CN1073413C - 透皮治疗体系及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种透皮治疗体系，具有活性物质雌二醇和任意另外的活性物质，以及能结合水的添加剂，并有对活性物质和潮气不渗透的背层、含活性物质的基质层，以及，需要时，有可除去的保护层的层状结构，其特征在于，能结合水的添加剂是基质的组份。

Description

透皮治疗体系及其制备方法
本发明涉及透皮治疗体系，它具有活性物质雌二醇和任意的另外的活性物质以及能结合水的添加剂物质，并有对活性物质和潮气不渗透的背层、含活性物质的基质，以及，需要时，有覆盖于基质层的可除去的保护层的层状结构。本发明也涉及所述透皮治疗体系的制备方法。
在一些疾病的治疗中，市场上引入透皮治疗体系(TTS)迄今已有一段时间了。以下术语“雌二醇”被理解成无水17-β-雌二醇的溶解形式或结晶(无水)形式。
同时，含活性物质雌二醇的透皮治疗体系作为更年期疾病的治疗剂已有市售，不久前也用于治疗骨质疏松症；它们在治疗中确属有效。
现有技术系统的一个缺点是活性物质通过皮肤渗透能力不足。虽然针对透皮治疗体系构成已用了一些制剂学的措施(如使用多层系统，使用控制膜，改变活性物质的浓度，改变基础聚合物之类)，但这不能超越一定的限度，所谓的“饱和流量”。即使使用了高溶解力(度)的载体，来自固体(细小分散相)的活性物质经皮渗透原则上不可能进一步增加的发现在Higuchi的开创性著作中也曾提及(如，T.Higuchi,霜剂和软膏剂经皮吸收方法的物理化学分析(Physical ChemicalAnalysis of percutaneous absorption process from creams and ointments,J.Soc.Cosmetic Chem.11,85-97页1960))。
EP0421454揭示的体统中雌二醇包含在加入的“结晶抑制剂”和粘性树脂的丙烯酸酯聚合物中。它也含有溶胀剂以防止粘附力的过早流失。
对于许多活性物质，在生产透皮治疗体系时可加入所谓的“增加剂”。这些通常是促进人体皮肤吸收性质的液体混合物；基于这样的原因，它们让活性物质从足够小的透皮治疗体系一表面吸收。具体的是，易于挥发的增加剂，如用于活性物质雌二醇的乙醇涉及使透皮治疗体系粘合层很大程度地软化所产生的问题；其次，它们也需要系统提供另外的大空间，这使透皮治疗体系过厚而不便采用。最后，任何附加的非聚合物添加剂有使皮肤不舒适的反应，甚至有过敏反应。加入某些挥发较差，但大部份是活性也较差增加剂(如，甘油酯、环酰胺、按油醇)也可生产在一层或数层中包含活性物质和促进吸附组份的基质系统。
美国专利4863738代表了许多例子中的一个，提出了活性物质，如雌二醇与特定的增加剂(在该发明中是甘油单油酸酯)以任意的浓度用于任选的透皮治疗体系的基质。
根据现有技术，这类透皮治疗体系也没有令人满意的疗效。理由或是因皮肤难能耐受所选的增加剂，或是因通过皮肤流量的不足，系统仍有不可接受的大表面。
另一个增加活性物质流过皮肤的可能方法是将超过相应的饱和溶解度量的活性物质以分子分散物形式溶于透皮治疗体系。随着这些系统的过饱和，皮肤的通透率有了相同程度的增加。但是，由于这些状态是热动力学上不稳定的，因此这些剂型在储存时是不稳定的；会发生不可预见的活性物质颗粒的重结晶，结果通过皮肤的流量会逐渐减少到饱和的流量水平；根据起始浓度，这会失去大部份最初存在的治疗活性。
该过程是雌二醇的特征。
在室温和正常的相对空气湿度(20-60％相对湿度)下，雌二醇不是以两个己知的无水变体(Ⅰ和Ⅱ)之一，而是半水合物存在(Busetti和Hospital,ActaCryst.1972,B28,560)。由于层状结构通过氢键稳定，且由于结晶化合物的扩散紧密性，半水合物可在短时间里热处理到约170℃而不会分解(Kuhnert-Brandestatter和Winkler(1976)Scientia Pharmaceutica 44(3),177-190)。但是，通过微细化而扩展晶体表面，在约120℃时便可定量地得到无水形式。根据自己地观察，若慢慢地加热(0.2K/分钟)，对于特别细的物质，加热到约90℃即已发生该转化。另一方面，随着水蒸气分压减少，雌二醇在一些聚合物中，特别在聚丙烯酸酯中有更高的溶解度。根据Fick定理，在更高的浓度但其它条件相同会增加通过皮肤的扩散流量；基于这个理由，这类浓度的增加在透皮治疗体系中极为有用。但是，雌二醇一半水合物所引入的水已足以使雌二醇一半水合物从溶液中逐渐地重结晶出来(Kuhnert-Brandstatter和Winker(1976)Scientia Pharmaceutica44(3),177-190)。结晶后，从系统到皮肤的流量速度随着浓度的下降而明显地减少。
考虑到这些条件，通过将浓度精确调节到略小于雌二醇无水物饱和溶解度以下(DE-PS4237453)或通过使用部分不溶解的、分散的雌二醇-无水物(DE-PS4223360)可得到药效令人满意的溶液，这样的透皮治疗体系是已知的。
即使考虑到最近的技术状态，重要的是在生产和储存雌二醇透皮治疗体系时保持足够低的湿度以避免溶解不良的雌二醇-半水合物大面积沉淀。为了这个目的，原则上可用低水蒸气渗透率的防水包装。但是，由于当今的透皮治疗体系中仅含少量雌二醇，极少量湿度足以导致雌二醇-半水合物的形成。如在透皮治疗体系中从溶解形式存在2毫克雌二醇(无水物)，仅66.1微克量的水便会导致完全沉淀。因此，在数年的储存期间，使用常规的包装极难排除这样少量潮气的进入。
DE4237453已提出在准备储存的包装中使用干燥剂；但是，该文献没有提出使用能结合水的添加剂作为基质的组份。
因此，本发明的一个目的是提供一种包含雌二醇的透皮治疗体系，可防止包装中的系统在储存时有雌二醇半水合物沉淀，需要时，可适用于含有以分子分散物溶解形式存在的、比相应的饱和溶解度更多的活性物质的基质。
本发明提供了一种透皮治疗体系，具有活性物质雌二醇和任意另外的活性物质，以及任意地有结合水的无机添加剂，并有对活性物质和潮气不渗透的背层、含活性物质的基质层，以及，任意地有可除去的保护层的层状结构，其特征在于，基质含有无水雌二醇作为活性物质，以及能结合水的无机添加剂，所述结合水的无机添加剂保证平衡潮气，这可防止雌二醇半水合物的沉淀。换言之，所述的透皮治疗体系通过用能结合水的添加剂物质构成基质来实施本发明的目的。
本发明基质中能结合水的无机物组份可用不同的方法在透皮治疗体系中实施：最简单的形式是单层基质系统，它的基质同时具有压敏粘合功能，而使另外的粘合层成为多余。
以溶解形式或分散于固体中而包含于基质的无机组份保证储存期间潮气的平衡含量，它足以低至不产生雌二醇-半水合物的沉淀。
若要避免皮肤与无机颗粒直接接触，只有基质具有能结合水的无机物组份，面对皮肤且没有特定雌二醇的捏合层可通过层压来施加。
若将几乎对雌二醇不通透的膜放在包含雌二醇能结合水组成的这类基质和粘合层之间，则可得到修饰的活性物质的释放。
除了广泛使用的丙烯酸共聚物适合与雌二醇共用外，其它聚合物也可用作基质材料，如聚异丁烯、聚乙烯乙酸酯和共聚物、合成橡胶、聚硅氧烷。
在任何情况下，本发明的透皮治疗体系的特征是在基质中存在能结合水无机的添加剂。就此而言，基质中所述添加剂的准确用量必须足够大，因为这增加了系统中总的结合潮气的容量。加入物质的准确量由该技术领域的熟练人员用综合方法从组份对水的结合能力中得到。由于大多数下列例举的物质对水的结合能力一般比雌二醇对水的结合能力为大，所以加入量占所含的雌二醇量约1-2％范围可被认为是最小值。上限值可用机械力学值确定，如基质的流动性能、粘合力和加工性能来测定。一般来说，加入量的比例为10-50％(重量)，较好的是20-35％(重量)是需要的。
下列物质可用作结合水的无机组份，如氧化锌、二氧化硅、硅胶(也可为改性硅胶，如疏水形式)、滑石粉、五氧化磷、氧化铝、磷酸铝、氧化镁和氢氧化镁、氧化钙和氢氧化钙、高岭土、分子筛、氧化钠、碳酸钙和碳酸镁、硫酸镁、硫酸钙、硫酸铜、氧化锰、硅酸盐、铝酸盐或高氯酸镁。
就此而言，可以使用化学反应方法，如氧化镁到氢氧化镁的反应，和物理变化，如将结晶水引入最初无水的硫酸钠、硫酸钙或氯化钙，或也可使用单纯的非化学计量的收湿法或吸收法；这些都是该技术领域的熟练人员公知的。
较好的是使用对于低湿度(相对湿度低于5％)有高结合水能力的物质。另外，也需要高度的生理相容性。
幸运的是，许多碱土金属和碱金属盐的水合物符合这些条件，例如，碳酸钙和碳酸镁、硫酸钙、硫酸钠和硫酸镁或许多碱金属(较好的是钠、钾、锂)和碱土金属(钙和镁)的硅酸盐、铝酸盐、硼酸盐和磷酸盐。
在本发明的一个实施方案中，本发明的透皮治疗体系中的基质由数层含有活性物质的层构成，至少一层包括药学上可接受的、能结合水的无机添加剂。进一步的是，所述的基质材料包括细分散在悬浮液中的能结合水的无机添加剂。所述能结合水的无机添加剂优选的是碱土金属或碱金属盐的无水物，最好是硫酸钙的半水合物或无水物。
在本发明的另一个实施方案中，所述的透皮治疗体系中的雌二醇以无水结晶分散物的形式存在，比相应的饱和溶解度更多的雌二醇以分子分散物和被溶解的形式存在于基质材料中，所述的基质的基础材料是聚合物，在无水条件下对活性物质雌二醇的溶解度在0.4-3.0％重量之间。所述基质的基础材料优选的是丙烯酸酯共聚物。
本发明进一步提供了所述透皮治疗体系的制备方法，它包括下列步骤：
a)在基质基础材料的溶液、分散液或熔融物中制得雌二醇半水合物和能结合水的无机添加剂的混悬液，
b)用上述混悬液在片状基质上涂上一层，
c)通过干燥含所述能结合水的无机添加剂的水合物形式和无水物形式的所述层而将所述被干燥层中的雌二醇一半水合物转化为无水雌二醇。
进一步的是，被干燥层被加热到90-200℃，直至能结合水的无机添加剂从含水形式转化为它的无水形式。
更好的是，透皮治疗体系被包装入防潮包装中，需要时包括干燥剂。
实施例
实施例1本发明系统的制备
2.0克微细化的17-β一雌二醇半水合物，
60.0克CariflexTR 1107(苯乙烯-异丙烯嵌段聚合物)，
120.0克氢化松香酯5E(松香衍生物的热塑性酯胶)，
50.0克粘稠石蜡
50.0克硫酸钙二水合物
在130℃可抽真空的捏合机中熔融，在10小时内捏合而使外部均匀。在真空(低于0.02巴)下在165℃下加热达1小时，此时通过捏合去除活性物质和硫酸钙的结晶水。
熔融物被冷却到120℃；接着在连续涂覆流水线上涂覆在100微米厚聚硅氧烷化聚酯膜上，使涂覆重量达200克/米2。
在辊压下将15微米厚聚酯膜马上施加(层压)到仍为热的层上，避免形成空气气泡。
用软填料冲头冲下16厘米2透皮治疗体系。
实施例2本发明系统的制备
3.0克微细化的17-β-雌二醇半水合物，
400.0克丙烯酸酯共聚物溶液(固体含量50％w/w)
70.0克硫酸钙无水物
在室温下于圆柱形玻璃管中搅拌直至得到均匀的悬浮液。接着涂覆(裂缝宽度500微米)在100微米聚硅氧烷化聚酯膜上。将涂层在25℃、50℃、80℃和95℃下干燥，每次干燥10分钟。在辊压下将15微米厚聚酯膜马上施加(层压)到干燥层上，避免形成空气气泡。
用软填料冲头冲下10厘米2透皮治疗体系，在加入包括0.3克硫酸钙(在180℃下预干燥)干燥片的纸/铝箔/热封层的组合包装材料中包装。

Claims (14)

1．一种透皮治疗体系，具有活性物质雌二醇和任意另外的活性物质，并有对活性物质和潮气不渗透的背层、含活性物质的基质层，以及，任意地有可除去的保护层的层状结构，其特征在于，基质含有无水雌二醇作为活性物质，以及能结合水的无机添加剂。
2．根据权利要求1所述的透皮治疗体系，其特征在于基质由数层含有活性物质的层构成，至少一层包括药学上可接受的、能结合水的无机添加剂。
3．根据权利要求1或2所述的透皮治疗体系，其特征在于基质材料包括细分散在悬浮液中的能结合水的无机添加剂。
4．根据权利要求1所述的透皮治疗体系，其特征在于能结合水的无机添加剂是碱土金属或碱金属盐的无水物。
5．根据权利要求1所述的透皮治疗体系，其特征在于能结合水的添加剂是硫酸钙的半水合物或无水物。
6．根据权利要求1所述的透皮治疗体系，其特征在于雌二醇以无水结晶分散物的形式存在。
7．根据权利要求1所述的透皮治疗体系，其特征在于比相应的饱和溶解度更多的雌二醇以分子分散物和被溶解的形式存在于基质材料中。
8．根据权利要求1所述的透皮治疗体系，其特征在于在基质材料中无机结合水的添加剂在基质材料总量中所占的量为10-50％重量。
9．根据权利要求8所述的透皮治疗体系，其特征在于在基质材料中无机结合水的添加剂在基质材料总量中所占的量为20-35％重量。
10．根据权利要求1所述的透皮治疗体系，其特征在于基质的基础材料是聚合物，在无水条件下对活性物质雌二醇的溶解度在0.4-3.0％重量之间。
11．根据权利要求10所述的透皮治疗体系，其特征在于基质的基础材料是丙烯酸酯共聚物。
12．一种制备如权利要求1所述的透皮治疗体系的方法，其特征在于有下列步骤：
a)在基质基础材料的溶液、分散液或熔融物中制得雌二醇半水合物和能结合水的无机添加剂混悬液，
b)用上述混悬液在片状基质上涂上一层，
c)通过干燥含所述结合水的无机添加剂的水合物形式和无水物形式的所述层而将层中的雌二醇一半水合物转化为无水雌二醇。
13．根据权利要求12所述的方法，其特征在于被干燥的层被加热到90-200℃，直至无机结合水的添加剂从含水形式转化为它的无水形式。
14．根据权利要求12或13所述的方法，其特征在于透皮治疗体系被包装入防潮包装中，需要时包括干燥剂。
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