WO2006093041A1 - Ｎ－ベンジル－ｎ－エチル－２－（７－メチル－８－オキソ－２－フェニル－７,８－ジヒドロ－９ｈ－プリン－９－イル）アセトアミドの新規結晶 - Google Patents

Ｎ－ベンジル－ｎ－エチル－２－（７－メチル－８－オキソ－２－フェニル－７,８－ジヒドロ－９ｈ－プリン－９－イル）アセトアミドの新規結晶 Download PDF

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ethyl
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Noriyuki Imayoshi
Yoko Kihara
Kaoru Masumoto
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Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.
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    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to a novel crystal of N-benzyl-1-N-ethyl 2- (7-methyl 8-oxo-2-phenol — 7,8-dihydro-9H-purine-9yl) acetamide, a process for producing the same, and a method for producing the same Related to pharmaceuticals.
  • Patent Document 1 and Patent Document 2 describe compounds that are useful as therapeutic agents and preventive agents for cardiovascular diseases such as immune neurological diseases such as angina pectoris and hypertension.
  • Example 146 of Patent Document 1 and Production Example 146 of Patent Document 2 it is described that the compound of formula (I) was recrystallized also in ethanol power, and the melting point of the crystal was 163 to 164 ° C. Being! However, there is no description regarding the crystalline polymorph of the compound of formula (I).
  • Patent Document 1 WO99 / 28320
  • Patent Document 2 Japanese Patent Laid-Open No. 2001-48882
  • the present inventors have conducted extensive studies on the crystal polymorph of the compound of formula (I), and as a result, have found four types of crystals (hereinafter referred to as these four types of crystals). ”Type crystal”, “j8 type crystal”, “ ⁇ type crystal” and “ ⁇ type crystal”), and three types of crystals (“ ⁇ type crystal”, “ ⁇ type crystal” and “ ⁇ type crystal”)
  • type crystals exist as stable crystals at room temperature and can be a drug substance of stable quality for use in the manufacture of pharmaceuticals, and the present invention has been completed.
  • the present invention relates to ⁇ -form crystal, ⁇ -form crystal and ⁇ -form of ⁇ benzyl-1-ethyl-2- (7-methyl-8-oxo-2-ferrue 7,8 dihydro-9 ⁇ purin-9-yl) acetamide. Crystals, specifically, the following crystals are provided.
  • Peak angle 2 ⁇ (energy: lOKeV), approximately 4.16 °, 7.81. 10.1 shows powder X-ray diffraction patterns with characteristic peaks at 9 °, 11.71 °, 13.64 °, 14.62 °, 19.28 ° and 20.89 °;
  • the present invention also relates to an ⁇ -type crystal and a ⁇ -type crystal of ⁇ benzyl-1-ethyl 2- (7-methyl 8-oxo-2-phenol-7,8-dihydro-9 ⁇ -purine-9yl) acetamide.
  • a method for producing a ⁇ -type crystal is also provided. Specifically, the following manufacturing method is provided.
  • a production method comprising crystallizing a product.
  • the manufacturing method which consists of.
  • the present invention relates to ⁇ -benzyl monoethyl 2- (7-methyl 8-oxo-2-phenol) 7, which has been identified as the above-mentioned ⁇ -type crystal, ⁇ -type crystal, or ⁇ -type crystal. 8 Dihydro—9 ⁇ -purine-9-yl) acetamide drug substance.
  • the present invention relates to a drug having a ⁇ -type crystal strength of ⁇ benzyl-1-ethyl-2- (7-methyl-8-oxo-2-phenyl-1,8-dihydro-9 ⁇ -purine-9-yl) acetamide.
  • I will provide a.
  • the present invention relates to a benzyl benzyl 2- (7-methyl 8-oxo 2 phenol 1,7,8 dihydro 1 identified as the above-mentioned ⁇ -type crystal, ⁇ -type crystal or ⁇ -type crystal. 9 ⁇ -purine- 9-yl) Acetamide active pharmaceutical ingredient is provided.
  • ⁇ -type crystal “ ⁇ -type crystal” and “ ⁇ -type crystal” are different from each other depending on the physicochemical properties shown by ordinary powder X-ray diffraction, differential scanning calorimetry, etc. Means a crystal that is distinct from a crystal and a mixture with other crystals.
  • ⁇ -type crystal “ ⁇ -type crystal”, and “ ⁇ -type crystal” mean high-purity crystals, and specifically mean that other crystals are not detected. Taste (normal detection limit of other crystals is less than 5%).
  • C alcohol refers to a linear or branched alcohol having 3 to 5 carbon atoms.
  • C alkyl alkylate is a linear or branched alkyl having 1 to 5 carbon atoms.
  • C ketone means a linear or branched ketone having 3 to 6 carbon atoms.
  • Examples include acetone, methyl ethyl ketone, methyl isopropyl ketone, methyl butyl ketone, methyl isobutyl ketone and the like. Of these, acetone, methyl ethyl ketone or methyl isobutyl ketone is preferred, and methyl isobutyl ketone is most preferred.
  • Drug substance refers to “intended for use in the production of drugs,” which is also referred to as active pharmaceutical ingredient (API), as described in ICH guidelines topic Q7A “Guidelines for API GMP”. Means a substance that becomes an active ingredient of a pharmaceutical product when used in the manufacture of a pharmaceutical product.
  • API active pharmaceutical ingredient
  • the drug substance of “mid” is identified as ⁇ -type crystal, ⁇ -type crystal or ⁇ -type crystal, which is substantially free of other crystals, respectively.
  • ⁇ ⁇ Benjirou ⁇ Ettilu 2— (7-Methyl-8 oxo 2 —Fue- -7,8-dihydro-9 ⁇ -purine-9-yl) acetamide drug substance more specifically, the content of ⁇ -type crystal, ⁇ -type crystal or ⁇ -type crystal is 95% respectively. It means the drug substance of ⁇ benzyl-1-ethyl-7- (7-methyl-8-oxo-2-phenol-7,8-dihydro-9 ⁇ -purine-9-yl) acetamide.
  • Drug substance crystals are usually confirmed by powder X-ray diffraction and moth or differential scanning calorimetry. These drug substance definitions also include drug substances that have been appropriately crushed by methods commonly used in the manufacture of pharmaceuticals.
  • “Pharmaceutical” is generally a preparation containing a drug substance that is an active pharmaceutical ingredient. Specifically, in this specification, the above-mentioned ⁇ -benzyl- ⁇ ethyl-2- (7-methyl-) 8—Oxo—2-Fel 7,8 Dihydro 9 ⁇ purine 1 9 yl) This refers to a drug product prepared by mixing the drug substance (crystal) of acetamide with a pharmaceutical carrier according to the dosage form. Specific dosage forms and pharmaceutical carriers will be described later. Therefore, the “pharmaceutical consisting of the drug substance (crystal)” means a drug product containing the drug substance (crystal) and appropriately mixed with a pharmaceutical carrier. The formulation may also contain other therapeutically effective ingredients.
  • Acetamide drug substance can be supplied.
  • FIG. 1 is a powder X-ray diffraction pattern of an ⁇ -type crystal of the present invention obtained using SPring-8 BL24XU Hutch B.
  • FIG. 2 is a powder X-ray diffraction pattern of an ⁇ -type crystal of the present invention obtained using an X'Pert Alphal system.
  • FIG. 3 is a differential scanning calorimetry thermogram of the ⁇ -type crystal of the present invention.
  • FIG. 4 is a powder X-ray diffraction pattern of a ⁇ -type crystal of the present invention obtained using SPring-8 BL24XU Hutch B.
  • FIG. 5 is a powder X-ray diffraction pattern of a ⁇ -type crystal of the present invention obtained using an X'Pert Alphal system.
  • FIG. 6 is a differential scanning calorimetry thermogram of the ⁇ -type crystal of the present invention.
  • FIG. 7 is a powder X-ray diffraction pattern of a ⁇ -type crystal of the present invention obtained using SPring-8 BL24XU Hutch B.
  • FIG. 8 is a powder X-ray diffraction pattern of a ⁇ -type crystal of the present invention obtained using an X'Pert Alphal system.
  • FIG. 9 is a differential scanning calorimetry thermogram of the ⁇ -type crystal of the present invention.
  • FIG. 10 This is a powder X-ray diffraction pattern of j8 crystal obtained using SPring-8 BL24XU Hutch B.
  • crystal polymorphs in the crystal of the compound of formula (I) there are crystal polymorphs in the crystal of the compound of formula (I), and at least four different crystals, ⁇ -type crystal, j8-type crystal, ⁇ -type crystal and ⁇ -type crystal are present. It was found that crystals were present. Among these, the j8 type crystal is obtained when the ⁇ type crystal is heated to 120 ° C, but when it is cooled to room temperature, it retransforms into the ⁇ type crystal, so that it was a crystal form that cannot be isolated at room temperature. .
  • crystals there are three types of crystals of the compound of formula (I) that exist stably at room temperature and can be isolated: ⁇ -type crystals, ⁇ -type crystals, and ⁇ -type crystals (hereinafter referred to as ⁇ the present invention ''). May be referred to as “crystals”).
  • the crystals of the present invention are identified by the physico-chemical properties described herein. However, in the examples described later, for example, it is clear from the fact that the peak angles observed when powder X-ray diffraction of the same crystal form is measured with different X-ray wavelengths are different from each other. Since the data indicating the physical properties vary somewhat depending on the measurement method and instrument, the physical properties that specify the crystal forms described herein should not be construed strictly.
  • the ⁇ -form crystal of the compound of formula (I) is a C alcohol containing a compound of formula (I) (for example, 2
  • Example 1 the ⁇ -type crystal of the compound of the formula (I) can also be produced by a method according to the method for producing a ⁇ -type crystal described later (for example, the production method of Example 4 or Example 5).
  • the ⁇ -form crystal of the compound of formula (I) is a solution prepared by heating and dissolving the compound of formula (I) in ethanol at 5 ° C or lower, preferably 21 to 5 ° C, more preferably 0. It is also produced by crystallization of the compound consisting of cooling at ⁇ 5 ° C. Heating dissolution is usually performed at a temperature at which the ethanol solution is refluxed. Cooling is performed rapidly to prevent precipitation of ⁇ -type crystals. A specific example is shown in Example 2.
  • the ⁇ -type crystals of the compound of formula (I) are methanol, C alkyla containing the compound of formula (I).
  • Cetate eg, methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate, ⁇ -butyl acetate, isoamyl acetate
  • C ketone eg, acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl
  • Ketone or dimethyl sulfoxide solution is also produced by crystallizing the compound. This crystallization can be carried out according to a conventional method, and specific production examples are shown in Example 3, Example 4 and Example 5.
  • the solvent used for the production of the y-type crystal is preferably C ketone among the above-mentioned solvents.
  • the amount of the solvent used for crystallization of the compound lg of formula (I) is preferably 7 to 14 ml, more preferably 7 to 9 ml.
  • the heating temperature at this time is not particularly limited. Usually, it is the reflux temperature of the solvent.
  • the compound of formula (I) dissolved in the solvent by heating is crystallized in the desired crystal form by cooling the solution.
  • the target crystal may be added as a seed crystal during crystallization.
  • the cooling rate of the solution is not particularly limited, but is preferably 0.5 to 2 ° CZ.
  • the crystal precipitated in the solution is collected by filtration and dried according to a conventional method (preferably dried at 120 ° C. or lower) to obtain the desired crystal.
  • the ⁇ -form crystal of the compound of formula (I) is a crystal of the compound of formula (I) (a mixture of ⁇ -form crystal and ⁇ -form crystal or one of the crystals; these crystals; Is non- It may be a mixture with crystalline. ) Is usually heated at a temperature of 130 ° C or higher and lower than 162 ° C, preferably 140 ° C or higher and 161 ° C or lower, more preferably 150 ° C or higher and 160 ° C or lower. A specific production example is shown in Example 6.
  • the y-type crystal is easier to manufacture than the ⁇ -type crystal, and the y-type crystal is converted to the ⁇ -type crystal. It is a more stable crystal.
  • the abundance ratio in those drug substances must be controlled.
  • the abundance ratio of ex-type crystals and ⁇ -type crystals that precipitate at different cooling temperatures and speeds is different. It is considered difficult to industrially manufacture a drug substance with a constant ratio of ⁇ -type crystals.
  • the drug substance of ⁇ -benzyl-1-ethyl-2- (7-methyl-8-oxo-2-ferro- 7,8 dihydro-9 ⁇ -purine-9-yl) acetamide was identified as a ⁇ -type crystal. Drug substance is preferred.
  • the compound of formula (I) as a starting material can be produced by the method described in Patent Document 1.
  • the crystal of the present invention is selective and markedly friendly to peripheral benzodiazepine receptors and exhibits an excellent anxiolytic action, so anxiety-related diseases (neuropathy, psychosomatic disorder, anxiety) Disorders), central diseases such as depression and epilepsy, immune neurological diseases such as multiple sclerosis, circulatory system diseases such as angina pectoris and hypertension. This is explained from the pharmacological test results of the compound of formula (I) described in Patent Document 1.
  • the administration route of the crystal of the present invention may be either oral administration or parenteral administration.
  • the dose varies depending on the administration method, patient's symptom's age, etc. Usually 0.01 to 50 mgZ kg / day, preferably 0.03 to 5 mgZkgZ day.
  • the crystal of the present invention is usually administered in the form of a preparation prepared by mixing with a pharmaceutical carrier.
  • a pharmaceutical carrier a substance that is commonly used in the pharmaceutical field and does not react with the crystal of the present invention is used.
  • the dosage form includes tablets, capsules, granules, powders, syrups, suspensions, suppositories, and injections. Agents and the like. These preparations are prepared according to conventional methods. For example, the preparation examples described in Patent Document 1 can be mentioned as specific examples as they are. These preparations may contain the crystal of the present invention in an amount of 0.01% or more, preferably 0.1 to 70%. These formulations may also contain other therapeutically effective ingredients.
  • Powder X-ray diffraction using the high intensity synchrotron radiation facility SPring-8 BL24XU Hutch B Using a small diffractometer installed in BL24X U Hutch B, energy 10KeV, step 0.006 ° (20) 0.5mm ⁇ Quartz Capillary, Measurement Time 1.0sec ⁇ Step, Incident Slit 0.4 X 1.Omm, Receiving Slit (l) O.lmm (Vertical), Receiving Slit (2) 0.3mm (Vertical), Distance between Receiving Slits 630mm And measured by the transmission method.
  • Hot stage microscope Olympus stereo microscope SZH optical axis is aligned with the optical axis at the center of the heat sink of the MPA melting point analyzer, and Olympus Optical LGPS from below the heat sink The sample was irradiated with polarized light using a light source, and changes in crystal, disappearance of polarized light, etc. were observed while raising the temperature at a rate of about 5 ° CZ.
  • N benzyl N ethyl 2- (8-oxo 2 phenol 1,8 dihydro 9H purine 9-yl) acetamide prepared according to the production method described in Patent Document 1 (Compound of Example 91 of Patent Document 1) 7.75 g and 4.15 g of potassium carbonate were suspended in 100 ml of dimethylformamide, and 4.26 g of methyl iodide was added thereto, followed by stirring at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water and black form were added to the residue, the black form layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Table 1 shows the peak angle (lOKeV) and relative intensity (powder angle and relative intensity in Fig. 1) of powder X-ray diffraction of ⁇ -type crystals obtained using SPring-8 BL24XU Hutch B. .
  • the peak angles (lOKeV) characteristic of ⁇ -type crystals are 4.14 °, 7.07 ° and 14.97. 16. 64. 19.96. And 22.84 °.
  • Example 2 The temperature of the constant temperature bath of Example 2 was set to 20 ° C or 50-30 ° C (50 ° C to 30 ° C — cooled at 5 ° CZ) to obtain crystals of the compound of formula (I) .
  • these powders were measured for powder X-ray diffraction using RI NT2000 Ultima + manufactured by Rigaku Corporation, both crystals were a mixture of ⁇ -type crystals and ⁇ -type crystals.
  • Table 2 shows the powder X-ray diffraction peak angle (lOKeV) and its relative intensity (peak angle and relative intensity in Fig. 10) obtained using SPring-8 BL24XU Hutch B. .
  • the peak angles (lOKeV) characteristic of the j8 type compared to the ⁇ type are 4.00 °, 7.11 ° and 13.96. It was 19.20 ° and 21.84 °.
  • the differential scanning calorimetry thermogram when the a-type is heated, cooled, and reheated to 140 ° C shows endothermic (temperature increase), exotherm (temperature decrease), and endothermic (re-temperature increase) patterns at 120 ° C, respectively. It was. Since their calories were the same, the ⁇ -type and j8-type transitions were reversible.
  • Table 3 shows the powder X-ray diffraction peak angle (lOKeV) and its relative intensity (peak angle and its relative intensity in Fig. 4) obtained using SPring-8 BL24XU Hutch B. .
  • the peak angles (lOKeV) characteristic of ⁇ -type crystals are 4.07 °, 7.41 °, and 8.15. , 8.21. , 14.11. 14.29 ° and 18.63 °.
  • the powder X-ray diffraction peak angle (Cu ⁇ ⁇ -ray) (peak angle in Fig. 5) of the obtained ⁇ -type crystal is The peak angle is expressed as 2 ⁇ , 5.08 °, 9.20 °, 10.15. 11.66. 13.46 °, 15.47 °, 16.36. 16.72 °, 17.52 °, 17.73 °, 17.92 °, 18.47 °, 18.95. 19.33. 19.89. 20.35 °, 21.54.
  • the ⁇ -type crystal showed a diffraction peak derived from the ⁇ type from 170 ° C, and completely transformed into the ⁇ -type crystal at 174 ° C. Until the transition of the ⁇ -type crystal to the ⁇ -type crystal, the transition to the OC-type crystal and ⁇ -type crystal was not observed.
  • the differential scanning calorimetry thermogram of the ⁇ -type crystal (Fig. 6) showed an endothermic peak due to melting at 162 ° C.
  • the rate of temperature increase in differential scanning calorimetry was 5 ° CZ, an endothermic peak was observed at 167 ° C due to the melting of the transition material ( ⁇ -type crystal).
  • the crystal form was confirmed by powder X-ray diffraction and differential scanning calorimetry. In addition, it was confirmed by powder X-ray diffraction (XRD-6100, detection limit of other crystals: ⁇ 5%) that the content of cage crystals was 95% or more. The chemical purity of this sample measured by HP LC was 99.990%.
  • the precipitated crystals were collected by filtration, washed with 10 mL of methyl isobutyl ketone, and then air-dried at 60 ° C. for 16 hours to obtain 9.43 g of ⁇ -type crystals.
  • the crystal form was confirmed by powder X-ray diffraction and differential scanning calorimetry. It was also confirmed by powder X-ray diffraction (XRD-6100) that the content of ⁇ -type crystals was 95% or more. The chemical purity of this sample measured by HPLC was 99.993%.
  • FIG. 7 shows the pattern (lOKeV) obtained using SPring-8 BL24XU Hutch B of ⁇ -type crystal, the pattern obtained using X'Pert Alphal system (Cu ⁇ ⁇ -ray), and the differential scanning calorimetry thermogram.
  • Figures 8 and 9 show the results.
  • Table 4 shows the peak angle (lOKeV) and relative intensity (powder angle and relative intensity in Fig. 7) of powder X-ray diffraction of ⁇ -type crystals obtained using SPring-8 BL24XU Hutch B. .
  • the peak angles (1013 ⁇ 4 ⁇ ) characteristic of the type 3 crystal are 4.16 ° and 7.81. , 10.19. 11.71. 13.64 °, 14.62 °, 19.28 ° and 20.89 °.
  • the powder X-ray diffraction peak angle (Cu ⁇ ray) of the obtained ⁇ -type crystal is 5.19 °, 9.04 °, 9.70 °, 10.35 °, expressed as the peak angle 2 ⁇ . 12.65. 14.52. 14.80 OAV
  • Samples were prepared by adding 4 mg of corn starch to 1 mg of crystals of type a, gamma and delta, and mixing well in an agate mortar.
  • the second test solution pH 6.8 defined by the Japanese Pharmacopoeia Disintegration Test Method was used and dissolved under the conditions of 900 mL, 37 ° C, paddle lOOrpm (rotation Z min). . Over time, it was filtered through a filter (Advantech DISMIC-13-: 0.2 ⁇ m), the lysate was taken, and the concentration of the lysate was quantified using HPLC. There was almost no difference in the dissolution curves of the a-type, ⁇ -type, and ⁇ -type crystals, and the solubility of the a-type, ⁇ -type, and ⁇ -type crystals was almost the same.
  • the crystals of the present invention can be used for anxiety-related diseases (neuropathy, psychosomatic disorders, anxiety disorders, etc.), central diseases such as depression and epilepsy, immune neurological diseases such as multiple sclerosis, angina pectoris, and hypertension. It can be a stable quality drug substance used in the manufacture of therapeutic and prophylactic drugs for any cardiovascular disease.
  • the ⁇ -type crystal can be produced by an industrially producible method unlike the ⁇ -type crystal, and in addition, is more stable than the ⁇ -type crystal, so that it is a crystal useful as a drug substance for pharmaceutical production. It is.

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Abstract

　粉末Ｘ線回折パターンおよび／または示差走査熱量分析サーモグラムで特徴付けられ、優れた熱安定性を有する、Ｎ－ベンジル－Ｎ－エチル－２－（７－メチル－８－オキソ－２－フェニル－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）アセトアミドのα型結晶、γ型結晶およびδ型結晶。

Description

N—ベンジル一 N—ェチル一2— (7—メチル一8—ォキソ一2—フエニル _ 7，8—ジヒドロ— 9H—プリン _ 9_ィル）ァセトアミドの新規結晶
技術分野
[0001] 本発明は N ベンジル一 N ェチル 2— (7—メチル 8—ォキソ 2 フエ-ル — 7,8—ジヒドロー 9H—プリンー9 ィル)ァセトアミドの新規結晶、その製造方法お よびそれを含有する医薬に関する。
背景技術
[0002] 下記式（I)で表される N べンジルー N ェチルー 2—（7—メチルー 8 ォキソ 2 フエニル一 7,8 ジヒドロ一 9H プリン一 9—ィル）ァセトアミド
Figure imgf000002_0001
は、末梢型べンゾジァゼピン受容体に対して選択的かつ顕著な親和性を示すと共に 、優れた抗不安作用を示すので、不安関連疾患、うつ病、てんかんなどの中枢性疾 患、多発性硬化症などの免疫性神経疾患、狭心症、高血圧症などの循環器系疾患 の治療薬および予防薬として有用な化合物であることが特許文献 1および特許文献 2に記載されている。
[0003] 特許文献 1の実施例 146および特許文献 2の製造例 146には、式 (I)の化合物が エタノール力も再結晶され、その結晶の融点が 163〜164°Cであったことが記載され て！、るが、式 (I)の化合物の結晶多形に関する記載は全くな 、。
[0004] 一方、 ICH (The International Conference on Harmonisation of Tecnnical Require ments for Registration of Pharmaceuticals for Human Use :日米 EUfe薬品規制! ^和 国際会議)ガイドラインのトピック Q6A「新医薬品の規格及び試験方法の設定につい て (Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substanc es and New Drug Products: Chemical Substances)」では、原薬の結晶多形について 、「新原薬の中には、物理的性質の異なる 2つ以上の結晶形で存在するものがある。 結晶多形には、溶媒和物あるいは水和物 (擬多形とも呼ばれる）や無晶形も含まれる 。こうした固体状態の違いが、新製剤の品質や機能に影響を及ぼすことがある。そう した違いが、製剤機能、バイオアベイラビリティあるいは安定性に影響を及ぼすような 場合には、新原薬の規格に適切な存在形を規定すべきである。」と述べている。そし て、新医薬品の開発では、原薬の結晶多形の存在の有無を確認し、結晶多形が存 在する場合は各結晶形の溶解度や安定性、融点に相違がないか調べ、相違がある 場合は製剤の安全性や機能性、有効性が結晶形の影響を受けるか否かを調べるベ さとしている。
[0005] このガイドラインを原薬製造の観点から見ると、原薬に結晶多形が存在する場合は 、原薬の結晶形を単一にする力、あるいは複数の結晶形の原薬中の存在比を一定 にコントロールすることが求められていると理解される。しかし、原薬の結晶多形が存 在することを見つけることは必ずしも容易ではなぐ通常は試行錯誤が必要である。ま た、結晶多形の存在が確認された場合、通常、単一の結晶からなる原薬、あるいは 複数の結晶形の存在比が一定にコントロールされた原薬を製造することは容易に達 成されることではなぐ鋭意検討を必要とする。
特許文献 1： WO99/28320
特許文献 2：特開 2001—48882号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明者らは、特許文献 1および特許文献 2の記載に準じて式 (I)の化合物を繰り 返し製造したところ、得られた結晶の粉末 X線回折パターンが製造ロットごとにそれぞ れ異なること、すなわち、式 (I)の化合物の結晶多形が存在する可能性があることに 気づいた。したがって、式 (I)の化合物を医薬品の原薬として製造するためには、上 記のガイドラインの観点力もも、式 (I)の化合物の結晶形を単一にするなどして、 N— ベンジル一 N ェチル 2— (7—メチル 8—ォキソ 2—フエ-ルー 7,8 ジヒドロ —9H—プリンー9 ィル)ァセトアミドの安定した品質の結晶を提供することが必要 であった。 課題を解決するための手段
[0007] そこで、本発明者らは、式 (I)の化合物の結晶多形にっ 、て鋭意検討を行った結 果、 4種類の結晶（以下、これらの 4種類の結晶を、「ひ型結晶」、「j8型結晶」、「γ型 結晶」および「 δ型結晶」と称す。）を見出すと共に、そのうちの 3種類の結晶（「α型 結晶」、「γ型結晶」および「δ型結晶」）が室温で安定な結晶として存在し、医薬品 の製造に用いるのに安定した品質の原薬となり得ることを見出し、本発明を完成する に至った。
すなわち、本発明は、 Ν ベンジル一 Ν ェチル 2— (7—メチル 8—ォキソ一 2—フエ-ルー 7,8 ジヒドロ 9Η プリン— 9—ィル）ァセトアミドの α型結晶、 γ型 結晶並びに δ型結晶、具体的には以下の結晶を提供するものである。
[0008] 下記 (al)および (bl)で示される物理化学的性質の 、ずれか一つまたは両方で特 定される N ベンジル一 N ェチル 2— (7—メチル 8—ォキソ 2—フエ-ルー 7,8—ジヒドロー 9H—プリンー9 ィル）ァセトアミドの α型結晶：
(al)ピーク角度 2 0 (エネルギー： lOKeV)で表して、ほぼ、 4.14° 、 7.07° 、 14.9 7° 、 16.64° 、 19.96° および 22.84° に特徴的なピークを有する粉末 X線回折パ ターンを示す；
(bl) 10°CZ分の昇温速度で、ほぼ、 120°C、 161°Cおよび 167°Cにピークを有する 示差走査熱量サーモグラムを示す。
[0009] 図 1に例示される粉末 X線回折パターンを示す N べンジルー N ェチルー 2— ( 7—メチル 8—ォキソ 2 フエ-ル一 7,8 ジヒドロ一 9H プリン一 9—ィル）ァセ トアミドの α型結晶。
[0010] 下記 (a2)および (b2)で示される物理化学的性質の 、ずれか一つまたは両方で特 定される N ベンジル一 N ェチル 2— (7—メチル 8—ォキソ 2—フエ-ルー 7,8—ジヒドロー 9H—プリンー9 ィル）ァセトアミドの γ型結晶：
(a2)ピーク角度 2 Θ (エネルギー： lOKeV)で表して、ほぼ、 4.07° 、 7.41° 、 8.15 ° 、8.21° 、 14.11° 、 14.29° および 18.63° に特徴的なピークを有する粉末 X 線回折パターンを示す；
(b2) 10°CZ分の昇温速度で、ほぼ 162°Cにピークを有する示差走査熱量サーモグ ラムを示す。
[0011] 図 4に例示される粉末 X線回折パターンを示す N べンジルー N ェチルー 2— ( 7—メチル 8—ォキソ 2 フエ-ル一 7,8 ジヒドロ一 9H プリン一 9—ィル）ァセ トアミドの γ型結晶。
[0012] 下記 (a3)および (b3)で示される物理化学的性質の 、ずれか一つまたは両方で特 定される N ベンジル一 N ェチル 2— (7—メチル 8—ォキソ 2—フエ-ルー 7,8—ジヒドロー 9H—プリンー9 ィル）ァセトアミドの δ型結晶：
(a3)ピーク角度 2 Θ (エネルギー： lOKeV)で表して、ほぼ、 4.16° 、 7.81。 、 10.1 9° 、 11.71° 、 13.64° 、 14.62° 、 19.28° および 20.89° に特徴的なピークを 有する粉末 X線回折パターンを示す；
(b3) 10°CZ分の昇温速度で、ほぼ 167°Cにピークを有する示差走査熱量サーモグ ラムを示す。
[0013] 図 7に例示される粉末 X線回折パターンを示す N べンジルー N ェチルー 2— ( 7—メチル 8—ォキソ 2 フエ-ル一 7,8 ジヒドロ一 9H プリン一 9—ィル）ァセ トアミドの δ型結晶。
[0014] また、本発明は、 Ν ベンジル一 Ν ェチル 2— (7—メチル 8—ォキソ 2— フエ-ルー 7,8—ジヒドロー 9Η—プリンー9 ィル）ァセトアミドの α型結晶、 γ型結 晶並びに δ型結晶の製造方法を提供する。具体的には以下の製造方法を提供する
[0015] 上記の Ν ベンジル— Ν ェチル—2— (7—メチル—8—ォキソ—2—フエ-ルー 7,8—ジヒドロー 9Η—プリンー9 ィル）ァセトアミドの α型結晶の製造方法であって ゝ Ν—ベンジル一 Ν ェチル 2— (7—メチル 8—ォキソ 2—フエ-ルー 7,8— ジヒドロ 9Η—プリン 9 ィル）ァセトアミドを含む C アルコール溶液から該化合
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物を結晶化させることからなる製造方法。
[0016] 上記の Ν ベンジル— Ν ェチル—2— (7—メチル—8—ォキソ—2—フエ-ルー 7,8—ジヒドロー 9Η—プリンー9 ィル）ァセトアミドの α型結晶の製造方法であって ゝ Ν—ベンジル一 Ν ェチル 2— (7—メチル 8—ォキソ 2—フエ-ルー 7,8— ジヒドロ— 9Η—プリン— 9—ィル）ァセトアミドをエタノールに加熱溶解し、該エタノー ル溶液を— 21〜5°Cで急速に冷却し、結晶化させることからなる製造方法。
[0017] 上記の N ベンジル— N ェチル—2— (7—メチル—8—ォキソ—2—フエ-ルー 7,8—ジヒドロー 9H—プリンー9 ィル）ァセトアミドの γ型結晶の製造方法であって ゝ Ν—ベンジル一 Ν ェチル 2— (7—メチル 8—ォキソ 2—フエ-ルー 7,8— ジヒドロー 9Η—プリンー9 ィル）ァセトアミドを含むメタノール、 C アルキルァセタ
1 - 5
ート、 C ケトンまたはジメチルスルホキシド溶液力 該化合物を結晶化させることか
3-6
らなる製造方法。
[0018] 前記の γ型結晶の製造方法においては、 Ν べンジルー Ν—ェチルー 2—（7—メ チル一 8—ォキソ 2 フエニル一 7,8 ジヒドロ一 9Η プリン一 9—ィル）ァセトアミ ドを含む C ケトン溶液力 該化合物を結晶化させることからなる製造方法が好まし
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い。
[0019] 上記の Ν ベンジル— Ν ェチル—2— (7—メチル—8—ォキソ—2—フエ-ルー 7,8—ジヒドロー 9Η—プリンー9 ィル）ァセトアミドの δ型結晶の製造方法であって ゝ Ν—ベンジル一 Ν ェチル 2— (7—メチル 8—ォキソ 2—フエ-ルー 7,8— ジヒドロ 9Η プリン— 9—ィル）ァセトアミドの結晶を 130°C以上 162°C未満の温度 で加熱して δ型結晶に変化させることからなる製造方法。
[0020] カロえて、本発明は、上述の α型結晶、 γ型結晶、または δ型結晶と同定された Ν— ベンジル一 Ν ェチル 2— (7—メチル 8—ォキソ 2—フエ-ルー 7,8 ジヒドロ — 9Η—プリン— 9—ィル)ァセトアミドの原薬を提供する。
さらに、本発明は、 Ν ベンジル一 Ν ェチル 2— (7—メチル 8—ォキソ 2— フエ-ル一 7,8—ジヒドロ一 9Η—プリン一 9—ィル）ァセトアミドの δ型結晶力 なる医 薬を提供する。
[0021] また、本発明は、前述の α型結晶、 γ型結晶または δ型結晶と同定された Ν べ ンジル Ν ェチル 2— (7—メチル 8—ォキソ 2 フエ-ル一 7,8 ジヒドロ一 9Η—プリン— 9—ィル)ァセトアミドの原薬力 なる医薬を提供する。
[0022] 本明細書における「α型結晶」、「γ型結晶」および「δ型結晶」とは、通常の粉末 X 線回折、示差走査熱量分析等で示される物理化学的性質によって、それぞれ他の 結晶および他の結晶との混合物とは区別される結晶を意味する。 本明細書における「α型結晶」、「γ型結晶」および「δ型結晶」は、高純度の結晶 を意味しており、具体的にはそれぞれ他の結晶が検出されない結晶であることを意 味する（他の結晶の通常の検出限界は 5%未満)。
[0023] 「C アルコール」とは、炭素数が 3〜5の直鎖状または分枝鎖状のアルコールを
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意味し、具体例としては、 1—プロパノール、 2—プロパノール (イソプロパノール）、 1 ーブタノール、 2—ブタノール、 2—メチルー 1 プロパノール（イソブチルアルコール )、 1—ペンタノール（アミルアルコール）、 3—メチル—1—ブタノール (イソァミルァ ルコール）などが挙げられる。これらのうち、 2—プロパノール、 2—メチルー 1 プロ パノールまたは 3—メチルー 1ーブタノールが好ましい。
[0024] 「C アルキルァセタート」とは、炭素数が 1〜5の直鎖状または分枝鎖状のアルキ
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ル基を有する酢酸エステルを意味し、具体例としては、酢酸メチル、酢酸ェチル、酢 酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸 n—ブチル、酢酸イソブチル、酢酸イソァミルな どが挙げられる。これらのうち、酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸イソプロピル、酢酸 n— ブチルおよび酢酸イソァミルが好まし 、。
[0025] 「C ケトン」とは、炭素数が 3〜6の直鎖状または分枝鎖状のケトンを意味し、具体
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例としては、アセトン、メチルェチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルブチルケ トン、メチルイソブチルケトンなどが挙げられる。これらのうち、アセトン、メチルェチル ケトンまたはメチルイソブチルケトンが好ましぐメチルイソブチルケトンが最も好まし ヽ
[0026] 「原薬」とは、 ICHガイドラインのトピック Q7A「原薬 GMPのガイドラインについて」の 記載に準じ、医薬品有効成分 (API)とも称される、「医薬品の生産に使用することを 目的とする物質で、医薬品の製造に使用された時に医薬品の有効成分となるもの」 を意味する。本明細書における「 α型結晶と同定された N べンジルー N ェチル —2— (7—メチル 8—ォキソ 2 フエニル一 7,8 ジヒドロ一 9Η プリン一 9—ィ ル）ァセトアミドの原薬」、「γ型結晶と同定された Ν べンジルー Ν ェチルー 2— ( 7—メチル 8—ォキソ 2 フエ-ル一 7,8 ジヒドロ一 9Η プリン一 9—ィル）ァセ トアミドの原薬」または「 δ型結晶と同定された Ν ベンジル— Ν ェチル—2— (7— メチル 8—ォキソ 2 フエニル一 7,8 ジヒドロ一 9Η プリン一 9—ィル）ァセトァ ミドの原薬」は、それぞれ実質的に他の結晶を含まない、 α型結晶、 γ型結晶または δ型結晶と同定された Ν べンジルー Ν ェチルー 2—（7—メチルー 8 ォキソー2 —フエ-ル - 7,8-ジヒドロ— 9Η—プリン— 9—ィル）ァセトアミドの原薬を意味し、よ り具体的には、それぞれ α型結晶、 γ型結晶または δ型結晶の含有率が 95%以上 の Ν ベンジル一 Ν ェチル 2— (7—メチル 8—ォキソ 2—フエ-ルー 7,8— ジヒドロ— 9Η—プリン— 9—ィル)ァセトアミドの原薬を意味する。原薬の結晶の確認 は、通常、粉末 X線回折および Ζまたは示差走査熱量分析が用いられる。これらの 原薬の定義には、医薬品の製造で通常用いられる方法で適宜粉砕された原薬も含 まれる。
[0027] 「医薬」とは、一般的には医薬品有効成分である原薬を含む製剤であり、具体的に 本明細書では、上記の Ν—ベンジル— Ν ェチル—2— (7—メチル—8—ォキソ— 2—フエ-ル 7,8 ジヒドロ 9Η プリン一 9 ィル）ァセトアミドの原薬（結晶）を、 投与剤型に合わせて製剤用担体と混合して調製された製剤を意味する。具体的な 投与剤型および製剤用担体については後述する。したがって、「原薬 (結晶)からな る医薬」とは、上記原薬 (結晶)を含み、適宜製剤用担体を混合して調製された製剤 を意味する。この製剤はまた、治療上有効な他の成分を含有していてもよい。
発明の効果
[0028] 本発明によれば、安定した品質の Ν べンジルー Ν—ェチルー 2—（7—メチルー 8
-ォキソ 2 フエ-ル - 7,8-ジヒドロ 9Η プリン一 9 ィル）ァセトアミドの原薬 を供給することができる。
図面の簡単な説明
[0029] [図 l]SPring-8 BL24XU Hutch Bを用いて得られた本発明の α型結晶の粉末 X線回 折パターンである。
[図 2]X'Pert Alphal systemを用いて得られた本発明の α型結晶の粉末 X線回折パタ ーンである。
[図 3]本発明の α型結晶の示差走査熱量サーモグラムである。
[図 4]SPring-8 BL24XU Hutch Bを用いて得られた本発明の γ型結晶の粉末 X線回 折パターンである。 [図 5]X'Pert Alphal systemを用いて得られた本発明の γ型結晶の粉末 X線回折パタ ーンである。
[図 6]本発明の γ型結晶の示差走査熱量サーモグラムである。
[図 7]SPring-8 BL24XU Hutch Bを用いて得られた本発明の δ型結晶の粉末 X線回 折パターンである。
[図 8]X'Pert Alphal systemを用いて得られた本発明の δ型結晶の粉末 X線回折パタ ーンである。
[図 9]本発明の δ型結晶の示差走査熱量サーモグラムである。
[図 10]SPring-8 BL24XU Hutch Bを用いて得られた j8型結晶の粉末 X線回折パター ンである。
発明を実施するための最良の形態
[0030] 本発明者らの研究によって、式 (I)の化合物の結晶には結晶多形が存在し、少なく とも 4種類の異なる結晶、 α型結晶、 j8型結晶、 γ型結晶および δ型結晶が存在す ることが見出された。これらのうち、 j8型結晶は、 α型結晶を 120°Cに加熱すると得ら れるが、室温まで冷却されると α型結晶へ再転移するため、室温で単離不可能な結 晶形だった。したがって、この 4種類の結晶のうち、室温で安定に存在し、単離可能 な式 (I)の化合物の結晶は α型結晶、 γ型結晶および δ型結晶の 3種類 (以下、「本 発明の結晶」と称することもある）である。
[0031] 本発明の結晶は、本明細書に記載の物理ィ匕学的性質によって特定される。しかし 、後記の実施例において、例えば、同一の結晶形の粉末 X線回折を異なる X線の波 長で測定すると観測されるピーク角度が異なることからも明らかなように、これらの物 理ィ匕学的性質を示すデータは、測定方法や測定器具によつて多少変わるものである から、本明細書に記載の結晶形を特定する物理ィ匕学的性質は厳密に解されるべき ではない。
[0032] , の ^去:
式 (I)の化合物の α型結晶は、式 (I)の化合物を含む C アルコール (例えば、 2
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プロパノール、 2—メチルー 1 プロパノール、 3—メチルー 1ーブタノール）溶液か ら該化合物を常法に従って結晶化させることによって製造される。具体例を実施例 1 に示すが、式 (I)の化合物の α型結晶は後述の γ型結晶の製造方法 (例えば、実施 例 4または実施例 5の製法）に準じた方法によっても製造することができる。
[0033] 式 (I)の化合物の α型結晶は、式 (I)の化合物をエタノールに加熱溶解して調製し た溶液を 5°C以下、好ましくは 21〜5°C、さらに好ましくは 0〜5°Cで冷却することか らなる該化合物の結晶化によっても製造される。加熱溶解は、通常、エタノール溶液 が還流する温度で行われる。冷却は γ型結晶を析出させないために急速で行われ る。具体例を実施例 2に示す。
[0034] /型結晶の製法:
式 (I)の化合物の γ型結晶は、式 (I)の化合物を含むメタノール、 C アルキルァ
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セタート（例えば、酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸イソプロピル、酢酸 η—ブチル、酢 酸イソァミル）、 C ケトン（例えば、アセトン、メチルェチルケトン、メチルイソブチル
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ケトン)またはジメチルスルホキシド溶液カも該化合物を結晶化させることによって製 造される。この結晶化は常法に従って行うことができ、具体的な製造例を実施例 3、 実施例 4および実施例 5に示す。
[0035] y型結晶の製造に用いる溶媒は、前記溶媒の中では C ケトンが好ましぐ具体
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例としてはアセトン、メチルェチルケトン、メチルイソブチルケトンが挙げられ、これらの 中では、メチルイソプチルケトンが特に好ましい。式 (I)の化合物 lgの結晶化に用い る溶媒量は、 7〜14mlが好ましぐ 7〜9mlがさらに好ましい。この場合において、式 (I)の化合物は加熱して溶媒に溶解する。このときの加熱温度は特に限定されない 力 通常は、溶媒の還流温度である。
[0036] 加熱して溶媒に溶解した式 (I)の化合物は、その溶液を冷却することによって目的 の結晶形で結晶化する。結晶化のときに、 目的の結晶を種晶として加えてもよい。溶 液の冷却速度は、特に限定されないが、好ましくは 0.5〜2°CZ分である。溶液中に 析出した結晶を濾取し、常法に従って乾燥 (好ましくは 120°C以下で乾燥)すれば、 目的の結晶が得られる。
[0037] δ型結晶の製法:
式 (I)の化合物の δ型結晶は、溶媒の非存在下または存在下、式 (I)の化合物の 結晶（ α型結晶と γ型結晶の混合物または ヽずれか一方の結晶；これらの結晶は非 晶質との混合物であってもよい。）を通常は 130°C以上 162°C未満の温度、好ましく は 140°C以上 161°C以下、さらに好ましくは 150°C以上 160°C以下の温度で加熱す ることによって製造される。具体的な製造例を実施例 6に示す。
[0038] 後記の実施例 1〜7、参考例 3、平衡吸湿性試験等力も明らかなとおり、 y型結晶 は δ型結晶に比して製造が容易であり、 y型結晶は α型結晶に比して安定な結晶 である。また、仮に α型結晶と γ型結晶の混合物を医薬品の原薬として用いるならば 、それらの原薬中の存在比をコントロールしなければならない。しかし、例えば、実施 例 2と参考例 2に示すとおり、エタノール再結晶では冷却温度や速度の違!、で析出 する結晶の ex型結晶と γ型結晶の存在比が異なるので、 ex型結晶と γ型結晶の存 在比が一定した原薬を工業的に製造することは難しいと考えられる。したがって、 Ν —ベンジル一 Ν ェチル 2— (7—メチル 8—ォキソ 2—フエ-ルー 7,8 ジヒ ドロ— 9Η—プリン— 9—ィル)ァセトアミドの原薬としては、 γ型結晶と同定された原 薬が好ましい。
[0039] 出発物質の式 (I)の化合物は特許文献 1に記載の方法によって製造することができ る。
[0040] 本発明の結晶は、末梢型べンゾジァゼピン受容体に対して選択的でかつ顕著な親 和性を示すと共に優れた抗不安作用を示すので、不安関連疾患 (神経症、心身症、 不安障害など)、うつ病、てんかんなどの中枢性疾患、多発性硬化症などの免疫性神 経疾患、狭心症、高血圧症などの循環器系疾患の治療薬および予防薬として有用 である。このことは特許文献 1に記載の式 (I)の化合物の薬理試験結果から説明され る。
[0041] 本発明の結晶の投与経路としては、経口投与あるいは非経口投与のいずれでもよ い。投与量は、投与方法、患者の症状'年齢等により異なる力 通常 0.01〜50mgZ kg/日、好ましくは 0.03〜5mgZkgZ日である。
[0042] 本発明の結晶は通常、製剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与される。製 剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ本発明の結晶と反応しない物 質が用いられる。
[0043] 剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、坐剤、注射 剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製され、例えば、特許文献 1に記 載の製剤例をそのまま具体例として挙げることができる。これらの製剤は、本発明の 結晶を 0. 01%以上、好ましくは 0. 1〜70%の割合で含有することができる。これら の製剤はまた、治療上有効な他の成分を含有して 、てもよ 、。
実施例
[0044] 以下、参考例および実施例を挙げて本発明の新規な結晶について説明するが、本 発明はこれに限定されるものではない。また、実施例に記載のデータは、通常、同じ 実験を繰り返しても数値が多少変わるものであるから、厳密に解されるべきではない 。参考例および実施例で得られた結晶は以下の方法で同定した。
[0045] (1)高輝度放射光施設 SPring- 8 BL24XU Hutch Bを用いた粉末 X線回折： BL24X U Hutch Bに設置された小型回折計を用い、エネルギー 10KeV、ステップ 0.006° (2 0 )、 0.5mm φ石英キヤビラリ一、測定時間 1.0秒 Ζステップ、入射スリット 0.4 X 1 .Omm,受光スリット（l) O.lmm (垂直）、受光スリット（2) 0.3mm (垂直）、受光スリット 間距離 630mmで透過法により測定した。
[0046] (2)スぺタトリス社製 X'Pert Alphal system用いた粉末 X線回折： Cu Κ α線、ステツ プ 0.0084° (2 0 )、測定時間 1000秒 Ζステップ、入射スリット 15mm (オート）、発 散防止スリット 15mm (オート）、検出器 X'Celeratorで集中法により測定した。
[0047] (3)理学社製 RINT2000 Ultima+を用いた粉末 X線回折： Cu Κ α 1, 2線、スキャン速 度 2° Ζ分で集中法により測定した。
[0048] (4)島津製作所製 XRD-6100を用いた粉末 X線回折: Cu Κ α 1， 2線、ステップ 0.02
00° (2 0 )、計測時間 1. 2秒 Ζステップ、スリット DSO. 50度、スリット SSO. 50度、 スリット SS 0. 15mmで測定した。
[0049] (5)昇温粉末 X線回折：理学社製 RINT2000 Ultima+を用い、水平試料板にャナコ 社製融点測定器 MP型のヒートシンクを密着させ、昇温しながら、 Cu K a 1， 2線、スキ ヤン速度 ιο° Z分で集中法により測定した。
[0050] (6)示差走査熱量分析:パーキンエルマ一社製 Pyrislを用い、昇温速度 10°CZ分 、窒素雰囲気下 20mLZ分で測定した。温度校正は、水（0°C)、インジウム（156.6 °C)、亜鉛 (419.5°C)を用い、熱量校正にはインジウム（28.45jZg)を用いた。 2〜5 mgの式（I)の化合物の結晶をアルミニウムパンに ヽれ、アルミニウムカバーでクリンプ した後、測定に供した。
[0051] (7)熱重量分析:パーキンエルマ一社製 TGA7を用い、昇温速度 5°CZ分、窒素雰 囲気下、サンプル流量 50mLZ分、バランス流量 20mLZ分で測定した。温度校正 は、アルメル（alumel) (154.2°C)、ニッケル（355.3°C)を用いた。 2〜5mgの式（I)の 化合物の結晶をプラチナパンに ヽれ、測定に供した。
[0052] (8)ホットステージ顕微鏡:ォリンパス光学社製実体顕微鏡 SZH型の光軸と、ャナコ 社製融点測定器 MP型のヒートシンク中央の光軸を合わせ、ヒートシンク下方向からォ リンパス光学社製 LGPS光源を用いて偏光を照射し、昇温速度約 5°CZ分で昇温しな がら結晶の変化、偏光の消失等を観察した。
[0053] 参者例 1 N—ベンジル一 N ェチル 2— (7—メチル 8—ォキソ 2 フエ-ル
- 7,8-ジヒドロ 9H—プリン 9 ィル)ァセトアミド [式 (I)の化合物]の製造： 本参考例は特許文献 1の実施例 146に記載の化合物 [式 (I)の化合物]の製法 (特 許文献 1の実施例 106の製法に準じる製法）に準じて行った。但し、本参考例では 6 0%水素化ナトリウムに替えて炭酸カリウムを用いた。
具体的には、特許文献 1に記載の製法に準じて製造した N ベンジル N ェチ ル一 2— (8—ォキソ 2 フエ-ル一 7,8 ジヒドロ一 9H プリン一 9—ィル）ァセト アミド（特許文献 1の実施例 91の化合物） 7.75gと炭酸カリウム 4.15gをジメチルホル ムアミド 100mlに懸濁させ、これにヨウ化メチル 4.26gをカ卩え、室温で 2時間撹拌した 。反応混合物を減圧で濃縮し、残留物に水およびクロ口ホルムをカ卩えてクロ口ホルム 層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で濃縮した。残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーに付し、クロ口ホルムで溶出 '精製し、エタノール力も再結晶し て目的物 4.46gを得た。融点は 165〜166°C (未補正）だった。
同様の製法で式 (I)の化合物の製造を数回繰り返したが、得られた結晶につ 、て RI
NT2000 Ultima+で粉末 X線回折を測定し、それぞれのパターンを比較するとピーク の現れ方に差異が見られた。
[0054] 実施例 1 α型結晶の製造（1) :
参考例 1の式（I)の化合物 lgを lOOmLナスフラスコに入れ、これに 2—プロパノー ル (イソプロパノール) 40mLをカ卩えて栓をした後、水浴（100°C)上で振騰して参考 例 1の化合物を溶解した。この溶液を室温で一昼夜放置した後、析出した結晶を濾 取し、室温で減圧下 1時間乾燥して α型結晶を得た。 α型結晶の SPring-8 BL24XU Hutch Bを用いて得られたパターン（10KeV)、 X'Pert Alphal systemを用いて得られ たパターン (CuKa線)および示差走査熱量サーモグラムをそれぞれ図 1、図 2およ び図 3に示す。
[0055] SPring-8 BL24XU Hutch Bを用いて得られた α型結晶の粉末 X線回折のピーク角 度（lOKeV)とその相対強度（図 1のピーク角度とその相対強度）を表 1に示す。これ らのうち、 α型結晶に特徴的なピーク角度（lOKeV)は 4.14° 、7.07° 、 14.97。 、 16. 64。 、 19.96。 および 22.84° だった。
[0056] [表 1] 表 1
ピーク角度 （ 2 θ , ° )
相対強度
( 1 0 K e V)
4.14 強
7.07 強
8.32 弱
11.16 弱
13.12 中
13.21 中
14.04 中
14.13 中
14.61 弱
14.97 中
15.12 弱
15.40 中
16.64 中
17.20 中
17.57 中
17.79 中
18.79 中
19.35 中
19.96 中
20.66 弱
21.00 弱
21.70 中
22.60 弱
22.84 中
23.30 弱 /: O1£ ΪさAV
Figure imgf000015_0001
饕η, ϊ §ε900 - 実施例 2の恒温槽の温度を 20°Cまたは 50〜30°C (50°Cから 30°Cまで— 5°CZ時 で冷却）に設定して式 (I)の化合物の結晶を得た。これらの結晶について理学社製 RI NT2000 Ultima+を用いて粉末 X線回折を測定すると、いずれの結晶も α型結晶と γ 型結晶の混合物だった。
[0064] 参考例 3 j8型結晶：
a型結晶の昇温粉末 X線回折を測定した結果、 ex型結晶は 140°Cで β型に転移 し、続いて冷却すると 120°Cで α型に転移した。
[0065] SPring-8 BL24XU Hutch Bを用いて得られた β型結晶の粉末 X線回折のピーク角 度（lOKeV)とその相対強度（図 10のピーク角度とその相対強度）を表 2に示す。こ れらのうち、 α型と比較して j8型に特徴的なピーク角度（lOKeV)は 4.00° 、7.11° 、 13.96。 、 19.20° および 21.84° だった。
[0066] [表 2]
表 2
Figure imgf000017_0001
[0067] 昇温粉末 X線回折の測定において、 α型結晶は 140°Cに加熱されると j8型固有の ピークを示して β型結晶に転移し、 β型結晶は冷却すると 120°Cで α型結晶と同じ ノターンを示して oc型結晶に再転移した。
[0068] a型を 140°Cまで加熱、冷却、再加熱した時の示差走査熱量サーモグラムは 120 °Cでそれぞれ吸熱 (昇温)、発熱（降温)、吸熱 (再昇温)パターンを示した。それらの 熱量は同じであったことから、 α型と j8型の転移は可逆的であった。
[0069] 実施例 3 γ型結晶の製造（1) :
参考例 1の化合物 lgを 50mLナスフラスコに入れ、これにメチルイソブチルケトン 8 mLを加えて栓をした後、水浴（100°C)上で振騰して参考例 1の化合物を溶解した。 この溶液を室温で一昼夜放置した後、析出した結晶を濾取し、室温で減圧下 1時間 乾燥して Ί型結晶を得た。 y型結晶の SPring-8 BL24XU Hutch Bを用いて得られた 粉末 X線回折パターン（10KeV)、 X'Pert Alphal systemを用いて得られたパターン（ Cu K a線）および示差走査熱量サーモグラムをそれぞれ図 4、図 5および図 6に示 す。
[0070] SPring-8 BL24XU Hutch Bを用いて得られた γ型結晶の粉末 X線回折のピーク角 度（ lOKeV)とその相対強度（図 4のピーク角度とその相対強度）を表 3に示す。これ らのうち、 γ型結晶に特徴的なピーク角度（lOKeV)は 4.07° 、7.41° 、8.15。 、8.21 。 、 14.11。 、 14.29° および 18.63° だった。
[0071] 表 3
Figure imgf000018_0001
上記とは別の装置である X'Pert Alphal systemを用いて、同じ測定を行った。得ら れた γ型結晶の粉末 X線回折のピーク角度 (Cu Κ α線）（図 5のピーク角度）は、ピ ーク角度 2 Θで表して、 5.08° 、9.20° 、 10.15。 、 11.66。 、 13.46° 、 15.47° 、 16.36 。 、 16.72° 、 17.52° 、 17.73° 、 17.92° 、 18.47° 、 18.95。 、 19.33。 、 19.89。 、 20. 35° 、21.54。 、21.85° 、 22.22° 、23.15° 、 23.38° 、 24.60° 、 24.93° 、25.51° 、2 6.86° 、 27.03° 、 27.86° 、 28.67° 、 29.44° 、 30.73° 、31.96° 、 32.88° 、33.21° 、 33.90° 、 35.73° 、 36.05° 、 36.72° 、 42.68° 、43.51° および 45.68° だった。こ れらのうち、 γ型結晶に特徴的なピーク角度は 5.08° 、9.20° 、 10.15° 、 11.66。 、 1 7.52° 、 17.73° および 23.15。 だった。
[0073] γ型結晶は、昇温粉末 X線回折の測定において、 170°Cから δ型に由来する回折 ピークが認められるようになり、 174°Cで完全に δ型結晶に転移した。 γ型結晶が δ 型結晶に転移するまでの間、 OC型結晶や β型結晶への転移は観測されな力つた。
[0074] γ型結晶の示差走査熱量サーモグラム（図 6)は、 162°Cに融解による吸熱ピーク を示した。示差走査熱量分析の昇温速度を 5°CZ分にすると、 167°Cに転移体（ δ 型結晶）の融解に伴う吸熱ピークが観測された。
[0075] γ型結晶について熱重量分析を行った結果、重量変化は観測されなかった。
[0076] 実施例 4 γ型結晶の製造 (2) :
参考例 1の化合物 10gをメチルイソプチルケトン 80mLで攪拌下加熱溶解した。こ の溶液を濾過し、続いて容器を洗浄したメチルイソプチルケトン lOmLを濾過し、両 濾液を合わせた溶液を加熱して析出した結晶を溶解した。この溶液を 80°Cまで冷却 し、その後 1°CZ分の冷却速度で 5°C以下に冷却し、 5°C以下で 1.5時間保った。析 出した結晶を濾取し、メチルイソブチルケトン lOmLで洗浄した後、 60°Cで 16時間送 風乾燥し、 γ型結晶 9.43gを得た。この結晶の結晶形は粉末 X線回折と示差走査熱 量分析で確認した。また、粉末 X線回折 (XRD-6100、他の結晶の検出限界： < 5%) で Ί型結晶の含有率が 95%以上であることを確認した。この試料の化学純度を HP LCで測定した結果は 99.990%だった。
[0077] 実施例 5 γ型結晶の製造 (3) :
参考例 1の化合物 10gをメチルイソプチルケトン 60mLで攪拌下加熱溶解した。こ の溶液を濾過し、続いて容器を洗浄したメチルイソプチルケトン lOmLを濾過し、両 濾液を合わせた溶液を加熱して析出した結晶を溶解した。この溶液を 80°Cまで冷却 し、 γ型結晶 5mgを加えて 80°Cで 30分保った。その後 1°CZ分の冷却速度で 5°C 以下に冷却し、 5°C以下で 1.5時間保った。析出した結晶を濾取し、メチルイソブチル ケトン lOmLで洗浄した後、 60°Cで 16時間送風乾燥し、 γ型結晶 9.43gを得た。こ の結晶の結晶形は粉末 X線回折と示差走査熱量分析で確認した。また、粉末 X線回 折 (XRD-6100)で γ型結晶の含有率が 95%以上であることを確認した。この試料の 化学純度を HPLCで測定した結果は 99.993 %だった。
[0078] 実施例 6 δ型結晶の製造：
参考例 1の化合物を密栓ガラス容器に入れ、 150°Cのオーブンで 24時間加熱し、 δ型結晶を得た。 δ型結晶の SPring-8 BL24XU Hutch Bを用いて得られたパターン (lOKeV)、 X'Pert Alphal systemを用いて得られたパターン（Cu Κ α線）および示 差走査熱量サーモグラムをそれぞれ図 7、図 8および図 9に示す。
[0079] SPring-8 BL24XU Hutch Bを用いて得られた δ型結晶の粉末 X線回折のピーク角 度（lOKeV)とその相対強度（図 7のピーク角度とその相対強度）を表 4に示す。これ らのうち、 3型結晶に特徴的なピーク角度（101¾¥)は4.16° 、7.81。 、 10.19。 、 11. 71。 、 13.64° 、 14.62° 、 19.28° および 20.89° だった。
[0080] [表 4]
表 4
Figure imgf000021_0001
上記とは別の装置である X'Pert Alphal systemを用いて、同じ測定を行った。得ら れた δ型結晶の粉末 X線回折のピーク角度 (Cu Κα 線）（図 8のピーク角度）は、ピ ーク角度 2 Θで表して、 5.19° 、9.04° 、9.70° 、 10.35° 、 12.65。 、 14.52。 、 14.80 OAV
〔8003
Figure imgf000022_0001
〔9800
齄s) ¾φ/sM¾fpヅf Hレ寸 CMヽScQ i:i Hヽヽ、〜I ,.,.. usoos
表 5
Figure imgf000023_0001
[0088] 平衡吸湿性試験:
無機飽和塩で調湿したデシケーター (25°C, 15〜93%RH ;RHは相対湿度を意 味する）に α型、 γ型、 δ型の各結晶約 lOOmgを入れ、 1ヶ月間経時的に重量変化 を測定した結果、いずれの結晶も 0.1%以上の重量変化は観測されな力つた。
[0089] 固 ： 定件 ,験:
α型、 γ型、 δ型の各結晶約 lmgを精密に 10mLアンプルまたはバイアルに量り 込み、表 6に示す条件下に保存した。 45日後の残存量を HPLCを用いて定量した。 各測定時点における標準品は、同様に秤量して別途 4°Cで保存した α型、 γ型、 δ 型の各結晶を用いた。いずれの結晶も、 HPLCクロマトグラム上に類縁物質ピークの 増加は認められず、残存量はほぼ 100 % (99.8-100.1 %)と安定であった。試験結果を 表 6に示す。
[0090] [表 6] 表 6
Figure imgf000024_0001
[0091] 贿度:
a型、 γ型、 δ型の各結晶の適量と蒸留水をミクロテストチューブにいれ、タイテツ ク社製ミクロインキュベータ Μ- 36を用いて、 37°C、 2000rZ分で約 5時間振騰し飽和 させた。振騰後、フィルター（アドバンテック DISMIC- 13HP: 0.2 /z m)で濾過し、水溶 液中濃度を HPLCで定量した。 a型、 γ型、 δ型の各結晶の溶解度はそれぞれ 1.7 μ / mLゝ 1.8 μ / mLゝ ι· ί n g, mL7こった 0
[0092] 溶解試験 (パドル法）:
a型、 γ型、 δ型の各結晶 lmgにトウモロコシデンプン 4mgを加え、メノウ乳鉢でよ く混合して試料を調製した。 日本薬局方溶出試験法により、試験液は日本薬局方崩 壊試験法で定める第 2液 (pH6.8)を用い、 900mL、 37°C、パドル lOOrpm (回転 Z 分）の条件で溶解させた。経時的にフィルター（アドバンテック DISMIC- 13ΗΡ: 0.2 μ m)で濾過し、溶解液をとり、 HPLCを用いて溶解液の濃度を定量した。 a型、 γ型、 δ型の各結晶のそれぞれの溶解曲線にはほとんど差が認められず、 a型、 γ型、 δ 型の各結晶の溶解性はほぼ同等だった。
[0093] 溶解試験 (冋転ディスク法）:
a型、 γ型、 δ型の各結晶約 120mgを IR用 KBr錠剤成形器を用いて圧縮成形（2 000kg/cm2, 10秒)し、直径 13mmの円盤試料を調製した。円盤試料を円盤固定 ホルダー（有効面積： 0.7085cm2)に固定し、水 900mL、 37°C、 lOOrpmで溶解さ せた。経時的に溶解液をとり、 HPLCを用いて溶解液中濃度を定量した。 α型、 γ型 、 δ型の各結晶の溶解速度はそれぞれ 0.018mgZ時 Zcm2、 0.016mgZ時 Zcm 2、 0.015mgZ時 Zcm2であった。
産業上の利用可能性
本発明の結晶は、不安関連疾患 (神経症、心身症、不安障害など)、うつ病、てんか んなどの中枢性疾患、多発性硬化症などの免疫性神経疾患、狭心症、高血圧症な どの循環器系疾患の治療薬および予防薬の製造に用いる安定した品質の原薬とな り得る。殊に、 γ型結晶は、 δ型結晶とは異なって工業的に生産可能な方法で製造 でき、加えて α型結晶よりも安定であるので、医薬製造のための原薬として有用な結 晶である。

Claims

請求の範囲
[1] 下記 (al)および (bl)で示される物理化学的性質の 、ずれか一つまたは両方で特 定される N ベンジル一 N ェチル 2— (7—メチル 8—ォキソ 2—フエ-ルー 7,8—ジヒドロー 9H—プリンー9 ィル）ァセトアミドの α型結晶：
(al)ピーク角度 2 0 (エネルギー： lOKeV)で表して、ほぼ、 4.14° 、 7.07° 、 14.9 7° 、 16.64° 、 19.96° および 22.84° に特徴的なピークを有する粉末 X線回折パ ターンを示す；
(bl) 10°CZ分の昇温速度で、ほぼ、 120°C、 161°Cおよび 167°Cにピークを有する 示差走査熱量サーモグラムを示す。
[2] 図 1に例示される粉末 X線回折パターンを示す N ベンジル— N ェチル—2— ( 7—メチル 8—ォキソ 2 フエ-ル一 7,8 ジヒドロ一 9H プリン一 9—ィル）ァセ トアミドの α型結晶。
[3] 下記 (a2)および (b2)で示される物理化学的性質の 、ずれか一つまたは両方で特 定される N ベンジル一 N ェチル 2— (7—メチル 8—ォキソ 2—フエ-ルー 7,8—ジヒドロー 9H—プリンー9 ィル）ァセトアミドの γ型結晶：
(a2)ピーク角度 2 Θ (エネルギー： lOKeV)で表して、ほぼ、 4.07° 、 7.41° 、 8.15 ° 、8.21° 、 14.11° 、 14.29° および 18.63° に特徴的なピークを有する粉末 X 線回折パターンを示す；
(b2) 10°CZ分の昇温速度で、ほぼ 162°Cにピークを有する示差走査熱量サーモグ ラムを示す。
[4] 図 4に例示される粉末 X線回折パターンを示す N ベンジル一 N ェチル 2— ( 7—メチル 8—ォキソ 2 フエ-ル一 7,8 ジヒドロ一 9H プリン一 9—ィル）ァセ トアミドの γ型結晶。
[5] 下記 (a3)および (b3)で示される物理化学的性質の 、ずれか一つまたは両方で特 定される N ベンジル一 N ェチル 2— (7—メチル 8—ォキソ 2—フエ-ルー 7,8—ジヒドロー 9H—プリンー9 ィル）ァセトアミドの δ型結晶：
(a3)ピーク角度 2 Θ (エネルギー： lOKeV)で表して、ほぼ、 4.16° 、 7.81。 、 10.1 9° 、 11.71° 、 13.64° 、 14.62° 、 19.28° および 20.89° に特徴的なピークを 有する粉末 X線回折パターンを示す；
(b3) 10°CZ分の昇温速度で、ほぼ 167°Cにピークを有する示差走査熱量サーモグ ラムを示す。
[6] 図 7に例示される粉末 X線回折パターンを示す N ベンジル— N ェチル—2— ( 7—メチル 8—ォキソ 2 フエ-ル一 7,8 ジヒドロ一 9H プリン一 9—ィル）ァセ トアミドの δ型結晶。
[7] 請求の範囲 1または 2に記載の結晶の製造方法であって、 Ν べンジルー Ν ェ チル一 2— (7—メチル 8—ォキソ 2 フエ二ルー 7,8 ジヒドロ一 9Η プリン一 9 —ィル)ァセトアミドを含む C アルコール溶液力 該化合物を結晶化させることから
3-5
なる製造方法。
[8] 請求の範囲 1または 2に記載の結晶の製造方法であって、 Ν べンジルー Ν ェ チル一 2— (7—メチル 8—ォキソ 2 フエ二ルー 7,8 ジヒドロ一 9Η プリン一 9 —ィル)ァセトアミドをエタノールに加熱溶解し、該エタノール溶液を— 21〜5°Cで急 速に冷却し、結晶化させることからなる製造方法。
[9] 請求の範囲 3または 4に記載の結晶の製造方法であって、 N べンジルー N ェ チル一 2— (7—メチル 8—ォキソ 2 フエ二ルー 7,8 ジヒドロ一 9H プリン一 9 ィル）ァセトアミドを含むメタノール、 C アルキルァセタート、 C ケトンまたはジメ
1 -5 3-6
チルスルホキシド溶液力 該化合物を結晶化させることからなる製造方法。
[10] 請求の範囲 9に記載の製造方法であって、 N べンジルー N ェチルー 2— (7- メチル 8—ォキソ 2 フエニル一 7,8 ジヒドロ一 9H プリン一 9—ィル）ァセトァ ミドを含む C ケトン溶液力 該化合物を結晶化させることからなる製造方法。
3-6
[11] 請求の範囲 5または 6に記載の結晶の製造方法であって、 N べンジルー N ェ チル一 2— (7—メチル 8—ォキソ 2 フエ二ルー 7,8 ジヒドロ一 9H プリン一 9 —ィル)ァセトアミドの結晶を 130°C以上 162°C未満の温度で加熱して δ型結晶に変 ィ匕させることからなる製造方法。
[12] 請求の範囲 1または 2に記載の a型結晶、請求の範囲 3または 4に記載の γ型結晶 、または請求の範囲 5または 6に記載の δ型結晶と同定された Ν べンジルー Ν ェ チル一 2— (7—メチル 8—ォキソ 2 フエ二ルー 7,8 ジヒドロ一 9Η プリン一 9 一ィル)ァセトアミドの原薬。
請求の範囲 5または 6に記載の N -ベンジル— N—ェチル— 2— (7—メチル一 8— ォキソ一 2—フエ-ル一 7,8—ジヒドロ一 9H—プリン一 9—ィル）ァセトアミドの δ型結 晶からなる医薬。
請求の範囲 12に記載の原薬力 なる医薬。
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