CZ289397B6

CZ289397B6 - Transdermální terapeutický systém

Info

Publication number: CZ289397B6
Application number: CZ1997509A
Authority: CZ
Inventors: Walter Müller; Michael Horstmann
Original assignee: Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg
Priority date: 1994-08-20
Filing date: 1995-08-12
Publication date: 2002-01-16
Also published as: IL114949A; SK22097A3; NO970360D0; IL114949A0; US5902602A; DK0776199T3; KR100401136B1; DE4429667C2; JP3825799B2; FI118720B; PL180965B1; CN1078461C; NZ291813A; HU226959B1; GR3032218T3; DE4429667A1; FI970701A; AU695970B2; DE59506962D1; KR970705381A

Abstract

P°edm tem tohoto °e en je transderm ln terapeutick² syst m, obsahuj c estradiol jako · innou l tku, s vrstvenou v²stavbou zadn vrstvy nepropustn pro · innou l tku a vlhkost, s matric obsahuj c · innou l tku a s pop° pad uvolnitelnou, matrici kryj c ochrannou vrstvou, kde matrice obsahuje 10 a 35 % hmotn. glycerolu s obsahem vody do 1 % hmotn.\

Description

Oblast techniky

Vynález se týká transdermálního terapeutického systému, obsahujícího jako účinnou látku estradiol, s vrstvenou výstavbou zadní vrstvy nepropustnou pro účinnou látku a vlhkost, s matricí obsahující účinnou látku a popřípadě uvolnitelnou ochrannou vrstvou, kryjící matrici.

Dosavadní stav techniky

Transdermální terapeutické systémy (TTS) jsou již zavedeny na trhu pro terapii řady onemocnění.

Také TTS s estradiolem jako účinnou látkou jsou komerčně dostupné jako terapeutika proti potížím spojeným s přechodem (klimaktériem), nověji také proti osteoporóze, a dobře se osvědčují.

Označením estradiol se v dalším textu míní bezvodá forma 17-|3-estradiolu.

Nedostatkem systémů podle dosavadního stavu techniky je nedostatečná schopnost pronikání (permeabilita) účinné látky kůží, kterou nelze zvyšovat nad určitou hranici, tak zvaný sytící tok, ani četnými galenickými opatřeními v provedení TTS (nasazení vícevrstvých systémů, použití řídicích membrán, změnami koncentrace účinné látky, modifikací základních polymerů atd.). Toto zjištění, že transdermální tok účinné látky z tuhé, jemně rozdělené fáze je nevyhovující, je uvedeno v pracích Higuschi-ho [např. T. Higuschi: Physical Chemicyl Analysis of percutaneous absorption process from creams and ointments. J. Soc. Cosmetic Chem. 11, str. 85-97 (1990)].

Systémy popisované v EP 0 421 454 obsahují estradiol v akrylovém polymeru a přísadu brzdičů krystalizace jakož i lepivé pryskyřice. K ochraně před předčasnou ztrátou lepivosti jsou obsaženy botnavé látky.

Dále existuje pro mnohé účinné látky možnost přidávat k TTS při výrobě tak zvané zesilovače. Jedná se zde zpravidla o kapalné přídavné látky, které zlepšují resorpční vlastnosti lidské kůže a tím umožňují příjem účinné látky z dostatečně malé plochy TTS.

Zvlášť snadno těkavé látky, jako například ethanol, používaný pro estradiol, činí problémy vlivem silného změkčení lepivých vrstev TTS, takže jsou nutné další prostorové zásahy v systému, čímž se TTS stávají nepřijatelně tlusté.

Při přidání méně těkavých, povětšinou ale také méně aktivních zesilujících látek (např. glycerolesterů, cyklických amidů, eukalyptolu) je možná výroba matricových systémů, které obsahují v jedné nebo několika vrstvách složky zesilující resorpci. Nedostatkem zde je však malá lepivost takovýchto TTS. US patentový spis 4 863 738 představuje jeden z mnoha příkladů, v nichž se nárokuje aplikace účinných látek, např. estradiolu, dohromady s určitým zesilovačem (zde glycerolmonooleátem) v libovolné matrici TTS a v libovolné koncentraci.

Avšak ani s takovými TTS z dosavadního stavu techniky není možná uspokojivá terapie, protože buď vybrané zesilovače jsou špatně pro kůži snášenlivé, anebo systémy jsou plošně nepřijatelně veliké vzhledem k malému toku účinné látky kůží.

-1CZ 289397 B6

Jiná (teoretická) možnost, jak lze tok účinné látky kůží zvýšit, spočívá v tom, že se v TTS rozpustí více účinné látky molekulárně disperzně, tj. bez krystalů, než to odpovídá rozpustnosti při nasycení. Tou měrou, jak jsou takové systémy přesycené, stoupá stejnou měrou pronikání (penetrace) kůží. Takové fyzikální stavy jsou však termodynamicky nestálé, čímž tyto lékové 5 formy nejsou schopny skladování. Během několika měsíců a nejpozději několika let nastává spontánní, nepředvídatelné vypadávání účinné látky, takže dávka proteklá kůží postupně klesá na úroveň toku při nasycení. Tím se ztrácí velká část počátečně existující terapeutické aktivity v závislosti na výchozí koncentraci.

Tento pochod nastávající při skladování je podmíněn zvláštními fyzikálně chemickými vlastnostmi estradiolu.

Estradiol je při teplotě místnosti a obvyklé relativní vlhkosti vzduchu (20-60% relativní vlhkosti) nikoliv v některé z obou známých kiystalických bezvodých modifikacích (I a Π), nýbrž 15 jako semihydrát (Busetti, Acta Cryt. 1972, B28, 560). Jelikož hydrát má vrstevnatou, vodíkovými můstky stabilizovanou strukturu a difuzní hutnost krystalového svazku, lze jej krátkodobě nerozložený zahřát až na teplotu asi 170 °C [Kuhnert-Brandstatter aWinkler (1976), Scientia Pharmaceutica 44(3), 177-190). Mikronizací lze však semihydrát estradiolu cestou zvětšení krystalového povrchu přeměnit již při asi 120 °C kvantitativně v bezvodou formu. Podle vlast20 nich pozorování nastává při pomalém zahřívání (0,2-1 K/min) a zvlášť jemné látce přeměna již asi při 90 °C.

Na druhé straně vykazuje estradiol se zmenšujícím se parciálním tlakem vodní páry větší rozpustnost v některých polymerech, zejména polyakrylátech. Protože s vyššími koncentracemi 25 za jinak stejných podmínek se zvětšuje difuzní tok kůží podle Fickova zákona, je takové zvýšení koncentrace u transdermálních terapeutických systémů velmi žádoucí. Avšak voda, vnesená se semihydrátem estradiolu, stačí již k tomu, aby nastávalo postupně znovu vykrystalizovávání semihydrátu estradiolu z roztoku [Kuhnert-Brandstatter aWinkler (1976), Scientia Pharmaceutica 44 (3), 177-190). Při vykrystalizování klesá značně se snižující se koncentrací 30 rychlost toku ze systému do kůže.

Podle toho jsou známé transdermální systémy, které nabízejí přesným nastavením koncentrace při rozpustnosti při nasycení anhydrátu esttradiolu (DE-PS 4 237 453) nebo použitím částečně nerozpuštěného, dispergovaného anhydrátu estradiolu (DE-PS 4 223 360) farmakoterapeuticky 35 uspokojivé řešení. Také při vzetí v úvahu tohoto stavu techniky je důležité udržovat během výroby a skladování estradiolového TTS dostatečně nízkou vlhkost vzduchu, aby se zamezilo velkoplošnému vypadávání obtížně rozpustného semihydrátu estradiolu.

K tomu lze v zásadě použít balení s malou propustností vodní páry. Při malých dávkách estra40 diolu, jež jsou obsaženy v nynějších TTS, stačí však velmi malá množství vlhkosti k vypadávání semihydrátu estradiolu. Jsou-li například v TTS rozpuštěny 2 mg estradiolu (bezvodého), je již (z poměrů molekulových hmotností) vypočítatelné množství pouhých 66,1 pg vody dostačující k úplnému vypadnutí. Podle toho je velmi , obtížné při použití obvyklých balicích prostředků vyloučit během doby skladování po několik roků přístup tak malých množství vlhkosti.

Podstata vynálezu

Úkolem tohoto vynálezu je proto vyvinout transdermální terapeutický systém s esteradiolem, 50 který by sám, zapracován do vrstev obsahujících účinnou látku, zajišťoval po delší dobu účinnou ochranu před vypadáváním semihydrátu estradiolu a zabraňoval vykrystalizovávání semihydrátu estradiolu.

-2CZ 289397 B6

Uvedené nedostatky jsou řešeny transdermálním terapeutickým systémem, obsahujícím estradiol jako účinnou látku, s vrstvenou výstavbou zadní vrstvy nepropustnou pro účinnou látku a vlhkost, s matricí obsahující účinnou látku a popřípadě s uvolnitelnou, matrici kryjící ochrannou vrstvou, podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že matrice obsahuje 10 až 35 % hmotnostně glycerolu s obsahem vody do 1 % hmotnostně.

Transdermální terapeutický systém podle vynálezu se dále vyznačuje tím, že se matrice skládá z více vrstev a alespoň jedna vrstva obsahuje glycerol, který obsahuje nanejvýše 1 % hmotnostně vody, popřípadě je bezvodý.

Transdermální terapeutický systém podle vynálezu se dále vyznačuje tím, že estradiol obsažený v matrici je ve formě disperze bezvodého krystalizátu.

Transdermální terapeutický systém podle vynálezu se dále vyznačuje tím, že základním materiálem matrice nebo některé z jejích vrstev je esterový kopolymer kyseliny akrylové.

Transdermální terapeutický systém podle vynálezu se dále vyznačuje tím, že esterový kopolymer kyseliny akrylové má rozpustnost pro krystalizát estradiolu 0,4 až 3,0 % hmotnostně.

Glycerol je velmi polární sloučenina a mísitelná s vodou v každém poměru. Bezvodý glycerol je silně hydroskopický a lze jej za jistých podmínek používat jako vodu odnímající prostředek. Experimentálně lze dokázat, že v bezvodé formě je ve stavu odnímat krystalovou vodu semihydrátu estradiolu. Pod termínem bezvodý se míní obsah vody menší než 1 % hmotnostní. Míchá-li se semihydrát estradiolu asi 24 hodin při teplotě místnosti vbezvodém glycerolu, přemění se plošné krystaly semihydrátu v tenké jehličky. U těchto jehliček se jedná buď o bezvodý estradiol nebo o solvát estradiol-glycerol. Již přídavkem 2 % hmotnostně vody ke glycerolu použitému k tomuto pokusu se zabrání této reakci. Tím je zcela jasně demonstrováno, že látka vznikající při reakci s bezvodým glycerolem neobsahuje žádnou vodu.

V předchozím textu popsané provedení TTS podle vynálezu lze realizovat různými způsoby. Nejjednodušší formou je jednovrstvý matricový systém, jehož matrice je funkčně současně lepivě ulpívající, takže je zbytečná zvláštní lepivá vrstva. Glycerolem dispergovaným v matrici se ustavuje během skladovací doby tak nízká rovnovážná vlhkost, že nemůže nastávat vypadávání semihydrátu estradiolu.

Je-li lepivost této vrstvy nedostatečná nebo má-li se zabránit přímému styku této vrstvy s kůží, lze matrici překrýt (kašírovat) zvláštní kožní lepivou vrstvou.

Vloží-li se mezi takovou matrici, obsahující estradiol a vodu vázající dispergovaný glycerol, a lepivou vrstvu membrána obtížně propustná pro estradiol, dosáhne se řízeného předávání účinné látky více v náplasti než v kůži.

Jako základní materiál lze vedle velmi rozšířených a pro estradiol dobře aplikovatelných kopolymerů kyseliny akrylové používat také jiné polymery, jako je polyizobutylen, polyvinylacetát a kopolymery, syntetický kaučuk, blokové polymery ze styrenu a izoprenu, popř. styrenu a butadienu, a silikony.

Význačné pro transdermální terapeutický systém podle vynálezu je v každém případě přítomnost dispergovaného, bezvodého glycerolu. Přitom je třeba přesný podíl glycerolu v systému volit tak velký, aby se jednak překročila rozpustnost glycerolu v systému a aby glycerol byl dispergován v malých kapičkách jako oddělená fáze, jednak má být vázání celkové vlhkosti v sytému dostatečné. Jako minimální množství platí řádově 2 procenta; horní hranice se určuje mechanickými hodnotami, jako je tekutost matrice, lepivost a zpracovatelnost; obvykle je snahou dosáhnout

-3CZ 289397 B6 podílu 10 až 50 % hmotnostních, s výhodou 10 až 35 % hmotnostních. Vynález je blíže objasňován na podkladě následujících příkladů jeho provedení.

Příklady provedení vynálezu

Přikladl ío 2,0 g semihydrátu 17-p-estradiolu, mikronizovaného, se smíchá s

2,75 g bezvodého glycerolu, g roztoku kopolymeru kyseliny akrylové (obsah tuhých částic 42 %) a

5,9 g glycerolesterového derivátu kalafuny (Staybelite Ester 5E, fa. Hercules), načež se směs nanese na 100 pm tlustou, silikonizovanou polyesterovou fólii tak, že výsledkem je hmotnost vrstvy 120 g/m².

Nános se suší vždy 10 minut postupně při 25 °C, 50 °C, 80 °C a při 95 °C. Ihned se na vysušenou vrstvu nanese (nakašíruje) tlakem válců 10 pm tlustá polyesterová fólie, aniž by při tom vznikaly 20 vzduchové bubliny.

Ražením Henkelovými razidly se získají transdermální terapeutické systémy o velikosti 16 cm², které se ihned balí do pro vodní páru těsných za horka zapečetitelných sáčků.

Příklad2

2,0 g semihydrátu 17-p~esteradiolu, mikronizovaného,

60,0 g Cariflex TR 1107^R (blokový polymer styren-izopren),

120,0 g Staybelite Ester 5E (termoplastická esterová piyskyřice z derivátů kalafuny),

50,0 g hustě tekutého parafínu a

50,0 g bezvodého glycerolu se roztaví v evakuovaném hnětači při 130 °C a hnětením po dobu 10 hodin se převede na zevně 35 homogenní formu.

Tavenina se ochladí na 120 °C a potom se vrství na plynule pracujícím vrstvícím zařízení na

100 pm tlustou, silikonizovanou polyesterovou fólii tak, že se dosáhne hmotnosti povrchu 200 g/m².

Potom se tlakem válců nanese (nakašíruje) na ještě horkou vrstvu 15 pm tlustá polyesterová fólie, aniž by při tom vznikaly vzduchové bubliny.

Ražením Henkelovými razidly se získají transdermální terapeutické systémy o velikosti 16 cm².

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Transdermální terapeutický systém, obsahující estradiol jako účinnou látku, s vrstvenou výstavbou zadní vrstvy nepropustnou pro účinnou látku a vlhkost, s matricí obsahující účinnou látku a popřípadě s uvolnitelnou, matrici kryjící ochrannou vrstvou, vyznačený tím, že matrice obsahuje 10 až 35 % hmotn. glycerolu s obsahem vody do 1 % hmotn.
2. Transdermální terapeutický systém podle nároku 1, vyznačený tím, že se matrice skládá z více vrstev a alespoň jedna vrstva obsahuje glycerol, který obsahuje nanejvýše 1 % hmotn. vody, popřípadě je bezvodý.
3. Transdermální terapeutický systém podle nároku 1 nebo 2, vyznačený tím, že estradiol obsažený v matrici je ve formě disperze bezvodého krystalizátu.
4. Transdermální terapeutický systém podle jednoho nebo více z nároků laž3, vyznačený t í m, že základním materiálem matrice nebo některé z jejích vrstev je esterový kopolymer kyseliny akrylové.
5. Transdermální terapeutický systém podle nároku 4, vyznačený tím, že esterový kopolymer kyseliny akrylové má rozpustnost pro krystalizát estradiolu 0,4 až 3,0 % hmotn.