JP2000505071A - 人体への１７―β―エストラジオールの放出のための皮膚貼着製剤、特に経皮性治療システム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 活性成分１７−β−エストラジオールの放出用の皮膚貼着製剤、特に経皮性治療システムである。全マトリックス層において、かつ、接着剤層が存在する場合は接着剤層においても、前記製剤に溶解した形態で含まれるエストラジオールの濃度が、１０％未満の相対空気湿度を有する気相と平衡するエストラジオール飽和濃度から９０％を越える相対空気湿度を有する気相と平衡するエストラジオール飽和濃度までの間である。前記製剤は、その中に含まれるエストラジオールの量が、９５％の相対空気湿度で測定した飽和溶解可能容量の少なくとも３倍であり、パッケージング材料に封入された空気を５％から０．５％未満までの相対空気湿度に調整することを特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】人体への１７−β−エストラジオールの放出のための皮膚貼着製剤、特に経皮性 治療システム 本発明は、１７−β−エストラジオール、および任意にさらなる活性物質を、 皮膚を介して人体に放出するための皮膚貼着製剤、特に経皮性治療系に関する。 皮膚に接触する製剤として、たとえば、軟膏、クリーム、ローション、および 薬剤含有パッチがある。これらは、いくつかの病気を治療するために「経皮性治 療システム（transdermal therapeutic systems）」（ＴＴＳ）という名称で市 場に導入されている。 一方、活性物質１７−β−エストラジオールを含むＴＴＳも、更年期症状の訴 えに対する治療剤として、また、短い期間、骨粗鬆症に対する治療剤としても、 市場に出ており、治療に成功している。 しかし、いくつかの場合において、活性物質が十分に皮膚を透過できないこと が先行技術の経皮性治療系の欠点として明らかになっている。これは、ＴＴＳ構 造に対して多数のガレノス派医術的措置がとられているにもかかわらず（多層系 の使用、制御膜の使用、活性物質濃度の変化、ベースポリマーの変形など）、あ る限界、いわゆる「飽和流」を越えることができない。 高溶解ビヒクルを使用したとしても、固体細分散相からの活性物質の経皮的流 れをさらに増大できないことが、ヒグチ（Higuchi）の先駆的文献に見い出され る（たとえば、ティー・ヒグチ（T．Higuchi）：クリームおよび軟膏の経皮的吸 収プロセスの物理化学分析（Physical Chemical Analysis of percutaneous abs orption process from creams and ointments）、ジャーナル・ソサエティ・コ ズメティック・ケミカル（J．Soc．Cosmetic Chem.）11、p.85-97（1960年）） 。しかし、多くの活性物質については、製造中にＴＴＳにいわゆる「エンハンサ ー（enhancers）」を加えるという可能性がある。一般には、十分に小さいＴＴ Ｓ表面から活性物質を吸収できるように人間の皮膚の吸収特性を向上させる液体 添加剤がある。 特に、活性物質１７−β−エストラジオールによく使用されるエタノールなど の容易に揮発するエンハンサーは、パッチの接着剤層を極度に柔らかくするので 、問題が生じる。したがって、そのようなエンハンサーは、経皮性治療系内に付 加的なかさばった区画を必要とし、ＴＴＳが受け入れられないほど厚くなるか、 かさばる。最後に、付加的な非ポリマー添加剤が、皮膚に対して耐性のない現象 を生じさせる恐れ、また恐らくは、感作を生じさせる恐れもある。しかし、より 低揮発性であり、ほとんどがより低活性であるエンハンサー（たとえば、グリセ リンエステル類、環状アミド類、ユーカリプトール）を加えることにより、１ま たは複数の一体構造層内に活性物質と吸収促進成分とを含むマトリックス系を製 造することが可能である。しかし、パッチの接着強度が不十分なままである。 