FI118721B - Estradioli-TTS, jossa on vettä sitovia lisäaineita - Google Patents

Description

118721

Estradioli-TTS, jossa on vettä sitovia lisäaineita

Keksintö koskee transdermaalista terapeuttista systeemiä, jossa vaikuttavana aineena on estradioli ja mah-5 dollisesti muita vaikuttavia aineita sekä vettä sitovaa lisäainetta ja jossa on vaikuttavaa ainetta ja kosteutta läpäisemättömän taustakerroksen, vaikuttavaa ainetta sisältävän matriisikerroksen ja mahdollisesti irrotettavan, matriisikerroksen peittävän suojakerroksen muodostama ker-10 ro s rakenne.

Transdermaalisia terapeuttisia systeemejä (TTS) on jo saatu markkinoille joidenkin sairauksien lääkehoitoon.

Käsitteellä "estradioli" tarkoitetaan seuraavassa 17-fi-estradiolin vedetöntä aineosaa liuenneena tai kitei-15 senä (anhydraatti).

TTS:iä, joissa vaikuttavana aineena on estradioli, on jo ollut kaupan vaihdevuosivaivojen hoitoon, nykyisin myös osteoporoosiin, ja niillä on toteutettu menestyksekkäästi hoitoja.

20 Tekniikan tasoa vastaavien systeemien haittana on vaikuttavan aineen riittämätön ihon läpäisevyys, joka ei ole ollut nostettavissa tietyn rajan, niin sanotun "kyl-läisyysvirran", yli edes lukuisten TTS-rakenteeseen liit- • · · *· " tyvien galeenisten toimenpiteiden avulla (monikerroksisten Φ · * *...· 25 systeemien käyttö, säätömembraanien käyttö, vaikuttavan • · • *·· aineen pitoisuuden muuttaminen, peruspolymeerien muuntami- • it : : nen jne.). Tämä toteamus, että vaikuttavan aineen trans-

ΦΦΦ J

dermaalinen virtaus kiinteästä, hienojakoisesta faasista ei ole enää kohotettavissa edes käyttämällä voimakkaammin Φ 30 liuottavia välitysaineita, on esitetty jo Higuchin johdat- ··, tavissa töissä, esimerkiksi julkaisussa T. Higuchi: Physi- • · · cal Chemical Analysis of percutaneous process from creams "* and ointments, J. Soc. Cosmetic Chem. 11, 85 - 97 (1960).

• ·

Julkaisussa EP 0 421 454 kuvatuissa systeemeissä *:**: 35 estradioli on akrylaattipolymeerissä, johon on lisätty Φ • · f φ φ φ φ φ • φ • Φ · 2 118721 "kiteytymisenestäjiä" ja liimamaiseksi tekeviä hartseja. Mukana on turpoavia aineita suojaamassa ennenaikaiselta liimaustehon häviämiseltä. Lisäksi monien vaikuttavilen aineiden tapauksessa TTS:iin on mahdollista lisätä valmis-5 tuksen yhteydessä niin kutsuttuja parantavia, "Enhancer"-aineita. Tässä yhteydessä kyseessä ovat tavallisesti nestemäiset lisäaineet, jotka parantavat ihmisihon resorptio-ominaisuuksia ja siten tekevät mahdolliseksi vaikuttavan aineen sitoutumisen riittävän pieneltä TTS-pinnalta. Eri-10 tyisesti helposti haihtuvat parantavat aineet kuten esimerkiksi vaikuttavalle aineelle estradiolille käytetty etanoli peittävät TTS:n liimakerrosten voimakkaan pehmenemisen ongelmia ja vaativat systeemiin ennen kaikkea muita, tilaa vieviä osia, jotka tekevät TTS:n sopimattoman pak-15 suksi. Lopulta jokainen muukin ei-polymeerinen lisäaine voi olla sopimaton iholle, ja mahdollisia ovat myös herkistymiset. Lisättäessä tiettyjä vähemmän haihtuvia, useimmiten kuitenkin myös vähemmän aktiivisia parantajia (esimerkiksi glyseroliestereitä, syklisiä amideja, euka-20 lyptolia) on tosin mahdollista valmistaa matriisisystee-mejä, joissa vaikuttava aine ja resorptiota voimistava komponentti ovat yhdessä tai useammassa monoliittisessä , , kerroksessa. Julkaisussa US 4 863 738 esitetään yksi esi- » i 1 *· " merkki monista sellaisista tapauksista, joissa vaikuttavia · *··.1 25 aineita, esimerkiksi estradiolia, käytetään yhdessä tietyn • · : 1·· parantajan kanssa (tässä glyserolimono-oleaatti) mielival- M1 ί.,.ϊ täisessä TTS-matriisissa mielivaltaisena pitoisuutena.

Tekniikan tason mukaan myöskään sellaisilla TTS:llä tyy-dyttävä hoito ei ole mahdollista, koska joko iho sietää 30 liian huonosti tehokkaita parantajia tai systeemit vaati-;·. vat yhä edelleen liian pienen virtauksen vuoksi ihon läpi • t · ]··., liian suuria pinta-aloja.

• · *!1 Toinen mahdollisuus kohottaa vaikuttavan aineen • · virtausta ihon läpi on liuottaa enemmän vaikuttavaa ainet-*:**: 35 ta TTS:iin molekyylijakoisena kylläisyysliukoisuutta vas- • · • · · • · · # · 3 118721 taavasti. Sellaisten systeemien ylikylIäisyyden noustessa nousee samassa määrin myös ihon läpäisynopeus. Koska sellaiset lisäaineet ovat kuitenkin termodynaamisesti epästabiileja, sellaiset lääkemuodot eivät ole varastointia 5 kestäviä; tapahtuu ajan suhteen ennustamaton vaikuttavan aineen hiukkasten uudelleenkiteytyminen, niin että virtausnopeudet ihon läpi laskevat vähitellen kylläisyysta-solle, ja siten lähtöpitoisuuden mukaan suuri osa alunperin olleesta terapeuttisesta tehosta katoaa.

10 Tämä ilmiö on estradiolin erikoisuus.

Estradioli ei ole huoneenlämpötilassa ja tavallisessa ilmankosteudessa (20 - 60 % suhteellista kosteutta) kumpanakaan tunnetuista kidevedettömistä muodoista (I ja II), vaan semihydraattina (Busetti ja Hospital, Acta IB Cryst. 1972, B28, 560). Kerrosmaisen, vetysiltojen stabiloiman rakenteen ja kideyhdistelmän diffuusionopeuden vuoksi semihydraattia voidaan kuumentaa lyhytaikaisesti sen hajoamatta noin 170 °C:n lämpötiloihin (Kuhnert-Brandstätter ja Winkler (1976) Scientia Pharmaceutics 44 20 (3), 177 - 190). Mikronisoinnin avulla kidepintaa kasvat tamalla voidaan kuitenkin saada kvantitatiivisesti kide-vedetön muoto jo noin 120 °C:n lämpötilassa. Omien havain- . . tojen perusteella lämmitettäessä hyvin hitaasti (0,2 - 1 • ♦ · **#/ K/min) ja hyvin hienokiteisen aineen yhteydessä muutos • ♦ *···* 25 tapahtuu jo noin 90 °C:n lämpötilassa.

: ** Toisaalta estradiolilla on vähenevän vesihöyrynpai- *·* neen omaavana suuremmat liukoisuudet muutamiin polymeerei- «« j *· hin, erityisesti myös polyakrylaatteihin. Koska suurehko- ΓΓ: jen pitoisuuksien yhteydessä muuten samoissa olosuhteissa 30 diffuusiovirta ihon läpi kasvaa Fickin lain mukaan, sel- :*. _ lainen pitoisuudennousu on transdermaalisissa terapeutti- .···. sissa systeemeissä erittäin toivottu. Kuitenkin jo estra- • * •*# diolisemihydraatin mukana oleva vesi riittää laukaisemaan *. *Σ vähitellen uudelleenkiteytymisen liuoksesta estradiolise- ***** 35 mihydraattina (Kuhnert-Brandstätter ja Winkler (1976) • * • · · • · · • · 118721 4

Scientia Pharmaceutica 44 (3) 177 - 190). Kiteytymisen jälkeen pienenevän pitoisuuden mukana laskee myös virtausnopeus systeemeistä ihoon voimakkaasti.

Nämä olosuhteet huomioon ottaen tunnettuja ovat 5 transdermaaliset systeemit, jotka tarjoavat tarkan pi-toisuudensäätelyn vaikutuksesta tuskin farmakoterapeut-tisesti tyydyttävää ratkaisua estradiolianhydraatin kyl-läisyysliukoisuudella (DE-PS 4 237 453) tai käytettäessä osittain liukenematonta, dispergoitua estradiolianhydraat-10 tia (DE-PS 4 223 360) .

Myös otettaessa huomioon tämä tekniikan taso on tärkeää säilyttää estradioli-TTS:n valmistuksen ja varastoinnin aikana riittävän pieni ilmankosteus, jotta vältettäisiin niukkaliukoisen estradiolisemihydraatin runsas 15 saostuminen. Tätä tarkoitusta varten voidaan tosin käyttää periaatteessa vesitiivistä pakkausta, jolla on pieni vesihöyryni äpäisevyy s . Sellaisella estradiolin pienellä pitoisuudella, joka on nykyisissä TTS iissä, jo hyvin pienet kosteusmäärät ovat riittäviä estradiolisemihydraatin saos-20 tumiseen. Jos esimerkiksi TTSissä on liuenneena 2 mg wa-estradiolia (vedetön), jo määrä 66,1 /jg vettä riittää täydelliseen saostamiseen. Vastaavasti perinteisiä pakkausai- , , neita käytettäessä on hyvin vaikeaa välttää useiden vuo- • · · sien varastointiaikojen yhteydessä sellaisten pienten kos- • · *···' 25 teusmäärien pääsyä.

• · ! *·· Julkaisussa DE 4 237 453 ehdotetaan jo kuivausai- ··· neiden käyttöä varastoitavassa pakkauksessa, mutta kuiten-i*·.. kaan ei ole tietoja vettä sitovan lisäaineen käytöstä mat- ;*·*: riisin aineosana.

30 Sen vuoksi tämän keksinnön tehtävänä on esittää estradiolia sisältävä transdermaalinen terapeuttinen sys- .*··. teemi, jolla on pakkauksessa varastoinnin keston ajan sys- • · teemin suoja estradiolisemihydraatin saostumiselle ja tar- · V*: vittaessa sopii matriisiin, joka sisältää enemmän vaikut- • · • · • · · • · · • « • · 5 118721 tavaa ainetta molekyylijakoisesti liuenneena kuin kylläi-syysliukoisuus vastaa.

Tämä tehtävä ratkaistaan keksinnön avulla patenttivaatimuksen 1 yläkäsitteen mukaisella transdermaalisella 5 terapeuttisella systeemillä siten, että vettä sitova lisäaine on matriisin aineosa.

Vettä sitovien mineraalisten aineosien keksinnön mukainen liittäminen matriisin aineeseen voidaan toteuttaa erilaisin tavoin: Yksinkertaisin muoto on yksikerroksinen 10 matriisisysteemi, jonka matriisi on toiminnaltaan samanai kaisesti liimaava ja siten tekee lisälilmakerroksen tarpeettomaksi. Matriisin sisältämien liuotettujen tai tavallisesti kiinteään faasiin dispergoitujen mineraalisten aineosien avulla saadaan aikaan varastointiajaksi niin pieni 15 tasapainokosteus, että estradiolisemihydraatin saostuminen on mahdotonta. Jos voidaan välttää ihon suora kosketus mineraalisten hiukkasten kanssa, vain matriisiin laitetaan vettä sitovia mineraalisia aineosia ja levitetään laminoi-malla ihoon päin oleva liimakerros, joka ei sisällä erik-20 seen estradiolia.

Jos sellaisen estradiolia ja vettä sitovia mineraalisia aineosia sisältävän matriisin ja 1ilmakerroksen vä- , , liin laitetaan estradiolia vaikeasti läpäisevä membraani, • · saadaan aikaan modifioitu vaikuttavan aineen vapautuminen.

• · *···1 25 Perusmateriaalina voidaan käyttää runsaasti käytet- • · : '2 tyjen ja estradiolille hyvin käyttökelpoisten akryylihap- ··· ·„,· poesterikopolymeerien lisäksi myös muita polymeerejä kuten : polyisobutyleeniä, polyvinyyliasetaattia ja kopolymeerejä, synteettistä kautsua, silikoneja.

30 Keksinnön mukaiselle transdermaaliselle terapeut- :1, tiselle systeemille on tunnusomaista joka tapauksessa vet- • 1 .···. tä sitovien mineraalisten aineosien mukana olo matriisis- • · • · 11 sa. Tällöin näiden lisäaineiden tarkka osuus matriisissa 2 • · *.2: on valittava riittävän suureksi, koska näin kokonaiskos- *?2· 35 teudensidonta systeemissä kasvaa. Lisäaineiden tarkka mää- * • · • · ♦ • i · • · 6 118721 rä selviää alan asiantuntijalle selvästi aineosien veden-sidontakyvystä. Koska useimpien seuraavissa esimerkeissä mainittujen aineiden vedensidontakapasiteetti ylittää estradiolin arvon, vähimmäismääränä voidaan käyttää mukana 5 olevan estradiolin suuruusluokkaa olevaa lisäystä - noin 1 - 2 %. Ylärajan määräävät mekaaniset suureet kuten matriisin juoksevuus, liimauskyky ja työstettävyys; tavallisesti tavoitellaan 10 - 50 massa-%:n, edullisesti 20 -35 massa-%:n, osuutta.

10 Vettä sitovina mineraalisina aineosina voidaan käyttää esimerkiksi sinkkioksidia, piidioksidia, silika-geeliä (myös modifioituna, esimerkiksi hydrofobisessa muodossa) , talkkia, fosforipentoksidia, alumiinioksidia, alumiinifosfaattia, magnesiumoksidia ja -hydroksidia, kal-15 siumoksidia ja -hydroksidia, karoliinia, molekyyliseulaa, natriumoksidia, kalsium- ja magnesiumkarbonaattia, magnesiumsulfaattia, kalsiumsulfaattia, kuparisulfaattia, man-gaanioksideja, silikaatteja, aluminaatteja tai magnesium-perkloraattia.

20 Tällöin on otettava huomioon, että tässä voidaan käyttää hyväksi sekä kemiallisreaktiivisia prosesseja, esimerkiksi magnesiumoksidin reaktiota magnesiumhydroksi- . . diksi, että fysikaalisia muutoksia, kuten esimerkiksi ki- • · * *·^· deveden liittymistä ensin vedettömään natriumsulfaattiin, t · *···* 25 kalsiumsulfaattiin tai kalsiumkloridiin, tai myös puhdas- • · ! *** ta, ei-stoikiometrista hygroskopiaa tai adsorptiota, jotka ··· ovat alan ammattilaiselle sellaisenaan tunnettuja.

·· ; *.· Edullisesti käytetään aineita, joilla on ilmankos- teuden ollessa vähäinen (alueella alle noin 5 % suhteel- 30 lista ilmankosteutta) suuri vedensidontakyky. Lisäksi toi- j·.^ votaan laajaa fysiologista yhteensopivuutta. Nämä ehdot .···, täyttävät ilahduttavasti lukuisat maa-alkali- ja alkali- • · *·* metallien suolojen hydraatit, kuten esimerkiksi kalsium- *. *: ja magnesiumkarbonaatti, kalsium-, natrium- ja magnesium- ""· 35 sulfaatti tai myös monet alkalimetallien (edullisesti nat- • · • · · • · · • · ··*·· • · 118721 7 rium, kalium ja litium) ja maa-alkalimetallien (kalsium ja magnesium) silikaatit, aluminaatit, boraatit ja fosfaatit.

Muita keksinnön muotoja on suunniteltu alivaatimuk-sia vastaavasti.

5 Esimerkkejä

Esimerkki 1

Keksinnön mukaisen systeemin valmistus 2.0 g 17-fi-estradiolisemihydraattia, mikronisoitu 60.0 g CariflexR TR 1107:ää (styreeni-isopreeni-sty- 10 reeni-lohkosekapolymeeri) 120.0 g Staybelite Ester 5E:tä (termoplastinen es-terihartsi kolofonijohdoksista) 50 g sakeaa parafiinia 50 g kalsiumsulfaattidihydraattia 15 sulatetaan evakuoitavassa sekoittimessa 130 °C:n lämpötilassa ja saatetaan sekoittamalla kymmenen tunnin ajan ulkoisesti homogeeniseen muotoon. Alennetussa paineessa (alle 0,02 bar) kuumennetaan nyt tunnin ajan 165 °C:n lämpötilaan, ja tällöin vesi poistuu sekoitet-20 taessa vaikuttavasta aineesta ja kalsiumsulfaatista.

Sulate jäähdytetään 120 °C:n lämpötilaan ja sen jälkeen kerrostetaan keskeytymättömästi toimivassa pääl-. . lystyslaitteistossa 100 μτη paksulle, silikonoidulle poly- esterikalvolle niin, että kerroksen neliömassaksi saadaan 25 200 g/m . Sen jälkeen 15 μπι paksu polyesterikalvo laitetaan • · ! ** ilmakuplattomasti valssipainossa vielä lämpimälle kerrok- «·· *...· selle (liimataan) . Stanssaamalla kahvallisella reikämeis- ·· ! *·· tiliä saadaan transdermaalisia systeemejä, joiden pinta- ala on 16 cm2.

3 0 Esimerkki 2 ;*· Keksinnön mukaisen systeemin valmistus ,···, 3,0 g 17-fi-estradiolisemihydraattia, mikronisoitu • · *" 400,0 g akryylihappoesterikopolymeeriliuosta (kiin- • · · *. *! toainepitoisuus 50 % g/g) *·**· 35 70,0 g kalsiumsulfaattia, vedetön ("anhydriitti") • * • · · • · • · • · 8 118721 sekoitetaan huoneenlämpötilassa sylinterimäisessä lasiastiässä, kunnes saadaan tasainen suspensio, ja sen jälkeen kerrostetaan käyttämällä rakoleveyttä 500 μπι 100 μτη paksulle, silikonoidulle polyesterikalvolle. Näy-5 tettä kuivataan kulloinkin 10 minuuttia lämpötiloissa 25 °C, 50 °C, 80 °C ja 95 °C. Välittömästi laitetaan 15 μm paksu polyesterikalvo ilmakuplattomasti valssipainossa kuivatulle kerrokselle (liimataan). Stanssaamalla kahval-lisella reikämeistillä saadaan transdermaalisia systeeme-10 jä, joiden pinta-ala on 10 cm ja jotka pakataan paperi/ alumiinifoiio/kuumasaumauskerroksesta olevaan yhdistelmäpakkaukseen lisäämällä kuivaustabletti, joka sisältää 0,3 g kalsiumsulfaattia (joka kuivattiin etukäteen 180 °C:n lämpötilassa) .

t · * · · • · · • * ··· • · • · • · · • · • m • · · • ·· • * • m ··· • · • · · « · Φ • · · ·« ♦ · • · · ··· • · • * «** • m • · • · • • · « · « · · • · · • · m m φ

Claims (14)

118721 Patent t ivaat imuks et

1. Transdermaalinen terapeuttinen systeemi, jossa vaikuttavana aineena on estradioli ja mahdollisesti muita 5 vaikuttavia aineita ja mahdollisesti vettä sitovia lisäaineita ja jolla on vaikuttavaa ainetta ja kosteutta läpäisemätöntä ainetta olevan taustakerroksen, vaikuttavaa ainetta sisältävän matriisikerroksen ja mahdollisesti irrotettavan suojakerroksen muodostama kerrosrakenne, tunnettu 10 siitä, että matriisi sisältää vaikuttavan aineen vedettömänä estradiolina yhdessä vettä sitovan lisäaineen kanssa, jonka vaikutuksesta varmistetaan estradiolisemihydraatin saostumisen estävä tasapainokosteus.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen transdermaalinen 15 terapeuttinen systeemi, tunnettu siitä, että matriisissa on useita vaikuttavaa ainetta sisältäviä kerroksia ja ainakin yksi näistä kerroksista sisältää farmaseuttisesti siedettävää, vettä sitovaa mineraalista lisäainetta.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen transder-20 maalinen terapeuttinen systeemi, tunnettu siitä, että matriisimateriaali sisältää vettä sitovan lisäaineen hienojakoisena suspensiona.

. . 4. Yhden tai useamman patenttivaatimuksen 1-3 mu- • · « kainen transdermaalinen terapeuttinen systeemi, t u n - • ♦ *···* 25 n e t t u siitä, että vettä sitova lisäaine on mineraali.

• · : *·* 5. Yhden· tai useamman patenttivaatimuksen 1-4 mu- • · · ϊ.,.ί kainen transdermaalinen terapeuttinen systeemi, t u n - n e t t u siitä, että vettä sitova lisäaine on maa-alkali- • tai alkalimetallisuolan anhydraatti.

6. Yhden tai useamman patenttivaatimuksen 1-4 mu- kainen transdermaalinen terapeuttinen systeemi, t u n - • «· *··· n e t t u siitä, että vettä sitova lisäaine on kalsiumsul- i * ' • · faatin semihydraatti tai anhydraatti ("anhydriitti"). • · • i * • M • f «···· • · • · • * · • · • · ♦ ··*·· • » 118721

7. Yhden tai useamman patenttivaatimuksen 1-6 mukainen transdermaalinen terapeuttinen systeemi, tun nettu siitä, että estradioli on vedettömän kiteisen tuotteen dispersiona.

8. Yhden tai useamman patenttivaatimuksen 1-7 mukainen transdermaalinen terapeuttinen systeemi, tun nettu siitä, että matriisiperusmateriaalissa on enemmän estradiolia molekyylijakoisesti liuenneena kuin kylläs-tysliukoisuus vastaa.

9. Yhden tai useamman patenttivaatimuksen 1-8 mukainen transdermaalinen terapeuttinen systeemi, tun nettu siitä, että mineraalisen vettä sitovan lisäaineen osuus koko matriisiaineksessa on 1 - 40 massa-% ja edullisesti 20 massa-%.

10. Yhden tai useamman patenttivaatimuksen 1-9 mukainen transdermaalinen terapeuttinen systeemi, tunnettu siitä, että matriisiperusmateriaali on polymeeri, joka liuottaa vedettömissä olosuhteissa vaikuttavaa ainetta estradiolia 0,4 - 3,0 % (g/g).

11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen transdermaali- nen terapeuttinen systeemi, tunnettu siitä, että matriisiperusmateriaali on polyakrylaattipolymeeri.

, . 12. Menetelmä yhden tai useamman edellä esitetyn a · · *· “ patenttivaatimuksen mukaisen transdermaalisen terapeuttisen ·...* 25 systeemin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että «a : **· siinä on seuraavat työvaiheet: ··· Σ<ϊ#ί - matriisiperusmateriaalin liuokseen, dispersioon tai sulatteeseen tehdään estradiolisemihydraatin ja vettä • sitovan mineraalisen lisäaineen suspensio 30. suspensiota käyttämällä levitetään kalvomaiselle ··, kantaja-aineelle kerros a aa - kuumentamalla 90 - 175 °C:n lämpötilaan kerrok- a a *Γ sessa toteutetaan estradiolisemihydraatin muutos vedettö- a a V*; mäksi estradioliksi. ·:··: 35 a a a a a a a a a a a a a a 118721

13. Patenttivaatimuksen 12 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kuivattua kerrosta kuumennetaan niin kauan 90 - 200 °C:n lämpötilaan, kunnes mineraalisen vettä sitovan lisäaineen vesipitoisen muodon muuttu- 5 minen vedettömään muotoonsa on toteutunut.

14. Patenttivaatimuksen 12 tai 13 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että transdermaalinen terapeuttinen systeemi pakataan vesihöyrynpitävään pakkausainee-seen, jolloin tämä sisältää mahdollisesti lisäkuivausainet- 10 ta. • · • · a • · · • a • · • a • ♦ a·* a a a a a aa a aaa a a a a aaa a a a a a aa a aaa aa· aaa a a a • a a aa a aaa a a a a aaa a a a aaa a ·· a a a a a a a a a a a a a aaa aaa a a a a a • 118721