NO313984B1 - Östradioltransdermalt terapeutisk system - Google Patents
Östradioltransdermalt terapeutisk system Download PDFInfo
- Publication number
- NO313984B1 NO313984B1 NO19970360A NO970360A NO313984B1 NO 313984 B1 NO313984 B1 NO 313984B1 NO 19970360 A NO19970360 A NO 19970360A NO 970360 A NO970360 A NO 970360A NO 313984 B1 NO313984 B1 NO 313984B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- estradiol
- matrix
- active substance
- therapeutic system
- transdermal
- Prior art date
Links
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 title claims abstract description 32
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 title claims abstract description 30
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 title claims abstract description 30
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims abstract description 17
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 50
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 15
- 229960003851 estradiol hemihydrate Drugs 0.000 description 7
- ZVVGLAMWAQMPDR-WVEWYJOQSA-N (8r,9s,13s,14s,17s)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol;hydrate Chemical compound O.OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZVVGLAMWAQMPDR-WVEWYJOQSA-N 0.000 description 5
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 5
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 4
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 4
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical compound C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000004080 punching Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N 1,8-cineole Natural products C1CC2CCC1(C)OC2(C)C WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- ROGIWVXWXZRRMZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbuta-1,3-diene;styrene Chemical compound CC(=C)C=C.C=CC1=CC=CC=C1 ROGIWVXWXZRRMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N Abietic-Saeure Natural products C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920004939 Cariflex™ Polymers 0.000 description 1
- WEEGYLXZBRQIMU-WAAGHKOSSA-N Eucalyptol Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@]1(C)OC2(C)C WEEGYLXZBRQIMU-WAAGHKOSSA-N 0.000 description 1
- SXSRIEOCZKNURK-WAJSLEGFSA-N OCC(O)CO.[C@@H]12CCC(O)[C@@]1(C)CC[C@@H]1C3=C(CC[C@@H]21)C=C(O)C=C3 Chemical compound OCC(O)CO.[C@@H]12CCC(O)[C@@]1(C)CC[C@@H]1C3=C(CC[C@@H]21)C=C(O)C=C3 SXSRIEOCZKNURK-WAJSLEGFSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 1
- KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N Rosin Natural products O(C/C=C/c1ccccc1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229920005601 base polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960005233 cineole Drugs 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 150000003950 cyclic amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- -1 glycerine ester Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000003230 hygroscopic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 description 1
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 1
- KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N trans-cinnamyl beta-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC=CC1=CC=CC=C1 KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår et transdermalt terapeutisk system, inneholdende virkestoffet estradiol med lagdelt oppbygging av et virkestoff- og fuktighetsgjennom-trengelig ryggsjikt, en virkestoffholdig matriks og eventuelt et løsbart beskyttelsessjikt som dekker matriksen.
Transdermale terapeutiske systemer (TTS) er innført på markedet for terapi av en rekke sykdommer.
Også TTS med virkestoffet estradiol er i handelen som terapeutika for problemer med overgangsalder, nylig også mot osteoporose, og har vist seg resultatrikt ved terapi.
Med betegnelsen "Estradiol" skal det i det følgende forstås den vannfrie substansen 17-B-estradiol.
Ulempen med systemet tilsvarende teknikkens stand, er den ikke tilstrekkelige gjennom-trengningsevnen til virkestoffet gjennom huden, som også ved tallrike galeniske tiltak av TTS-design (anvendelse av fiersjiktssystemer, anvendelse av styremembraner, varia-sjon av virkestoffkonsentrasjon, modifikasjon av grunnpolymerer osv.) ikke kan økes over en viss grense, den såkalte "metningsstrøming". Det faktum at den transdermale gjennomstrømningen av virkestoffet fra den faste, finfordelte fasen, er allerede gjort i det veivisende arbeidet til Higuchi (f.eks. T. Higuchi; Physical Chemical Analysis of percutaneous absorptionprocess from creams and ointments. J.Soc. Cosmetic Chem. 11, s. 85.97 (1990)).
Det i EP 0.421.454 beskrevne systemet, inneholder estradiol i en akrylpolymer under tilsetning av "krystallisasjonshemmerer" og klebriggjørende harpikser. Svulmestoffer er inneholdt for beskyttelse av for tidlig klebekraftap.
Dessuten er det for flere virkestoffer mulig å tilsette såkalte "Enhancer" ved TTS fremstillingen. Det dreier seg her som regel om flytende tilsetningsstoffer som forbedrer resorpsjonsegenskapene til den humane hud og derved muliggjør opptaget av virkestoffet fra en tilstrekkelig liten TTS-flate.
Spesielt lett flyktige enhancer, som det for eksempel for virkestoffet estradiol anvendte etanol, gir problemer på grunn av en sterk innvirkning av klebesjiktet til TTS, og gjør ytterligere romkrevende beholdere i systemet nødvendig, noe som gjør TTS uaksepta-belt tykt.
Under anvendelse av mindre fyltig, men imidlertid også mindre aktiv enhancer (f.eks. glyserinester, cyklisk amid, eucalyptol) er imidlertid fremstillingen av marrikssystemer mulig, som inneholder virkestoffet og en resorpsjonsforsterkende komponent i en eller flere sjikt. Som ulempe er imidlertid den lave klebekraften til slike TTS. Fra US 4.863.738 er det beskrevet et eksempel av flere, i hvilke applikasjonen av virkestoffer, f.eks. estradiol, er tilstede sammen med en bestemt enhancer (her glyserinmono-oleat) i en ønsket TTS-matriks i ønsket konsentrasjon.
Men også ved en slik TTS ifølge teknikkens stand, er ingen fullstendig terapi mulig, da enten den valgte enhancer er for dårlig hudforenelig, eller at systemet på grunn av den lave virkestoffgjennomstrømningen til huden har en uakseptabel stor flate.
En annen (teoretisk) mulighet for å øke virkestoffgjennomstrømningen i huden, består i å oppløse mer molekyldisperst dvs. krystallfritt virkestoff enn tilsvarende mettings-oppløseligheten i TTS. Med stigende overmettingen av slike systemer øker også gjennomstrømningshastigheten gjennom huden i samme grad. Slike fysikalske tilstander er imidlertid termodynamisk instabile, hvorved legemiddelformen ikke lett kan lagres lenge. Det finner i løpet av måneder - og senest i løpet av år - sted en spontan, uforutsebar utfelling av virkestoffet, slik at strømningshastigheten gjennom huden etter hvert faller til mettings-størmningsnivået og derved går, alt etter utgangskonsentrasjonen, en stor del av den initielt tilstedeværende terapeutiske aktiviteten tapt.
Denne prosessen, som skjer ved lagring, er betinget av spesielle fysikalsk-kjemiske egenskaper til estradiol.
Estradiol foreligger ved romtemperatur og vanlig relativ luftfuktighet (20-60% relativ fuktighet) ikke i en av de to kjente krystallvannfrie modifikasjonene (I og II), men som semihydrat (Busetti, Acta Cryt. 1972, B28, 560). På grunn av den sjiktformige strukturen stabilisert over hydrogenbroer og diffusjonstettheten i krystallen, lar hydratet seg oppvarme i kort tid uten nedbryting til temperaturer på ca. 170°C (Kuhnert-Brandståtter u. Winkler (1976) Scientia Pharmaceutica 44 (3), 177-190). Ved mikronisering kan estradiol-semihydrat imidlertid, på grunn av krystalloverflateforstørrelsen, allerede ved ca. 120°C kvantitativt bli omdannet i vannfri form. Etter egne betraktninger finner ved langsom oppvarming (0,2-1 K/min) og spesielt finfordelt stoff, omdanningen allerede sted ved omkring 90°C.
På den annen side har estradiol med lavt tilstedeværende vanndarnppartialtrykk høyere oppløselighet i noen polymerer, spesielt polyakrylater. Da difriisjonsgjennomstrømnin-gen gjennom huden tiltar ifølge Fickschen's setning, med høyere kons ntrasjoner under eller slike betingelser, er en slik konsentrasjonsøkning meget ønsket ved transdermale terapeutiske systemer. Imidlertid er allerede det med estradiol semihydrat innførte vannet, tilstrekkelig til å bevirke en fornyet utkrystallisering som estradiol-semihydrat fra oppløsningen (Kuhnert-Brand-statter u. Winkler (1976) Scientia Pharmaceutica 44 (3), 177-190). Ved utkrystallisering faller med lavere tilstedeværende konsentrasjon strømningshastigheten fra systemet til huden sterkt.
Tilsvarende er det kjent transdermale systemer, som ved nøyaktig konsentrasjonsinn-stilling under metningsoppløseligheten til estradiol-anhydratet (DE-PS 42.37.453) eller ved anvendelse av delvis uoppløst, dispergert estradiolanhydrat (DE-PS 42.23.360) som gir en farmasøytisk teraputisk tilfredsstillende løsning. Også ved hensystagen til denne aktuelle teknikkens stand, er det viktig under fremstilling og lagring av en estradiol-TTS og opprettholde en tilstrekkelig lav luftfuktighet, for derved å unngå storflaket utfelling av tungtoppløselig estradiol-semihydrat.
Hertil kan det egentlig benyttes en forpakning med lav vanndampgjennomtrengelighet. Ved den lave mengden estradiol, som dagens TTS inneholder, er imidlertid meget lav fuktighetsmengder tilstrekkelig for utfelling av estradiol-semihydratet. Er eksempelvis 2 mg estradiol (vannfri) tilstede oppløst i en TTS, er allerede en (fra molekylvektfor-holdet) tilstrekkelig mengde på kun 66,1 fig vann tilstrekkelig for fullstendig utfelling. Det er tilsvarende meget vanskelig med konvensjonelle pakkemidler, over lagringstiden på flere år, å utelukke tilgang av slike lave fuktighetsmengder.
Målet ved foreliggende oppfinnelse er således å fremskaffe et terapeutisk system med estradiol som innarbeidet i selve det virkestoffholdige sjiktet, inneholder en over lang tid virksom beskyttelse mot utfelling av estradiol-semihydrat og å forhindre en utkrystallisering til estradiol-semihydratet.
Oppfinnelsen tilveiebringer et transdermalt, terapeutisk system, inneholdende virkestoffet estradiol, med lagdelt oppbygging av et virkestoff- og fuktighetsugjennomtrengelig ryggsjikt, en virkestoffholdig matriks og eventuelt et avløsbart beskyttelsessjikt som dekker matriksen, kjennetegnet ved at matriksen inneholder fra 10 - 35 vekt-% i det vesentlig vannfri glyserol (vanninnhold < 1%). Glyserol ("glyserin") er en svært polar forbindelse, og i ethvert forhold blandbar med vann. Vannfritt glyserol er sterkt hydroskopisk, og kan bli anvendt som hygroskopisk middel under bestemte betingelser. Eksperimentelt kan det bli vist at det i "vannfri" form er istand til å trekke ut krystallvann fra estradiol-semi-hydrat. Under "vannfri" hhv. "i det vesentlige vannfri", blir det her forstått et vanninnhold på mindre enn 1%. Blir estradiol-semihydratet omrørt omtrent 24 timer ved romtemperatur i vannfri glyserol, omdannes de flakformige krystallene av semihydrat til tynne nåler. Ved disse nålene dreier det seg enten om vannfri estradiol eller om estradiol-glyserol-solvat. Allerede tilsetningen av 2% vann til det for dette forsøket anvendte glyserol, forhindrer denne reaksjonen. Derved er det ganske klart demonstrert at ved reaksjon med vannfri glyserol, dannes forbindelser som ikke inneholder vann.
Den ovenfor beskrevne utførelsesform ifølge oppfinnelsen av en TTS, kan realiseres på forskjellig måte. Den enkleste form er et ett-sjikts-matrikssystem, hvis matriks i sin funksjon samtidig selv er klebende, og dermed overflødiggjør et spesielt klebesjikt. Ved det i matriksen dispergerte glyserol, blir det over lagringstiden innstilt en slik lav likevektsfuktighet at en felling av estradiolsemihydrat blir umulig.
Når klebekraften til dette sjiktet ikke er tilstrekkelig, eller når den direkte hudkontakt med dette sjiktet skal unngås, kan matriksen bli kasjert med et spesielt hudklebesjikt.
Dersom det mellom en slik matriks inneholdende estradiol og vannbindende dispergert glyserol og klebsjikt er innbragt en for estradiol tungt gjennomtrengelig membran, oppnår man en sterkere virkestoffavgivelse fra plasteret enn styrret av huden.
Som grunnmateriale kan, ved siden av de vidt utbredte og for estradiol godt anvendbare akrylsyrekopolymerene, også andre polymerer slik som polyisobutylen, polyvinylacetat og kopolymerer, syntesegummi, blokkpolymerer av styren og isopren hhv. styren og butadien og silikon, anvendes.
