PL180943B1 - Transdermalny system terapeutyczny zawierający estradiol i sposób wytwarzania tego systemu terapeutycznego - Google Patents

Abstract

1. Transdermalny system terapeutyczny zawierajacy estradiol jako substancje czynna i ewentualnie inne substancje czynne oraz ewentualnie dodatki wiazace wode, majacy budowe warstwowa, z warstwa tylna nie przepuszczajaca substancji czynnej i wilgoci, warstwa matry- cy zawierajacej substancje czynna i ewentualnie odrywalna warstwa ochronna, znamienny tym, ze zawiera matryce zawierajaca jako substancje czynna bezwodny estradiol razem z mi- neralnym dodatkiem wiazacym wode, w ilosci zapewniajacej wilgotnosc równowagowa uniemozliwiajaca wytracanie sie pólhydratu estradiolu. 11. Sposób wytwarzania transdermalnego systemu terapeutycznego zawierajacego estradiol jako substancje czynna i ewentualnie inne substancje czynne oraz ewentualnie doda- tki wiazace wode, majacego budowe warstwowa z warstwa tylna nie przepuszczajaca sub- stancji czynnej i wilgoci, warstwa matrycy zawierajacej substancje czynna i ewentualnie odrywalna warstwa ochronna, znamienny tym, ze przygotowuje sie zawiesine pólhydratu estradiolu i wiazacego wode dodatku mineralnego w roztworze, dyspersji lub stopie polime- rowego materialu podstawowego matrycy, warstwe tej zawiesiny nanosi sie na nosnik w po- staci folii oraz prowadzi sie w tej warstwie przemiane pólhydratu estradiolu w bezwodny estradiol przez ogrzewanie do temperatury 90 - 175°C. PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są transdermalny system terapeutyczny zawierający estradiol i sposób wytwarzania tego systemu terapeutycznego.

Transdermalne systemy terapeutyczne (TTS) do stosowania w leczeniu farmakologicznym szeregu chorób wprowadzono już na rynek.

Pod określeniem „estradiol” należy rozumieć bezwodną substancję, 1 ?3-estradiol w postaci rozpuszczonej lub krystalicznej (bezwodnej).

TTS zawierające estradiol jako substancję czynną stosuje się już jako środek leczniczy w okresie przekwitania, a ostatnio zastosowano je też przeciw osteoporozie i okazały się one skuteczne w leczeniu.

Wadą znanych systemówjest niedostateczna przenikalność substancji czynnej przez skórę, która to przenikalność nie może przekroczyć pewnej granicy, tak zwanego „przepływu nasycenia”, również ze względu na różne środki galenowe zawarte w TTS (zastosowanie systemów wielowarstwowych, zastosowanie membran kontrolujących, zmiana stężenia substancji czynnej, modyfikacja polimerów podstawowych itd). Stwierdzenie, że transdermalny przepływ substancji czynnej ze stałej, silnie rozdrobnionej fazy zasadniczo nie może wzrosnąć nawet przy użyciu bardzo dobrze rozpuszczającego podłoża, znajduje się już w wiodących pracach Higuchi, np. T. Higuchi: Physical Chemical Analysis of percutaneous process from creams and ointments, J. Soc. Cosmetic Chem. 11, str. 85 - 97 (1960).

Opisane w EP 0 421 454 systemy zawierają estradiol w polimerze akrylanowym z dodatkiem „środków hamujących krystalizację” i żywic nadających przylepność. Zawierająone także substancj e spęczniaj ące dla ochrony przez przedwczesną utratą przy lepności. Przy wytwarzaniu TTS można dodać tzw. „środków wzmacniających” w przypadku stosowania wielu substancji czynnych. Są to zwykle dodatki ciekłe, poprawiające właściwości wchłaniania przez skórę ludzkąi dzięki temu umożliwiające pobieranie substancji czynnej z wystarczająco małej powierzchni TTS. Szczególnie łatwo lotne środki wzmacniające, jak np. etanol używany w przypadku estradiolu jako substancji czynnej, stwarzają problemy związane ze znacznym zmiękczeniem warstwy przylepnej TTS i powodują przede wszystkim konieczność stosowania w systemie dodatkowych kompartmentów o większej objętości, co prowadzi do TTS o nieakceptowanej grubości. Ponadto, każdy inny niepolimeryczny dodatek stwarza niebezpieczeństwo braku tolerancji przez skórę i ewentualnie uczulania. Stosując dodatek określonego mniej lotnego, lecz przeważnie także mniej aktywnego środka wzmacniającego (np. estru gliceryny, cyklicznych amidów, eukaliptolu) można wytwarzać systemy matrycowe zawierające substancję czynną i polepszające wchłanianie składniki w jednej lub większej liczbie monolitycznych warstw.

W US 4 863 738 przedstawiono jeden z wielu przykładów, w którym opisano zastosowanie substancji czynnej, np. estradiolu, razem z określonym środkiem wzmacniającym (jednooleinianem gliceryny) w dowolnej matrycy TTS w dowolnym stężeniu.

Zgodnie ze stanem wiedzy za pomocą takich znanych TTS nie jest jednak możliwe zadowalające leczenie, ponieważ albo skuteczne środki wzmacniające sąbardzo źle tolerowane przez

180 943 skórę, albo potrzebne byłyby systemy o dużej powierzchni niemożliwej do zaakceptowania, ze względu na zbyt mały przepływ przez skórę.

Inna możliwość zwiększenia przepływu substancj i czynnej przez skórę polega na zastosowaniu w TTS większej ilości substancji czynnej w postaci roztworu właściwego niż to odpowiada stanowi nasycenia. Wraz z przesyceniem takiego systemu rośnie w tym samym stopniu szybkość przenikania przez skórę. Ponieważ takie stany sąjednak nietrwałe termodynamicznie, takie postacie leków nie są trwałe podczas przechowywania; następuje nieprzewidywalna w czasie rekrystalizacja cząstek substancji czynnej, a więc szybkość przepływu przez skórę stopniowo zmniejsza się do poziomu nasycenia przepływu i wskutek tego, w zależności od stężenia wyjściowego, początkowa czynność lecznicza zanika.

Taki proces jest właściwy dla estradiolu.

W temperaturze pokojowej i przy zwykłej wilgotności względnej powietrza (wilgotności względnej 20 - 60%) estradiol nie występuje w żadnej z obu znanych krystalicznych bezwodnych odmian (I i II), lecz istnieje w postaci półhydratu (Busetti i Hospital, Acta Cryst. 1972, B28,560). Ze względu na warstwową strukturę stabilizowaną przez wiązania wodorowe i zwartość dyfuzyjną struktury krystalicznej półhydrat można krótko ogrzewać bez rozkładu do temperatury około 170°C [Kuhnert-Brandstatter i Winkler (1976), Scientia Pharmaceutica 44 (3), 177- 190]. Dzięki mikronizacji można jednak otrzymać ilościowo postać bezwodną już w temperaturze około 120°C na drodze zwiększenia powierzchni kryształów. Wedhig własnych obserwacji przy bardzo powolnym ogrzewaniu (0,2 - 1 K/minutę) i w przypadku wysoce drobnokrystalicznej substancji przemiana następuje nawet już w temperaturze około 90°C.

Ponadto estradiol przy niskim ciśnieniu cząstkowym pary wodnej lepiej rozpuszcza się w niektórych polimerach, zwłaszcza poliakrylanach. Skoro wraz z wyższym stężeniem przy innych takich samych warunkach przepływ dyfuzyjny przez skórę wzrasta zgodnie z prawem Ficka, taki wzrost stężenia w przypadku transdermalnych systemów terapeutycznych jest bardzo pożądany. Jednak już woda wprowadzona z półhydratem estradiolu wystarcza, aby powoli wywołać ponowne wykrystalizowanie półhydratu estradiolu z roztworu [Kunhert-Brandstatter i Winkler (1976), Scientia Pharmaceutica 44 (3), 177 - 190]. Po wykrystalizowaniu, wraz ze zmniejszającym się stężeniem zmniejsza się też szybkość przepływu z systemu do skóry.

Mając na względzie te okoliczności, znane sątransdermalne systemy terapeutyczne stanowiące środki zadowalające farmakoterapeutycznie dzięki dokładnemu nastawieniu stężenia bezwodnego estradiolu nieco poniżej stanu nasycenia (DE 42 37 453) lub dzięki zastosowaniu częściowo nierozpuszczonego, zdyspergowanego bezwodnego estradiolu (DE 42 23 360).

Uwzględniając ten stan techniki jest istotne, aby podczas wytwarzania i przechowywania TTS zawierających estradiol utrzymywać wilgotność powietrza na wystarczająco niskim poziomie dla uniknięcia wytrącania się na dużej powierzchni trudno rozpuszczalnego półhydratu estradiolu. W tym celu używa się zasadniczo wodoszczelnych opakowań o małej przepuszczalności pary wodnej. W przypadku małego stężenia estradiolu, jak w znanych TTS, dla wytrącenia półhydratu estradiolu wystarcza jednak bardzo mała ilość wilgoci. Gdy np. TTS zawiera 2 mg rozpuszczonego estradiolu (bezwodnego), to już 66,1 pg wody wystarcza do całkowitego wytrącenia. Dlatego też w przypadku zastosowania zwykłych opakowań trudno wykluczyć dostęp wilgoci w tak małej ilości podczas przechowywania przez kilka lat.

W DE 42 37 453 zaproponowano zastosowanie środków suszących w opakowaniach gotowych do przechowywania, nie podano jednak żadnych danych dotyczących zastosowania dodatków wiążących wodę jako składników matrycy.

Celem wynalazku było zatem opracowanie transdermalnego systemu terapeutycznego zawierającego estradiol, zapewniającego podczas przechowywania w opakowaniu ochronę systemu przed wytrącaniem się półhydratu estradiolu i w razie potrzeby nadającego się dla matrycy zawierającej więcej substancji czynnej w postaci roztworu właściwego niż to odpowiada stanowi nasycenia.

Transdermałny system terapeutyczny według wynalazku zawiera estradiol jako substancję czynną i ewentualnie inne substancje czynne oraz ewentualnie dodatki wiążące wodę, ma budo

180 943 wę warstwową, z warstwą tylną nie przepuszczającą substancji czynnej i wilgoci, warstwą matrycy zawierającej substancję czynną i ewentualnie odrywalną warstwą ochronną pokrywającą warstwę matrycy, a cechą tego systemu jest to, że zawiera matrycę zawierającą jako substancję czynną bezwodny estradiol razem z mineralnym dodatkiem wiążącym wodę, w ilości zapewniającej wilgotność równowagową uniemożliwiającą wytrącanie się półhydratu estradiolu.

Korzystnie transdermalny system terapeutyczny zawiera matrycę mającą kilka warstw zawierających substancję czynną, przy czym co najmniej jedna z tych warstw zawiera farmaceutycznie dopuszczalny, mineralny dodatek wiążący wodę.

Korzystnie transdermalny system terapeutyczny zawiera matrycę, której materiał zawiera wiążący wodę dodatek w silnie zdyspergowanej zawiesinie.

Korzystnie transdermalny system terapeutyczny jako dodatek wiążący wodę zawiera sól metalu ziem alkalicznych lub metalu alkalicznego w postaci anhydratu.

W szczególności jako dodatek wiążący wodę ten system zawiera półhydrat lub anhydrat siarczanu wapnia.

Korzystnie transdermalny system terapeutyczny zawiera estradiol w postaci dyspersji bezwodnej substancji krystalicznej.

Korzystnie transdermalny system terapeutyczny zawiera matrycę, której materiał podstawowy zawiera więcej estradiolu w postaci roztworu właściwego niż to odpowiada stanowi nasycenia.

Korzystnie udział wiążącego wodę dodatku mineralnego w całym materiale matrycy wynosi 1 - 40% wag., a zwłaszcza 20% wag.

Korzystnie transdermalny system terapeutyczny zawiera matrycę, której materiał podstawowy stanowi polimer mający w warunkach bezwodnych zdolność rozpuszczania estradiolu jako substancji czynnej w ilości 0,4 - 3,0% wag.

Korzystnie transdermalny system terapeutyczny zawiera matrycę, której materiał podstawowy stanowi polimer poliakrylanowy.

Zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania transdermalnego systemu terapeutycznego polega na tym, że przygotowuje się zawiesinę półhydratu estradiolu i wiążącego wodę dodatku mineralnego w roztworze, dyspersji lub stopie polimerowego materiału podstawowego matrycy, warstwę tej zawiesiny nanosi się na nośnik w postaci folii oraz prowadzi się w tej warstwie przemianę półhydratu estradiolu w bezwodny estradiol przez ogrzewanie do temperatury 90 -175°C.

Korzystnie wysuszoną warstwę zawierającą półhydrat estradiolu i wiążący wodę dodatek mineralny ogrzewa się w temperaturze 90 - 200°C tak długo, aż nastąpi przemiana wiążącego wodę dodatku mineralnego lub substancji czynnej w jego lub jej postać bezwodną.

Korzystnie warstwę suszy się w temperaturze 25°C, 50°C, 80°C i 95°C, prowadząc przemianę półhydratu estradiolu w bezwodny estradiol.

Korzystnie wiążący wodę dodatek mineralny stosuje się w ilości 1 - 40% wag. w przeliczeniu na całość materiału matrycy.

Korzystnie jako materiał podstawowy matrycy stosuje się polimer poliakrylanowy.

Korzystnie jako wiążący wodę dodatek mineralny stosuje się sól metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych w postaci anhydratu.

W szczególności jako wiążący wodę dodatek mineralny stosuje się półhydrat lub anhydrat siarczanu wapnia.

Zgodnie z wynalazkiem mineralne składniki wiążące wodę można wprowadzać w osnowę matrycy w TTS w różny sposób. W najprostszej postaci jest to jednowarstwowy system matrycowy, którego matryca niezależnie od swojej funkcji jest jednocześnie przylepna, a więc dodatkowa warstwa przylepna jest zbędna.

Zawarte w matrycy składniki mineralne, rozpuszczone lub na ogół zdyspergowane w fazie stałej, zapewniająpodczas przechowywania tak niską wilgotność równowagową że wytrącanie się półhydratu estradiolu jest niemożliwe.

180 943

Gdy należy unikać bezpośredniego kontaktu skóry z cząstkami mineralnymi, mineralne składniki wiążące wodę wprowadza się tylko do matrycy i drogą laminowania nanosi się wolną od estradiolu w postaci cząstek warstwę przylepną do naklejania na skórę.

Gdy pomiędzy taką matrycę, zawierającą estradiol i mineralne składniki wiążące wodę, a warstwę przylepną wprowadzi się membranę trudno przepuszczającą estradiol, uzyska się zmodyfikowane uwalnianie substancji czynnej.

Jako materiał podstawowy, oprócz szeroko rozpowszechnionych kopolimerów estrów kwasu akrylowego stosuje się również inne polimery, takie jak poliizobutylen i polioctan winylu, oraz kopolimery, kauczuk syntetyczny i silikonowy.

Cechą charakterystyczną transdermalnego systemu terapeutycznego jest w każdym przypadku obecność w matrycy mineralnych składników wiążących wodę. Trzeba dokładnie dobrać wystarczająco duży udział tych dodatków w matrycy, aby zwiększyć całkowite wiązanie wilgoci w systemie. Ilość dodatków może dokładnie określić fachowiec na podstawie zdolności składników do wiązania wody. Ponieważ zdolność wiązania wody przez większość przykładowo wymienionych substancji przeważnie jest większa niż w przypadku estradiolu, to można przyjąć minimalną ilość dodatku rzędu około 1 - 2% w przeliczeniu na zawartość estradiolu. Gómągranicę określają właściwości mechaniczne, takie jak płynność matrycy, przylepność i obrabialność; zwykle udział ten wynosi 10 - 50% wagowych, a korzystnie 20 - 35% wagowych.

Jako dodatki wiążące wodę można stosować składniki mineralne, takie jak tlenek cynku, dwutlenek krzemu, żel krzemionkowy (również w postaci zmodyfikowanej, np. hydrofobizowanej), talk, pięciotlenek fosforu, tlenek glinu, fosforan glinu, tlenek magnezu, wodorotlenek magnezu, tlenek wapnia, wodorotlenek wapnia, karolin, sita molekularne, tlenek sodu, węglan wapnia, węglan magnezu, siarczan magnezu, siarczan wapnia, siarczan miedzi, tlenki manganu, krzemiany, gliniany lub nadchloran magnezu.

Należy przy tym zauważyć, że wykorzystuje się tu zarówno procesy z udziałem reakcji chemicznych, np. przemiany tlenku magnezu w wodorotlenek magnezu, jak również przemiany fizyczne, np. włączanie wody krystalizacyjnej do bezwodnego siarczanu sodu, siarczanu wapnia lub chlorku wapnia, albo też czystą niestechiometrycznąhigroskopijność lub adsorpcyjność, co jest znane fachowcom.

Korzystnie stosuje się substancje, które przy małej wilgotności powietrza (w zakresie względnej wilgotności powietrza poniżej około 5%) wykazują dużą zdolność wiązania wody. Ponadto pożądany jest wysoki stopień tolerancji fizjologicznej.

Warunki te spełnia w zadowalającej mierze wiele anhydratów soli metali ziem alkalicznych lub metali alkalicznych, takich jak np. węglan wapnia, węglan magnezu, siarczan wapnia, siarczan sodu i siarczan magnezu oraz wiele krzemianów, glinianów, boranów i fosforanów metali alkalicznych (korzystnie sodu, potasu i litu) i metali ziem alkalicznych (wapnia i magnezu).

Wynalazek ilustrują poniższe przykłady.

Przykład 1. Wytwarzanie systemu według wynalazku

W ugniatarce próżniowej stopiono w temperaturze 130°C 2,0 g mikronizowanego półhydratu 17p-estradiolu, 60,0 g Cariflexu® TR1107 (kopolimeru blokowego styren-izopren-styren), 120,0 g Staybelite Ester 5E (termoplastycznej żywicy estrowej z pochodnych kalafonii), 50 g parafiny gęstopłynnej i 50 g dihydratu siarczanu wapnia i stop doprowadzono do pozornie jednorodnej postaci drogą ugniatania przez 10 godzin. Mieszaninę ogrzewano pod próżnią (poniżej 2 kPa) przez 1 godzinę w 165°C i drogą ugniatania odpędzono wodę krystalizacyjnąz substancji czynnej i siarczanu wapnia.

Stop ochłodzono do 120°C i następnie w urządzeniu powlekającym pracującym w sposób ciągły naniesiono go na silikonowanąfolię poliestrową o grubości 100 pm, tak, że otrzymano warstwę o gramaturze 200 g/m².

Następnie na tę jeszcze ciepłą warstwę drogą walcowania nałożono (nalaminowano) wolną od pęcherzyków powietrza folię poliestrową o grubości 15 pm.

Po wykrojeniu za pomocąprzebijaka ręcznego otrzymano transdermalne systemy o powierzchni 16 cm².

180 943

Przykład 2. Wytwarzanie systemu według wynalazku

W szklanym naczyniu cylindrycznym zmieszano w temperaturze pokojowej 3,0 g mikronizowanego półhydratu 17p-estradiolu, 400,0 g roztworu kopolimeru estru kwasu akrylowego (o zawartości substancji stałych 50% wag.) i 70,0 g bezwodnego siarczanu wapnia do uzyskania jednorodnej zawiesiny i następnie naniesiono ją na szerokość 500 pm na silikonowaną folię poliestrowąo grubości 100 pm. Gładki wytwór suszono po 10 minut w 25°C, 50°C, 80°C i 95°Ć, po czym na wysuszoną warstwę drogą walcowania nałożono (nalaminowano) wolną od pęcherzyków powietrza folię poliestrową o grubości 15 pm.

Po wykrojeniu zapomocąprzebijaka ręcznego otrzymano transdermalne systemy o powierzchni 10 cm², które zapakowano w wielowarstwowy materiał opakowaniowy papier/folia aluminiowa/warstwa termozgrzewalna z dodatkiem tabletek suszących, zawierających 0,3 g siarczanu wapnia (wstępnie wysuszonego w 180°C).

180 943

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.

Cena 2,00 zł.

Claims (17)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Transdermalny system terapeutyczny zawierający estradiol jako substancję czynną i ewentualnie inne substancje czynne oraz ewentualnie dodatki wiążące wodę, mający budowę warstwową, z warstwą tylną nie przepuszczającą substancji czynnej i wilgoci, warstwą matrycy zawierającej substancję czynnąi ewentualnie odrywalną warstwą ochronną, znamienny tym, że zawiera matrycę zawierającą jako substancję czynną bezwodny estradiol razem z mineralnym dodatkiem wiążącym wodę, w ilości zapewniającej wilgotność równowagową uniemożliwiającą wytrącanie się pólhydratu estradiolu.
2. 2. Transdermalny system terapeutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera matrycę mającą kilka warstw zawierających substancję czynną, przy czym co najmniej jedna z tych warstw zawiera farmaceutycznie dopuszczalny, mineralny dodatek wiążący wodę.
3. 3. Transdermalny system terapeutyczny według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że zawiera matrycę, której materiał zawiera wiążący wodę dodatek w silnie zdyspergowanej zawiesinie.
4. 4. Transdermalny system terapeutyczny według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako dodatek wiążący wodę zawiera sól metalu ziem alkalicznych lub metalu alkalicznego w postaci anhydratu.
5. 5. Transdermalny system terapeutyczny według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako dodatek wiążący wodę zawiera półhydrat lub anhydrat siarczanu wapnia.
6. 6. Transdermalny system terapeutyczny według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że zawiera estradiol w postaci dyspersji bezwodnej substancji krystalicznej.
7. 7. Transdermalny system terapeutyczny według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że zawiera matrycę, której materiał podstawowy zawiera więcej estradiolu w postaci roztworu właściwego niż to odpowiada stanowi nasycenia.
8. 8. Transdermalny system terapeutyczny według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że udział wiążącego wodę dodatku mineralnego w całym materiale matrycy wynosi 1 - 40% wag., a zwłaszcza 20% wag.
9. 9. Transdermalny system terapeutyczny według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że zawiera matrycę, której materiał podstawowy stanowi polimer mający w warunkach bezwodnych zdolność rozpuszczania estradiolu jako substancji czynnej w ilości 0,4 - 3,0% wag.
10. 10. Transdermalny system terapeutyczny według zastrz. 9, znamienny tym, że zawiera matrycę, której materiał podstawowy stanowi polimer poliakrylanowy.
11. 11. Sposób wytwarzania transdermalnego systemu terapeutycznego zawierającego estradiol jako substancję czynną i ewentualnie inne substancje czynne oraz ewentualnie dodatki wiążące wodę, mającego budowę warstwową z warstwą tylną nie przepuszczającą substancji czynnej i wilgoci, warstwą matrycy zawierającej substancję czynną i ewentualnie odrywalną warstwą ochronną znamienny tym, że przygotowuje się zawiesinę półhydratu estradiolu i wiążącego wodę dodatku mineralnego w roztworze, dyspersji lub stopie polimerowego materiału podstawowego matrycy, warstwę tej zawiesiny nanosi się na nośnik w postaci folii oraz prowadzi się w tej warstwie przemianę półhydratu estradiolu w bezwodny estradiol przez ogrzewanie do temperatury 90 - 175°C.
12. 12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że wysuszoną warstwę zawierającąpółhydrat estradiolu i wiążący wodę dodatek mineralny ogrzewa się w temperaturze 90 - 200°C tak długo, aż nastąpi przemiana wiążącego wodę dodatku mineralnego lub substancji czynnej w jego lub jej postać bezwodną.

    180 943
13. 13. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że warstwę suszy się w temperaturze 25°C, 50°C, 80°C i 95°C, prowadząc przemianę półhydratu estradiolu w bezwodny estradiol.
14. 14. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że wiążący wodę dodatek mineralny stosuje się w ilości 1 - 40% wag. w przeliczeniu na całość materiału matrycy.
15. 15. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że j ako materiał podstawowy matrycy stosuje się polimer poliakrylanowy.
16. 16. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że jako wiążący wodę dodatek mineralny stosuje się sól metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych w postaci anhydratu.
17. 17. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że jako wiążący wodę dodatek mineralny stosuje się półhydrat lub anhydrat siarczanu wapnia.

    * * *