米国特許第4,863,738号明細書は、ＴＴＳマトリックス内に、任意の濃度で、 活性物質、たとえば、１７−β−エストラジオールと、エンハンサー（この場合 はグリセリンモノオレアート）を適用することをクレームしている多くの例のう ちの一つである。 この技術によれば、これらのＴＴＳは、選択されたエンハンサーの皮膚耐性が 低いため、または、皮膚を通る活性物質の不十分な流れにより経皮性治療系が受 け入れられないほど大きい表面を有しているため、十分な治療ができない。 飽和溶解度に対応するより多くの活性物質をＴＴＳ中に分子的に分散させて溶 解させることが、皮膚を通る活性物質の流れを増大する別の可能性であるかもし れない。これらの経皮性治療系の過飽和の程度では、皮膚を通る透過率が同じ程 度まで増加する。しかし、過飽和物理状態は熱力学的に不安定であるので、これ らの投与剤型が貯蔵中、安定していない。活性物質粒子の自発的な予測できない 沈殿が、数ヶ月以内、遅くとも数年以内に起こるので、皮膚を通る流量が飽和流 レベルまで徐々に減少し、最初にあった治療活動度の多くが失われる。 欧州特許第0 421 454号明細書に記載されている経皮性治療系は、「結晶化抑 制剤」を加えた状態のアクリル酸エステルポリマー中の１７−β−エストラジオ ールと、粘着付与樹脂とを含む。接着力の早期損失を防ぐために膨潤剤が含まれ ている。 熱力学的不安定性を防ぐ全く異なった方法が、ドイツ特許第42 37 453号明細 書に記載されている。ドイツ特許第42 37 453号明細書は、湿潤条件下の飽和溶 解度から乾燥条件下の飽和溶解度までの活性物質濃度を有する経皮性治療系を記 載している。「乾燥」条件とは、１０％の最大周囲湿度を意味し、達成された皮 膚透過性の増加が、約５０％であることが記載されている。 本発明の目的は、先行技術と比較して、皮膚を通る活性物質の流れを増大し、 貯蔵中の再結晶または活性物質沈殿による活動度損失がない製剤を提供すること である。 本発明によれば、クレーム１に記載されている特徴により、製剤中に含まれる エストラジオールの量が、９５％の空気湿度で測定した飽和溶解度の少なくとも ３倍であり、パッケージ内に存在する空気を５％未満、好ましくは２％未満の相 対空気湿度に調整することにより、クレーム１の導入部分に従う製剤において本 目的が達成される。 室温および２０から６０％までの相対空気湿度において、１７−β−エストラ ジオールは、無水変形例（anhydric modification）（IおよびII）中には存在し ないが、半水和物として存在する（ブセッティ（Busetti）およびホスピタル（H ospital）、アクタ・クリスト（Acta Cryst.）、1972年、B28、560）。水素結合 (hydrogen briges)により安定化した積層構造のため、また、結晶化合物の拡散 コンパクト性のため、水和物は、分解を伴わない１７０℃の温度までの短時間加 熱処理を行うことができる（クーネアト・ブランドシュテッタ（Kuhnert-Brands tatter）およびヴィンクラ（Winkler）（1976年）、スチエンツィア・ファ ルマツロイティカ（Scientia Pharmaceutica）44(3)、177-190）。 一方、部分水蒸気圧が低下すると、１７−β−エストラジオールは、いくつか のポリマー、特にアクリル酸エステルコポリマ一中でより高い溶解度を有する。 これは、ドイツ特許第42 37 453号明細書からすでに知られている。しかし、溶 解度をその量の３倍以上増加することは予期されておらず、この技術を考慮して も、非常に驚くべきことである（実施例１）。フィックの法則によれば、ＴＴＳ 中の活性物質濃度を高くし、他の態様を同じ条件にすると、皮膚を通る拡散流が 増大する。このため、そのような経皮性治療系の濃度の増加は、非常に有利であ る。したがって、本発明に従って製造された製剤は、従来の経皮性治療系と同じ 効力をより小さい表面で生じさせることができる。しかし、これらの特性を安定 化させるために完全な乾燥貯蔵条件が必要である。 この条件は、好ましくは、防気防湿パッケージにより確実にでき、また、水分 吸収製品をパッキングに挿入することにより確実にできる。 上記発明は、異なった態様の製剤で実現してもよい。 軟膏においては、加熱状態で攪拌し、軟膏ベースに溶媒中のエストラジオール 溶液を加えるか、または微粉化した活性物質を分散させることによる通常の方法 により、１７−β−エストラジオールが無水物または半水和物として均一に分布 されている。経皮性皮膚貼着製剤の最も簡単な形態は、単層マトリックス系であ り、活性物質を供給する機能に加えて、同時にマトリックスが感圧性接着剤であ り、接着剤層が不要である。しかし、この系は、同じまたは異なった組成物およ び機能を有するいくつかの層に分けてもよい。 エストラジオールに対する透過性の低い膜を、そのようなマトリックスと皮膚 に面する接着剤層との間に配置した場合、皮膚よりもパッチにより大部分制御さ れる活性物質の放出が達成される。そのような活性物質の放出は、非常に狭いマ ージンの一日分の投薬量が望まれる場合、有利であろう。 これに関連して、アクリル酸コポリマーは、アクリル酸エステル類およびメタ クリル酸エステル類と、Ｃ₁〜C₁₈アルコール類、ジメチルアミノエタノール、ま たは他の適切なアルコール反応物、ビニルアセテート、ビニルピロリドン、スチ レン、ブタジエン、アクリロニトリル、または他の適切なビニル基を有するモノ マーとのラジカル重合によって形成されたコポリマーである。 経皮性治療系をより柔らかくするために、たとえば、１，２−プロパンジオー ル、１，３−ブチレングリコール、１−ヘキサデカノールを加えてもよい。また は、２−ヒドロキシ脂肪アルコール類、２−オクチルドデカノール、２−プロパ ノール、ベンジルアルコール、セチルステアリルアルコール、ジエチレングリコ ール、ジプロピレングリコール、ドデカノール、エタノール、グリセリン、ヘキ サンジオール、オクタノール、オレイルアルコール、パンテノール、フェニルエ タノール、ポリエチレングリコール類、もしくはポリプロピレングリコール類を 加えてもよい。または、カプリン酸、リノール酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、 ｎ−吉草酸、ペラルゴン酸などの脂肪酸類を加えてもよい。また、３−フェニル プロピオン酸、酢酸、アジピン酸、安息香酸、オレイン酸、サリチル酸などの生 理的に受け入れられる有機酸類、または皮膚耐性が十分であるそれらの塩類を加 えてもよい。他のこの種の化合物として、完全さを要求しないが、脂肪酸類の硫 酸塩類およびスルホン酸塩類、化学式[CH₃(CH₂)_mCOO]Rのエステル類（mは８から １６までであり、ｎは１または２であり、Ｒは短鎖アルキル鎖である）、トリグ リセリド類、フタル酸エステル類、スルホキシド類、またはアミド類がある。 以下、実施例を参照して本発明をより詳細に示す。実施例１：本発明による製剤の製造 微粉化した１７−β−エストラジオール半水和物３．６ｇと、３７．５％の固 体含有量を有するアクリル酸エステルコポリマー溶液１５０．４ｇを、均一な懸 濁液になるまで、室温において円筒形ガラス容器内で攪拌する。その後、６１ｇ ／ｍ²の層厚（非溶媒部分に関する）になるように、１００μｍの厚さを有する シリコーン処理したポリエステルフィルム上にこの懸濁液を塗布する。これによ り、活性物質含有層内に６％（ｗ／ｗ）のエストラジオールの部分が生じる。こ の層を２５℃で１０分間、９０℃で１５分間、乾燥させ、熱の影響下で活性物質 の完全溶解を引き起こす。その後、１５μｍの厚さのポリエステルフィルムをバ ッキング層として付与（積層）する。 スティールルールカッテッイングダイ(steel rule cutting die)を用いて穴を あけることにより、１６ｃｍ²の経皮性系が得られる。これらを ａ）３１℃／７０％の相対湿度において ｂ）約２０〜３０℃（室温）、０％の相対湿度において 貯蔵する。 ３週間の貯蔵後、条件ａ）（先行技術）によるサンプルは、肉眼で検出可能な 完全な結晶化を示す。これとは対照的に、条件ｂ）（本発明）のサンプルは、完 全に溶解したままである。実施例２：系の製造（比較例） 微粉化した１７−β−エストラジオール半水和物０．９ｇと、３７．５％の固 体含有量を有するアクリル酸エステルコポリマ−溶液１５７．６ｇを、均一な溶 液になるまで、室温において円筒形ガラス容器内で攪拌する。その後、５８ｇ／ ｍ２の層厚（非溶媒部分に関する）になるように、１００μｍの厚さを有するシ リコーン処理したポリエステルフィルム上にこの溶液を塗布する。 これにより、活性物質含有層内に１．５％（ｗ／ｗ）の自由に溶解したエスト ラジオールの部分が生じる。 この層を２５℃で１０分間、９０℃で１５分間、乾燥させる。 その後、１５μｍの厚さのポリエステルフィルムをバッキング層として付与（ 積層）する。 スティールルールカッテッイングダイを用いて穴をあけることにより、１６ｃ ｍ²の経皮性系が得られる。これらを ａ）３１℃／７０％の相対湿度において ｂ）約２０〜３０℃（室温）、０％の相対湿度において 貯蔵する。 ３週間の貯蔵後、条件ａ）によるサンプルは、肉眼で容易に検出可能な結晶化 を示す。しかし、条件ｂ）のサンプルは、完全に溶解したままである。 エストラジオールの均一供給が、アルツハイマー病およびパーキンソン病の予 防に効果的であることがわかっている（スクリプ（Scrip）No．2026、p.23、199 5年5月19日）。したがって、この指摘は、上記皮膚貼着製剤の、処方上、特に重 要な適用を意味している。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．活性物質１７−β−エストラジオールの放出用の皮膚貼着製剤、特に経皮性 治療システム（ＴＴＳ）であって、全マトリックス層において、かつ、接着剤層 が存在する場合は接着剤層においても、前記製剤に溶解した形態で含まれるエス トラジオールの濃度が、１０％未満の相対空気湿度の気相と平衡するエストラジ オール飽和濃度から、９０％を越える相対空気湿度の気相と平衡するエストラジ オール飽和濃度までの間であり、前記製剤は、前記製剤に含まれるエストラジオ ールの量が、９５％の相対空気湿度で測定した飽和溶解度の少なくとも３倍であ り、パッケージに封入された空気が５％から０．５％未満までの相対空気湿度に 調整されていることを特徴とする皮膚貼着製剤。 ２．前記パッケージに封入された空気を５％から２％未満までの相対空気湿度に 調整することを特徴とする請求項１に記載の皮膚貼着製剤。 ３．前記パッケージに封入された空気に乾燥剤を加えることにより調整すること を特徴とする請求項１に記載の皮膚貼着製剤。 ４．経皮性治療システムに用いることを特徴とする請求項１に記載の皮膚貼着製 剤。 ５．皮膚に面する感圧性接着剤層と、皮膚に触れない非粘着バッキング層とを有 することを特徴とする先行する請求項のいずれかまたは複数項に記載の皮膚貼着 製剤。 ６．アクリル酸エステルコポリマーを含むことを特徴とする先行する請求項のい ずれかまたは複数項に記載の皮膚貼着製剤。 ７．０．１％の相対空気湿度におけるアクリル酸エステルコポリマーが、少なく とも６％、好ましくは少なくとも８％（ｗ／ｗ）の１７−β−エストラジオール を溶解した形態で含むことを特徴とする請求項６に記載の皮膚貼着製剤。 ８．先行する請求項のいずれかまたは複数項に記載の一次パッケージされた皮膚 貼着製剤の製造方法であって、半固体または液体薬剤ベース中の１７−β−エス トラジオール半水和物の溶液または分散液を調整し、フィルム状非接着性基材上 に塗布し、前記層を乾燥させ、活性物質および水分を透過させないバッキング層 を付与し、打抜きおよびフィルム切断により分離するに際し、含まれるエストラ ジオールが完全に溶解するまでは、５％未満、好ましくは２％未満、最も好まし くは０．５％未満の相対湿度の空気湿度における中間貯蔵によって乾燥を行い、 かつ、任意に水分吸収材料を加えて、気密パッケージにパックすることによって 乾燥を行うことを特徴とする製造方法。 ９．更年期症状の治療、骨粗鬆症の予防、またはアルツハイマー病の予防および 治療のための請求項１から７のいずれかまたは複数項に記載の皮膚貼着製剤の使 用。