Kjennetegnende for oppfinnelsens transdermale terapeutiske system, er i alle fall nærværet av dispergert, i det vesentlige vannfritt glyserol. Herved velges den nøyaktige andelen av glyserol i systemet så høyt at, på den ene siden oppløseligheten av glyserol i systemet overskrides og at det foreligger som separat fase dispergert i små dråper, og på den andre siden er tilstrekkelig for den totale fuktighetsbinding i systemet. Minimalt kan en anvendelse i størrelsesordenen på 10 prosent bli benyttet; den øvre grense blir bestemt ved den mekaniske størrelsen til strømningsevnen i matriksen, klebekraften og bearbeidelsesevnen; ifølge oppfinnelsen blir det benyttet en andel fra 10 til 35 vektprosen.
EKSEMPLER:
Eksempel 1
2,0 g 17-6-estradiol-semihydrat, mikronisert
blir blandet med
2,75 varmfri glyserin,
25 g av en akrylesterkopolymeroppløsning (faststoffinnhold 42%) og 5,9 g av kolofonium-glyserolesterderivat (Staybelite Ester 5E, Fa. Hercules)
og deretter påført på en 100 um tykk, silikonisert polyesterfolie slik at det resulterer i en beleggingsvekt på 120 g/m<2>.
Preparatet blir tørket 10 minutter ved 25°C, ved 50°C, ved 80°C og ved 95°C. Straks blir 10 nm tykk polyesterfolie påført luftblærefritt under valsetrykk på det tørkede sjikt (tilkaschert).
Ved stansing med håndtakshulljem blir det oppnådd transdermale, terapeutiske systemer på 16 cm<2>» som straks blir innpakket i vanndamptett, varmeforseglbar pose.
Eksempel 2:
2,0 g 17-B-estradiol-semihydrat, mikronisert,
60,0 g Cariflex TR 1107® (Styrol-isopren-blokkpolymer),
120,0 g Staybelite Ester 5E (termoplastisk esterharpiks av kolofoniumderivater),
50,0 g tyktflytende paraffin,
50,0 g vannfri glyserin
ble smeltet i en evakuerbar elter ved 130°C og bragt igjen hovedsakelig til homogen form ved elting i løpet av 10 timer.
Smeiten ble avkjølt til 120°C og deretter lagt på et kontinuerlig arbeidende belegg-ingsanlegg med 100 um tykkelse, belagt med silikonisert polyesterfolie slik at det resulterte i en flatevekt på 200 g/m<2>.
Deretter ble en 15 pm tykk polyesterfolie påført luftblærefritt under valsetrykk på det enda varme sjiktet (tilkaschert).
Ved stansing med håndtakshulljern ble det oppnådd transdermale terapeutiske systemer på 16cm2.
Claims (5)
1.
Transdermalt, terapeutisk system, inneholdende virkestoffet estradiol, med lagdelt oppbygging av et virkestoff- og fuktighetsugjennomtrengelig ryggsjikt, en virkestoffholdig matriks og eventuelt et avløsbart beskyttelsessjikt som dekker matriksen,karakterisert vedat matriksen inneholder fra 10 - 35 vekt-% i det vesentlig vannfri glyserol (vanninnhold < 1%).
2.
Transdermalt, terapeutisk system ifølge krav 1,karakterisertv e d at matriksen består av flere sjikt og minst ett sjikt inneholder glyserol, som maksimalt inneholder 1 vekt-% vann, hhv. er i det vesentlige fri for vann.
3.
Transdermalt terapeutisk system ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat den i matriksen inneholdte estradiol foreligger som dispersjon av vannfrie krystaller.
4.
Transdermalt terapeutisk system ifølge et eller flere av kravene 1 til 3,karakterisert vedat grunnmaterialet i matriksen eller et av dets sjikt, er en akrylsyre-esterkopolymer.
5.
Transdermalt, terapeutisk system ifølge krav 4,karakterisertv e d at akrylsyre-esterkopolymeren har en oppløselighet for krystallisat av estradiol på mellom 0,4 og 3,0%.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4429667A DE4429667C2 (de) | 1994-08-20 | 1994-08-20 | Estradiol-TTS mit wasserbindenden Zusätzen und Verfahren zu seiner Herstellung |
| PCT/EP1995/003201 WO1996005814A1 (de) | 1994-08-20 | 1995-08-12 | Estradiol-tts mit wasserbindenden zusätzen |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO970360D0 NO970360D0 (no) | 1997-01-28 |
| NO970360L NO970360L (no) | 1997-01-28 |
| NO313984B1 true NO313984B1 (no) | 2003-01-13 |
Family
ID=6526231
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19970360A NO313984B1 (no) | 1994-08-20 | 1997-01-28 | Östradioltransdermalt terapeutisk system |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5902602A (no) |
| EP (1) | EP0776199B1 (no) |
| JP (1) | JP3825799B2 (no) |
| KR (1) | KR100401136B1 (no) |
| CN (1) | CN1078461C (no) |
| AT (1) | ATE185067T1 (no) |
| AU (1) | AU695970B2 (no) |
| CZ (1) | CZ289397B6 (no) |
| DE (2) | DE4429667C2 (no) |
| DK (1) | DK0776199T3 (no) |
| ES (1) | ES2139932T3 (no) |
| FI (1) | FI118720B (no) |
| GR (1) | GR3032218T3 (no) |
| HU (1) | HU226959B1 (no) |
| IL (1) | IL114949A (no) |
| MX (1) | MX9701302A (no) |
| NO (1) | NO313984B1 (no) |
| NZ (1) | NZ291813A (no) |
| PL (1) | PL180965B1 (no) |
| SK (1) | SK281626B6 (no) |
| WO (1) | WO1996005814A1 (no) |
| ZA (1) | ZA956925B (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5698217A (en) * | 1995-05-31 | 1997-12-16 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Transdermal drug delivery device containing a desiccant |
| DE19600347A1 (de) * | 1996-01-08 | 1997-07-10 | Lohmann Therapie Syst Lts | Hauthaftende pharmazeutische Zubereitung, insbesondere TTS zur Abgabe von 17-beta-Estradiol an den menschlichen Organismus |
| DE19713141A1 (de) * | 1996-03-29 | 1997-10-30 | Labtec Gmbh | Transdermales System mit Melatonin |
| DE19827732A1 (de) * | 1998-06-22 | 1999-12-23 | Rottapharm Bv | Transdermales System vom Matrix-Typ zur Abgabe von Wirkstoffen mit einer hohen Abgaberate von Steroid-Hormonen und die Verwendung eines derartigen Systems zur Hormonersatztherapie |
| US10493049B2 (en) | 2016-02-10 | 2019-12-03 | Niracle LLC | Applicator-based transdermal drug delivery system for administration of drugs in combination with topical formulations |
| EP4308088A4 (en) | 2021-11-08 | 2024-06-12 | Weiyong Li | TRANSDERMAL DRUG DELIVERY SYSTEM FOR DELIVERING DRUG TO A PATIENT |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE12731T1 (de) * | 1979-01-11 | 1985-05-15 | Key Pharma | Polymere diffusionsmatrix und verfahren zu deren herstellung. |
| US4438139A (en) * | 1979-08-14 | 1984-03-20 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Polymeric diffusion matrix containing estrogens |
| CA1163559A (en) * | 1980-07-09 | 1984-03-13 | Alec D. Keith | Polymeric diffusion matrix for administration of drugs |
| DE3333240A1 (de) * | 1983-09-12 | 1985-03-28 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Mittel zur transdermalen applikation von arzneimittelwirkstoffen |
| ZA853488B (en) * | 1984-05-10 | 1986-12-30 | American Home Prod | Transdermal dosage form |
| US4810499A (en) * | 1984-10-01 | 1989-03-07 | Biotek, Inc. | Transdermal drug delivery system and method |
| US4816258A (en) * | 1987-02-26 | 1989-03-28 | Alza Corporation | Transdermal contraceptive formulations |
| US4788062A (en) * | 1987-02-26 | 1988-11-29 | Alza Corporation | Transdermal administration of progesterone, estradiol esters, and mixtures thereof |
| US4764379A (en) * | 1987-08-24 | 1988-08-16 | Alza Corporation | Transdermal drug delivery device with dual permeation enhancers |
| US4863738A (en) * | 1987-11-23 | 1989-09-05 | Alza Corporation | Skin permeation enhancer compositions using glycerol monooleate |
| US4855294A (en) * | 1988-09-06 | 1989-08-08 | Theratech, Inc. | Method for reducing skin irritation associated with drug/penetration enhancer compositions |
| DD279818A1 (de) * | 1989-02-06 | 1990-06-20 | Jenapharm Veb | Verfahren zur herstellung eines medizinischen pflasters |
| DE3933460A1 (de) * | 1989-10-06 | 1991-04-18 | Lohmann Therapie Syst Lts | Oestrogenhaltiges wirkstoffpflaster |
| AR246186A1 (es) * | 1989-11-17 | 1994-07-29 | Beta Pharm Co | Procedimiento para fabricar un dispositivo para administrar estradiol por via transdermica. |
| DE4210165A1 (de) * | 1991-07-30 | 1993-02-04 | Schering Ag | Transdermale therapeutische systeme |
| US5518734A (en) * | 1991-09-25 | 1996-05-21 | Beta Pharmaceuticals Co. | Transdermal delivery system for estradiol and process for manufacturing said device |
| DE4210711A1 (de) * | 1991-10-31 | 1993-05-06 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin, De | Transdermale therapeutische systeme mit kristallisationsinhibitoren |
| ATE184473T1 (de) * | 1992-06-11 | 1999-10-15 | Theratech Inc | Verwendung von glyzerin zur dämpfung der transdermalen arzneimittelverabreichung |
| DE59409873D1 (de) * | 1993-04-20 | 2001-10-25 | Hexal Ag | Wirkstoffpflaster |
-
1994
- 1994-08-20 DE DE4429667A patent/DE4429667C2/de not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-08-12 CZ CZ1997509A patent/CZ289397B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-08-12 PL PL95319013A patent/PL180965B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-08-12 DE DE59506962T patent/DE59506962D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-12 NZ NZ291813A patent/NZ291813A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-08-12 CN CN95194677A patent/CN1078461C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-12 EP EP95929856A patent/EP0776199B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-12 JP JP50775496A patent/JP3825799B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-12 WO PCT/EP1995/003201 patent/WO1996005814A1/de active IP Right Grant
- 1995-08-12 ES ES95929856T patent/ES2139932T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-12 HU HU9701729A patent/HU226959B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-08-12 SK SK220-97A patent/SK281626B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-08-12 US US08/632,490 patent/US5902602A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-12 AU AU33449/95A patent/AU695970B2/en not_active Ceased
- 1995-08-12 MX MX9701302A patent/MX9701302A/es unknown
- 1995-08-12 KR KR1019970701108A patent/KR100401136B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-08-12 DK DK95929856T patent/DK0776199T3/da active
- 1995-08-12 AT AT95929856T patent/ATE185067T1/de active
- 1995-08-15 IL IL11494995A patent/IL114949A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-08-18 ZA ZA956925A patent/ZA956925B/xx unknown
-
1997
- 1997-01-28 NO NO19970360A patent/NO313984B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-02-19 FI FI970701A patent/FI118720B/fi not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-12-22 GR GR990403305T patent/GR3032218T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO309891B1 (no) | Transdermalt terapeutisk system og fremgangsmÕte for fremstilling derav | |
| US7175853B1 (en) | Therapeutic system which can be moisture-activated | |
| KR101727347B1 (ko) | 디클로페낙 나트륨 함유 수성 패치 | |
| HUT73441A (en) | Transdermal therapeutic compositions and process for producing them | |
| JP2015503541A (ja) | 自発的に結晶化する傾向が低い経皮治療システム | |
| JP3227577B2 (ja) | 活性物質，１７−β−エストラジオール（無水）を含有する経皮医療システム | |
| CZ75797A3 (en) | Transdermal therapeutic system having the form of an adhesive plaster | |
| CA2407854C (en) | Occlusive transdermal therapeutic system with a non-occlusive backing layer | |
| NO313984B1 (no) | Östradioltransdermalt terapeutisk system | |
| AU723018B2 (en) | Base composition for percutaneous absorption and percutaneously absorbable preparation containing the base composition | |
| KR100374476B1 (ko) | 친수성첨가제를함유하는에스트라디올함유트랜스더멀치료시스템 | |
| NO312878B1 (no) | Hudheftende farmasöytisk preparat, fremgangsmåte for fremstilling av samme, samt anvendelse av slike preparater | |
| US5827245A (en) | Transdermal therapeutic system comprising the active subtance 17-β-Estradiol (Anhydrous) | |
| CA2197867C (en) | Oestradiol transdermal therapeutic system comprising hygroscopic additives | |
| MXPA97001301A (en) | Transdermal therapeutic system containing estradiol comprising additives higrofili | |
| JPH06157297A (ja) | 医薬部材 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |