CZ50897A3 - Transdermal therapeutic system and process for preparing thereof - Google Patents

Transdermal therapeutic system and process for preparing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ50897A3
CZ50897A3 CZ97508A CZ50897A CZ50897A3 CZ 50897 A3 CZ50897 A3 CZ 50897A3 CZ 97508 A CZ97508 A CZ 97508A CZ 50897 A CZ50897 A CZ 50897A CZ 50897 A3 CZ50897 A3 CZ 50897A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
water
transdermal therapeutic
binding
estradiol
matrix
Prior art date
Application number
CZ97508A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Horstmann
Walter Muller
Hanshermann Franke
Thomas Pontzen
Original Assignee
Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lohmann Therapie Syst Lts filed Critical Lohmann Therapie Syst Lts
Publication of CZ50897A3 publication Critical patent/CZ50897A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Vynález se týká transdernál .«?· ; i—
- o cy— 7· to- o eTepeůt ického systému obsahujícího jako účinnou látku estradiol a popřípadědalší účinné látky, jakož i přídavné látky vázající vodu, s vrstvenou výstavbou zadní strany nepropouštějící účinnou látku a vlhkost, s matricovou vrstvou obsahující účinnou látku a popřípadě uvolnítelnou ochrannou vrstvou, překrývající matricovou vrstvu. Vynález se týká rovněž způsobu výroby tohoto transdermálnlho sytému.
Dosavadní stav techniky
Transdermálnl terapeutické systémy (TTS) jsou již zavedeny na trhu pro lékařskou terapii v případě mnoha onemocnění.
Pod pojmem estradiol** se nadále rozumí bezvodá substance 17-D-estradiolu v rozpuštěné nebo krystalické (anhydrátové) formě.
TTS s estradiolem jakožto účinnou látkou jsou mezitím komerčně dostupné jako terapeut ika proti potížím spojeným s hormonálním přechodem, nověji také proti osteoporoze, a v terapi i se úspěšně osvědčuj 1.
Nedostatkem systémů odpovídajících dosavadnímu stavu?, techniky je nedostatečná schopnost pronikání účinné látky kůží, kterou nelze zvýšit přes jistou hranici, tzv. nasycujíc! tok ani mnohými galenlckýml opatřeními při výstavbě TTS (nasazení vícevrstvých systémů, použití řídicích membrán, variace koncentrace účinné látky, modifikace základních polymerů atd.). Toto zjištění, že transdermálnl tok účinné látky z tuhé, jemně rozdělené fáze nelze principiálně ani při nasazení silných rozpouštějících nosičů dále zvyšovat, je patrné již z odmítavých prací, např. T. Higuchi: Physical Chemical Analysis of percutaneous procese from creams and ointments, J. Soc. Cosmetic Chem. 11, str. 85-97 (1960).
Systémy popisované v EP 0 421 454 obsahují estradiol v « acylátovém polymeru s přísadou brzdičů krystalizace a lepivých pryskyřic. Jsou zde obsaženy botnavé látky k ochraně
- I předčasné ztráty lepivosti. Kromě toho existuje možnost přidávat při výrobě k TTS mnohé účinné látky k zvýšení účinnosti.Jedná se zde zpravidla o kapalné přísady, které zlepšuji resorpčnl vlastnosti lidské kůže a tím umožňují příjem účinné látky z dostatečně malé plochy TTS. Obzvláště snadno prchavé látky, jako je například ethanol používaný pro účinnou látku estradiol, se ukazují být problematické vzhledem k tomu, že nastává značné změknutí lepivých vrstvev TTS. Tím je třeba v systému TTS dělat především další prostorové zásahy, čímž se TTS stávají nepřijatelně tlustými. S každou další nepolymernl přísadou vzniká konečně nebezpečí nesnášenlivosti na kůži. podle okolností také k zcitlivěnim. Při přidání jiných, méně prchavých a povětšinou i méně aktivních látek (např. glyeerinesterú, cyklických amidů, eukalyptolu) je však možná výroba matricového systému, obsahujícího účinnou látku a složky zesilující resorpci v jedné nebo několika monolitických vrstvách.
US 4 863 738 představuje jeden z mnoha příkladů, v nichž jsou uvedeny aplikace účinných látek, např. estradiolu, spolu s jistou látkou zvyšující účinek (zde glyeerinmonooleáteml v libovolné TTS matrici v libovolné koncentraci.
Podle dosavadního stavu techniky nelze uskutečňovat ani s takovýmito TTS uspokojivou terapii, protože buď účinky zestlýjící látky jsou kůží Špatně snášítelné nebo sytémy vyžadují nepřijatelně velké plochy vzhledem k stále ještě malému toku kůží.
Jiná možnost, jak lze zvýšit tok účinné látky kůží, spočívá v tom, že lze rozpustit více účinné látky v molekulární disperzi TTS než odpovídá rozpustnosti při nasyceni. S přesycením takových sytému stoupá stejnou měrou rychlost pronikání kůží. Protože takové stavy však jsou termodynamicky nestálé, nejsou takové lékové formy stálé při skladování; nastává časově nepředvídatelná rekrystalizace částic účinné látky, takže toková rychlost postupně klesá na úrověň toku při nasycení. Čímž se podle výchozí koncentrace ztrácí velká část počáteční k dispozici existující terapeutické aktivity.
Tento postup je zvláštní pro estradiol.
Estradiol neexistuje při teplotě místnosti a obvyklé relativní vlhkosti vzduchu (20-60% relativní vlhkosti) v žádné z obou známých krystalických bezvodých modifikacích (I a II), nýbrž jako sem i hydrát (Busetti a Hospital, Acta
Cryst. 1972,’ B28, 560). Vzhledem k vrstvené, vodíkovými můstky stabilizované struktuře a difusní hutnosti krystalického svazku lze semihydrát krátkodobě bez rozkladu zahřát až na teplotu 170 °C [Kuhnert-Brandstátter a Winkler (1976) Scientia Pharmaceutica 44 (3), 177-190). Mikronižací Š lze však zvětšením krystalického povrchu získat již při asi 120 °C kvantitativně bezvodou formu. Podle pozorování nastává '' při pomalém zahřívání (0,2-1 K/min) a zejména jemně krystalické látce přeměna dokonce již při asi 90 °C.
Na druhé straně nevykazuje estradiol se zmenšujícím se parciálním tlakem vodní páry větší, rozpustnosti v některých polymerech, zejména také polyakrylátech. Protože se zvyšující se koncentrací za jinak stejných podmínek difuzní tok kůži podle Fickschova zákona . zvětšuje, je1 takové., zvýšení? koncentrace -., u transdermální ch terapeutických: systémů: ..velmivítané... Avšakstačí -j i ž voda? vnesená..sem i hydr átem/estradiolu, ‘ aby se spustilo postupně nové · vykrystalizovávání jako estradiol-semihydrát- z roztoku . [Kuhnert-Brandstátter. ~a Winkler (1.976) Scientia .< Pharmaceut!ca'>44 . (3)., 177.-190). Po vykrystal izování.· klesá .značně;: se zmenšuj ící se.koncentrací . . také intenzita toku ze sytému* do kůže.
Jsou známé transdermální systémy, u nichž se k těmto, okolnostem přihlíží. Přesným ustavením koncentrace těsně pod rozpustností při nasycení estradiol-anhydrátu (DE-PS 42 37 453) anebo použitím částečně nerozpuštěného, dispergovaného estradiol-anhydrátu (DE-PS 42 23 360) se dosahuje farmakoterapeuticky uspokojivého řešení. {
I při vsetí' v úvahu tohoto stavu techniky je důležité udržovat během výroby a skladování estradiolových TTS dostatečně malou vlhkost vzduchu, aby se zamezilo velkoplošnému vypadávání obtížně rozpustného estradiol-sem i hydrátu.. K tomuto účelu lze používat v zásadě vodotěsný obal s malou propustností vodní páry. Při malých koncentracích estradiolu, jež jsou obsaženy v dnešních TTS.
stačí však velmi . malá množství vlhkosti k vypadávání.
semidyhrátu estrádiolu. Jsou-li například v některém TTS obsaženy 2 ng bezvodého estrádiolu, stači již množství 66,1 ug vody k Úplnému vysrážení (vypadávání). U obvyklých obalovin je proto podle toho velmi obtížné vyloučit během doby skladováni po několik roků přistup takových malých množství vlhkosti.
V DE 42 37 453 se navrhuje již použiti sužidei v obalech ή připravených pro skladování. Neexistuji však žádné údaje o použiti vodu vázajících přísad jakožto součásti matrice.
1 Úkolem tohoto vynálezu je proto vyvinout transdermálnl terapeutický systém s estradiolem, který zajišťuje v baleni během skladovací doby ochranu systému před vypadáváním estradiol-semihydrátu a podle potřeby je vhodný pro matrici, v niž je obsaženo vlče účinných látek molekulárně disperzně rozpuštěných než odpovídá rozpustnosti při nasycení.
i . iJ
Podstata vynálezu .v rvá
Tento úkol je řešen trnasdermálním terapeutickým-systémemó ' ' -X“ podle vynálezu. Jeho podstata spočívá v tom, že přídavná. látka (přísada) vázající vodu je součásti matrice. - - iř'.;.;
Vpravení vodu vázajících minerálních součástí do substance^ » matrice lze v TTS uskutečňovat různými způsoby: Nej jednodušší^ ;ΐ formou je jednovrstvý matricový systém, jehož matrice pokud se jedná o funkci je současně lepivá a proto je zbytečná dodatečná lepivá vrstva. Minerálními součástmi, obsaženými v matrici jako rozpuštěné nebo zpravidla dispergované v tuhé fázi, se zajišťuje po dobu skladování tak nízká rovnovážná vlhkost, že vypadávání semihydrátu esteradiolu není možné.
Má-li se zabránit přímému dotyku kůže s minerálními i - částicemi, vybaví se toliko matrice minerálními součástmi vázajícími vodu a kašírováním se nanese lepívá vrstva obrácena ke kůži, která neobsahuje částicový esteradlol.
Vnese-li se mezi takovou matrici, obsahující estradiol a vodu vázající minerální součásti, a lepivou vrstvu membrána obtížně propustná pro. estradiol, dosáhne se modifikovaného podávání účinné látky.
Jako ·. základní materiál lze používat . vedle široce rozšířených a pro , estradiol dobře použitelných kopolymerů esterů kyseliny akrylové také jiné polymery, jako je polyisobutylen, polyvinylacetát a jejich kopolymery, syntetický kaučuk a silikony.
Pro transdermální terapeutický systém podle vynálezu je význačné, že obsahuje ve všech případech v matrici minerální součásti vázající vodu. Přitom je třeba volit přesný podíl těchto přídavných látek v matrici dostatečně veliký, protože se tím zvětší vázání celkové vlhkosti v systému. Přesné množství přídavných látek vyplyne pro odborníka odvoditelným způsobem ze schopnosti součástí vázat vodu. Protože vazební kapacita pro vodu je u většiny dále jako příklady uváděných látek obecně nad hodnotou pro estradiol, může platit jako nejmenší množství přídavek asi 1 až 2 % obsaženého estradiolu. Horní hranice je dána mechanickými hodnotami, jako je tekutost matrice, její lepivost a zpracovatelnost; obvykle ' je snahou:' používat podíd- 10/až 50. hmotnostních.Λ s výhodou 20 až 35 %.
Jako minerální- složky, vázaj ící vodu lze např. použí vatJl oxid zinečnatý, oxid křemičitý, silikagel (také v modifikované, např. hydrofobisováné. formě), talek, .oxid fosforečný,. oxid hlinitý, fosforečnan hlinitý; oxid a hydroxid, hořečnatý,.‘ oxid. a hydroxid, .vápenatý,.. kaol in, . molekulární ;.sí:ta,~<. oxid: sodný, .... uhličitan vápenatý, a hořečnatý, síran' hořečnatý, síran vápenatý, síran mědi, oxidy manganu, silikáty, alumináty nebo chloristan hořečnatý.
Přitom je třeba dbát na to, že zde lze využít jak chemicky reaktivních procesů, například reakce oxidu hořečnatého na hydroxid hořečnatý, tak také fyzikálních přechodů; jako je například uzavření krystalové vody v nejprve bezvodém síranu sodném, síranu vápenatém nebo chloridu vápenatém, nebo také čisté, nestechiometrické hygroskopie nebo adsorptivi ty. Tyto okolnosti jsou odborníkovi obecně známé.
Přednost se dává látkám, které při* nízké vzdušné vlhkosti (v rozsahu pod asi 5%nl relativní vlhkosti vzduchu) mají velikou vazební kapacitu pro vodu. Dále se požaduje vysoká míra fyziologické snášenlivosti.
Tyto podmínky jsou příznivě splněny u početných hydrátů solí kovů alkalických zemin a alkalických kovů, jako například u uhličitanu vápenatého a hořečnatého, síranu vápenatého, sodného a hořečnatého nebo také u mnohých silikátů, aluminátů, borltanů a fosforečnanů alkalických kovů (především sodíku, draslíku a lithia) a kovů alkalických zemin (vápníku a hořčíku).
Další provedení vynálezu vyplývají ze závislých patentových •#1, nároků a konkrétních provedení z následujících příkladů.
I* * Příklady provedení vynálezu
Příklad 1: Výroba systému podle vynálezu
2,0 g semihydrátu 17-0-estradiolu, mikronizovaného,
60,0 g CariflexR . TR 1107 (blokový kopolymer styren-isopren-styren),
120,0 g Staybelite Esteru 5E (termoplastická esterová pryskyřice z derivátů kalafuny), g hustého tekutého parafinu a '·' g dihydrátu síranu vápenatého k
se roztaví v evakuovaném hnětači při 130 °C a hnětením po dobu 10 hodin se převede na zevně homogenní formu. Pod vakuem (méně než 0,02 bar) se tavenina zahřívá jednu hodinu na 165 °C, přičemž se hnětením vypudí z účinné látky a síranu vápenatého krystalická voda.
Tavenina se ochladl na 120 °C a potom se na kontinuálně pracujícím vrstvícím zařízení nanese na 100 mikrometrů tlustou si1 ikonizovanou polyesterovou folii tak, že se » dosáhne hmotnosti plochy vrstvy 200 g/m2.
4. Potom se na ještě teplou vrstvu navál cu je tlakem * (nakašíruje) 15 mikrometrů tlustá polyesterová folie tak, aby nevznikaly vzduchové bubliny.
Ražením pomocí Henkelových razidel se získají transdermální systémy o ploše 16 cm2.
Příklad 2: Výroba systému podle vynálezu polyesterovou folii. Při 50 ®C, při 80
3,0 g seaihydrátu 17-p-estradiolu, mikronIzovaného,
400,0 9 roztoku kopolymerú esteru kyseliny akrylové (obsah tuhé látky 50 % 9/9) a
70,0 9 síranu vápenatého, bezvodého (anhydritu“) se míchá při teplotě místnosti ve válcové skleněné nádobě, až se dosáhne stejnorodé suspenze, která se potom nanese v šíři 500 mikrometrů na 100 mikrometrů tlustou si1 ikonizovanou Nános se suší vždy 10 minut při 25 °C, °C a při 95 °C. Ihned se na vysušenou vrstvu nanese (přikašíruje) 15 mikrometrů tlustá polyesterová folie tlakem válců aniž by při tom vznikaly vzduchové bubliny.
Ražením pomoci Henkelových razidel se získají transdermální systémy o velikosti 10 ca2, které se balí do obalů z paplr/hlinlková folie/horká pečetící vrstva za přídavku. jedné, sušicí tablety, která obsahuje 0,3 9 síranu vápenatého (který se předem vysuší při 180 °C),

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Transdermální terapeutický sytém s esteradlolea jakožto účinnou látkou a popřípadě dalšími účinnými látkami, jakož i přídavnou látkou vázající vodu, s vrstvenou výstavbou zadní strany nepropouštějící účinnou látku a vlhkost, s matricovou vrstvou obsahující účinnou látku a popřípadě uvolnitelnou ochrannou vrstvou, vyznačený tím , že přídavná látka vázající vodu je součástí matrice.
  2. 2. Transdermální terapeutický sytém podle nároku 1, vyznačený tím, že matrice má vlče vrstev obsahujících účinnou látku a alespoň jedna z těchto vrstev obsahuje farmaceuticky snáSenlivou, vodu vázající minerální přídavnou látku.
  3. 3. Transdermální terapeutický sytém podle nároku 1 nebo 2, vyznačený tím, že materiál matrice obsahuje vodu o
    vázající přídavnou látku v jemně dispergované suspenzi.
  4. 4. Transdermální terapeutický sytém podle některého z nároků laž 3, vyznačený přídavnou látkou je minerál.
  5. 5. Transdermální terapeutický nároků laž 4, vyznačený přídavnou látkou je anhydrát soli kovu alkalické zeminy nebo alkalického kovu.
  6. 6. Transdermální terapeutický nároků laž 5, vyznačený přídavnou látkou je semihydrát síranu vápenatého.
  7. 7. Transdermální terapeutický nároků 1 až 6, vyznačený formě disperze bezvodého krystal izátu.
  8. 8. Transdermální terapeutický systém podle některého z nároků 1 až 7, vyznačený tím, že v matricovém základním materiálu je obsaženo vlče estradiolu molekulárně disperzně rozpuštěného, než odpovídá rozpustnosti při nasycen1.
  9. 9. Transdermální terapeutický systém podle některého z nároků 1 až 8, vyznačený tím, že podíl minerálních t 1 m , Že vodu vázající sytém podle některého z t 1 m , že vodu vázající systém podle některého z t í m , že vodu vázající nebo anhydrát (anhydr i t) sytém podle některého z t 1 m , že estradiol je ve ft vodu vázajících přídavných látek na celkovém matricovém materiálu je 1 až 40 % hmotnostních, s výhodou 20 % hmotnostn í ch.
  10. 10. Transdermální terapeutický sytém podle některého z nároků 1 až 9, vyznačený tím, že matricovým základním materiálem je polymer, který za bezvodých podmínek má rozpustnost pro estradiol jakožto účinnou látku v rozsahu 0,4 až 3,0 3í (g/g) .
  11. 11. Transdermální terapeutický systém podle nároku 10, v y značený tím, že matricovým základním materiálem je polyakrylátový polymer.
  12. 12. Způsob výroby transdermálního terapeutického sytému podle jednoho nebo několika předchozích nároků, v y z n a č e n ý t 1 m , že zahrnuje tyto pracovní kroky
    - v roztoku, disperzi nebo tavenině matricového základního materiálu sě připraví suspenze semihydrátu estradiolu a vodu vázající minerální přídavné látky,
    - suspenze se nanese ve vrstvě na foliový nosičový materiál a
    - v nanesené vrstvě se zahřát ím na 90 až 175 °C provede přeměna semihydrátu estradiolu na bezvodý estradiol.
  13. 13. Způsob podle nároku 12, vyznačený tím, že se vysušená vrstva zahřívá na 90 až 200 °C tak dlouho, až nastane přeměna vodu obsahující formy minerální přídavné látky, vázající vodu, v její bezvodou formu.
  14. 14. Způsob podle některého z nároků 12 nebo 13, vyznačený t í m , že se transdermální terapeutický systém balí do balicího prostředkutěsného pro vodní páru, přičemž se do něho popřípadě přidává dodatečný sušící prostředek.
CZ97508A 1994-08-20 1995-08-12 Transdermal therapeutic system and process for preparing thereof CZ50897A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4429664A DE4429664C2 (de) 1994-08-20 1994-08-20 Estradiol-TTS mit wasserbindenden Zusätzen und Verfahren zu seiner Herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ50897A3 true CZ50897A3 (en) 1997-06-11

Family

ID=6526229

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ97508A CZ50897A3 (en) 1994-08-20 1995-08-12 Transdermal therapeutic system and process for preparing thereof

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0776197B1 (cs)
JP (1) JPH10504314A (cs)
KR (1) KR100374476B1 (cs)
CN (1) CN1073413C (cs)
AT (1) ATE173163T1 (cs)
AU (1) AU700119B2 (cs)
CA (1) CA2197865C (cs)
CZ (1) CZ50897A3 (cs)
DE (2) DE4429664C2 (cs)
DK (1) DK0776197T3 (cs)
ES (1) ES2126308T3 (cs)
FI (1) FI118721B (cs)
HU (1) HUT77093A (cs)
IL (1) IL114948A (cs)
NO (1) NO970553D0 (cs)
NZ (1) NZ291449A (cs)
PL (1) PL180943B1 (cs)
SI (1) SI0776197T1 (cs)
SK (1) SK280299B6 (cs)
WO (1) WO1996005815A1 (cs)
ZA (1) ZA956926B (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6623763B2 (en) 1996-01-08 2003-09-23 Lts Lohmann Therape-System Ag Pharmaceutical preparation adhering to the skin, in particular a transdermal therapeutic system for the release of 17-β-estradiol to the human organism
DE19600347A1 (de) * 1996-01-08 1997-07-10 Lohmann Therapie Syst Lts Hauthaftende pharmazeutische Zubereitung, insbesondere TTS zur Abgabe von 17-beta-Estradiol an den menschlichen Organismus
GB9720470D0 (en) 1997-09-25 1997-11-26 Ethical Pharmaceuticals South Inhibition of crystallization in transdermal devices
DE19827732A1 (de) * 1998-06-22 1999-12-23 Rottapharm Bv Transdermales System vom Matrix-Typ zur Abgabe von Wirkstoffen mit einer hohen Abgaberate von Steroid-Hormonen und die Verwendung eines derartigen Systems zur Hormonersatztherapie

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU6712090A (en) * 1989-10-13 1991-05-16 Watson Laboratories, Inc. Drug delivery systems and matrix therefor
DE4223360C1 (cs) * 1992-07-16 1993-04-08 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co Kg, 5450 Neuwied, De
DE4237453C1 (cs) * 1992-11-06 1993-08-19 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co Kg, 5450 Neuwied, De
DE4309830C1 (de) * 1993-03-26 1994-05-05 Lohmann Therapie Syst Lts Wirkstoffpflaster für die Abgabe von Estradiol an die Haut

Also Published As

Publication number Publication date
DE59504233D1 (de) 1998-12-17
ATE173163T1 (de) 1998-11-15
DE4429664C2 (de) 1997-09-11
NZ291449A (en) 1998-09-24
ZA956926B (en) 1996-03-25
SK21997A3 (en) 1997-07-09
JPH10504314A (ja) 1998-04-28
FI970702A0 (fi) 1997-02-19
AU700119B2 (en) 1998-12-24
IL114948A (en) 2000-10-31
MX9701301A (es) 1998-05-31
CA2197865C (en) 2005-10-25
EP0776197B1 (de) 1998-11-11
PL319014A1 (en) 1997-07-21
ES2126308T3 (es) 1999-03-16
KR970705380A (ko) 1997-10-09
DK0776197T3 (da) 1999-07-26
CN1073413C (zh) 2001-10-24
FI118721B (fi) 2008-02-29
WO1996005815A1 (de) 1996-02-29
SK280299B6 (sk) 1999-11-08
NO970553L (no) 1997-02-06
FI970702A (fi) 1997-02-19
KR100374476B1 (ko) 2003-04-23
CA2197865A1 (en) 1996-02-29
EP0776197A1 (de) 1997-06-04
CN1155836A (zh) 1997-07-30
PL180943B1 (pl) 2001-05-31
DE4429664A1 (de) 1996-02-22
AU3258395A (en) 1996-03-14
NO970553D0 (no) 1997-02-06
IL114948A0 (en) 1995-12-08
HUT77093A (hu) 1998-03-02
SI0776197T1 (en) 1999-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5928666A (en) Crystalline form of estradiol and pharmaceutical formulations comprising same
CA2326662C (en) Therapeutic system which can be moisture-activated
NO329042B1 (no) Transdermale, terapeutiske systemer (TTS) inneholdende pergolid og fremgangsmate for fremstilling derav.
SK279112B6 (sk) Spôsob výroby transdermálneho terapeutického systé
SK58095A3 (en) Transdermal therapeutic system for dosing of 17-beta-estradiol and process for its production
JP3227577B2 (ja) 活性物質，１７−β−エストラジオール（無水）を含有する経皮医療システム
CZ75797A3 (en) Transdermal therapeutic system having the form of an adhesive plaster
WO1992008449A1 (fr) Platre contenant du procaterol
CZ50897A3 (en) Transdermal therapeutic system and process for preparing thereof
FI118720B (fi) Estradioli-TTS, jossa on vettä sitovia lisäaineita
US5827245A (en) Transdermal therapeutic system comprising the active subtance 17-β-Estradiol (Anhydrous)
MXPA97001301A (en) Transdermal therapeutic system containing estradiol comprising additives higrofili
PL187275B1 (pl) Preparat farmaceutyczny, zwłaszcza transdermalny system terapeutyczny, zawierający 17-beta-estradiol oraz sposób wytwarzania tego preparatu farmaceutycznego
MXPA00009579A (en) Therapeutic system which can be moisture-activated
CA2335824A1 (en) Therapeutic system with addition of nacreous pigments

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic