PL180943B1 - Transdermalny system terapeutyczny zawierający estradiol i sposób wytwarzania tego systemu terapeutycznego - Google Patents
Transdermalny system terapeutyczny zawierający estradiol i sposób wytwarzania tego systemu terapeutycznegoInfo
- Publication number
- PL180943B1 PL180943B1 PL95319014A PL31901495A PL180943B1 PL 180943 B1 PL180943 B1 PL 180943B1 PL 95319014 A PL95319014 A PL 95319014A PL 31901495 A PL31901495 A PL 31901495A PL 180943 B1 PL180943 B1 PL 180943B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- estradiol
- water
- matrix
- binding
- transdermal therapeutic
- Prior art date
Links
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical group O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 47
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical group OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 title claims abstract description 42
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 title claims abstract description 41
- 239000000654 additive Substances 0.000 title claims abstract description 39
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 title claims abstract description 38
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims abstract description 31
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 45
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims abstract description 28
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims abstract description 27
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 26
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 20
- ZVVGLAMWAQMPDR-WVEWYJOQSA-N (8r,9s,13s,14s,17s)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol;hydrate Chemical compound O.OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZVVGLAMWAQMPDR-WVEWYJOQSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 229960003851 estradiol hemihydrate Drugs 0.000 claims abstract description 19
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 24
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 11
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 10
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 4
- ZOMBKNNSYQHRCA-UHFFFAOYSA-J calcium sulfate hemihydrate Chemical group O.[Ca+2].[Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O ZOMBKNNSYQHRCA-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 abstract description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 abstract 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 16
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 description 4
- 229940095672 calcium sulfate Drugs 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 229920006267 polyester film Polymers 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004645 aluminates Chemical class 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 2
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000004080 punching Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 2
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N 1,8-cineole Natural products C1CC2CCC1(C)OC2(C)C WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N Abietic-Saeure Natural products C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920004939 Cariflex™ Polymers 0.000 description 1
- WEEGYLXZBRQIMU-WAAGHKOSSA-N Eucalyptol Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@]1(C)OC2(C)C WEEGYLXZBRQIMU-WAAGHKOSSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPCRDALPQLDDFX-UHFFFAOYSA-L Magnesium perchlorate Chemical compound [Mg+2].[O-]Cl(=O)(=O)=O.[O-]Cl(=O)(=O)=O MPCRDALPQLDDFX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N Rosin Natural products O(C/C=C/c1ccccc1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940095564 anhydrous calcium sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229920005601 base polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001175 calcium sulphate Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229960005233 cineole Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 150000003950 cyclic amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000003475 lamination Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L manganese oxide Inorganic materials [Mn].O[Mn]=O.O[Mn]=O AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PPNAOCWZXJOHFK-UHFFFAOYSA-N manganese(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Mn+2] PPNAOCWZXJOHFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000079 pharmacotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920000346 polystyrene-polyisoprene block-polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical compound [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 1
- KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N trans-cinnamyl beta-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC=CC1=CC=CC=C1 KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Auxiliary Drives, Propulsion Controls, And Safety Devices (AREA)
- Traffic Control Systems (AREA)
Abstract
1. Transdermalny system terapeutyczny zawierajacy estradiol jako substancje czynna i ewentualnie inne substancje czynne oraz ewentualnie dodatki wiazace wode, majacy budowe warstwowa, z warstwa tylna nie przepuszczajaca substancji czynnej i wilgoci, warstwa matry- cy zawierajacej substancje czynna i ewentualnie odrywalna warstwa ochronna, znamienny tym, ze zawiera matryce zawierajaca jako substancje czynna bezwodny estradiol razem z mi- neralnym dodatkiem wiazacym wode, w ilosci zapewniajacej wilgotnosc równowagowa uniemozliwiajaca wytracanie sie pólhydratu estradiolu. 11. Sposób wytwarzania transdermalnego systemu terapeutycznego zawierajacego estradiol jako substancje czynna i ewentualnie inne substancje czynne oraz ewentualnie doda- tki wiazace wode, majacego budowe warstwowa z warstwa tylna nie przepuszczajaca sub- stancji czynnej i wilgoci, warstwa matrycy zawierajacej substancje czynna i ewentualnie odrywalna warstwa ochronna, znamienny tym, ze przygotowuje sie zawiesine pólhydratu estradiolu i wiazacego wode dodatku mineralnego w roztworze, dyspersji lub stopie polime- rowego materialu podstawowego matrycy, warstwe tej zawiesiny nanosi sie na nosnik w po- staci folii oraz prowadzi sie w tej warstwie przemiane pólhydratu estradiolu w bezwodny estradiol przez ogrzewanie do temperatury 90 - 175°C. PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są transdermalny system terapeutyczny zawierający estradiol i sposób wytwarzania tego systemu terapeutycznego.
Transdermalne systemy terapeutyczne (TTS) do stosowania w leczeniu farmakologicznym szeregu chorób wprowadzono już na rynek.
Pod określeniem „estradiol” należy rozumieć bezwodną substancję, 1 ?3-estradiol w postaci rozpuszczonej lub krystalicznej (bezwodnej).
TTS zawierające estradiol jako substancję czynną stosuje się już jako środek leczniczy w okresie przekwitania, a ostatnio zastosowano je też przeciw osteoporozie i okazały się one skuteczne w leczeniu.
Wadą znanych systemówjest niedostateczna przenikalność substancji czynnej przez skórę, która to przenikalność nie może przekroczyć pewnej granicy, tak zwanego „przepływu nasycenia”, również ze względu na różne środki galenowe zawarte w TTS (zastosowanie systemów wielowarstwowych, zastosowanie membran kontrolujących, zmiana stężenia substancji czynnej, modyfikacja polimerów podstawowych itd). Stwierdzenie, że transdermalny przepływ substancji czynnej ze stałej, silnie rozdrobnionej fazy zasadniczo nie może wzrosnąć nawet przy użyciu bardzo dobrze rozpuszczającego podłoża, znajduje się już w wiodących pracach Higuchi, np. T. Higuchi: Physical Chemical Analysis of percutaneous process from creams and ointments, J. Soc. Cosmetic Chem. 11, str. 85 - 97 (1960).
Opisane w EP 0 421 454 systemy zawierają estradiol w polimerze akrylanowym z dodatkiem „środków hamujących krystalizację” i żywic nadających przylepność. Zawierająone także substancj e spęczniaj ące dla ochrony przez przedwczesną utratą przy lepności. Przy wytwarzaniu TTS można dodać tzw. „środków wzmacniających” w przypadku stosowania wielu substancji czynnych. Są to zwykle dodatki ciekłe, poprawiające właściwości wchłaniania przez skórę ludzkąi dzięki temu umożliwiające pobieranie substancji czynnej z wystarczająco małej powierzchni TTS. Szczególnie łatwo lotne środki wzmacniające, jak np. etanol używany w przypadku estradiolu jako substancji czynnej, stwarzają problemy związane ze znacznym zmiękczeniem warstwy przylepnej TTS i powodują przede wszystkim konieczność stosowania w systemie dodatkowych kompartmentów o większej objętości, co prowadzi do TTS o nieakceptowanej grubości. Ponadto, każdy inny niepolimeryczny dodatek stwarza niebezpieczeństwo braku tolerancji przez skórę i ewentualnie uczulania. Stosując dodatek określonego mniej lotnego, lecz przeważnie także mniej aktywnego środka wzmacniającego (np. estru gliceryny, cyklicznych amidów, eukaliptolu) można wytwarzać systemy matrycowe zawierające substancję czynną i polepszające wchłanianie składniki w jednej lub większej liczbie monolitycznych warstw.
W US 4 863 738 przedstawiono jeden z wielu przykładów, w którym opisano zastosowanie substancji czynnej, np. estradiolu, razem z określonym środkiem wzmacniającym (jednooleinianem gliceryny) w dowolnej matrycy TTS w dowolnym stężeniu.
Zgodnie ze stanem wiedzy za pomocą takich znanych TTS nie jest jednak możliwe zadowalające leczenie, ponieważ albo skuteczne środki wzmacniające sąbardzo źle tolerowane przez
180 943 skórę, albo potrzebne byłyby systemy o dużej powierzchni niemożliwej do zaakceptowania, ze względu na zbyt mały przepływ przez skórę.
Inna możliwość zwiększenia przepływu substancj i czynnej przez skórę polega na zastosowaniu w TTS większej ilości substancji czynnej w postaci roztworu właściwego niż to odpowiada stanowi nasycenia. Wraz z przesyceniem takiego systemu rośnie w tym samym stopniu szybkość przenikania przez skórę. Ponieważ takie stany sąjednak nietrwałe termodynamicznie, takie postacie leków nie są trwałe podczas przechowywania; następuje nieprzewidywalna w czasie rekrystalizacja cząstek substancji czynnej, a więc szybkość przepływu przez skórę stopniowo zmniejsza się do poziomu nasycenia przepływu i wskutek tego, w zależności od stężenia wyjściowego, początkowa czynność lecznicza zanika.
Taki proces jest właściwy dla estradiolu.
W temperaturze pokojowej i przy zwykłej wilgotności względnej powietrza (wilgotności względnej 20 - 60%) estradiol nie występuje w żadnej z obu znanych krystalicznych bezwodnych odmian (I i II), lecz istnieje w postaci półhydratu (Busetti i Hospital, Acta Cryst. 1972, B28,560). Ze względu na warstwową strukturę stabilizowaną przez wiązania wodorowe i zwartość dyfuzyjną struktury krystalicznej półhydrat można krótko ogrzewać bez rozkładu do temperatury około 170°C [Kuhnert-Brandstatter i Winkler (1976), Scientia Pharmaceutica 44 (3), 177- 190]. Dzięki mikronizacji można jednak otrzymać ilościowo postać bezwodną już w temperaturze około 120°C na drodze zwiększenia powierzchni kryształów. Wedhig własnych obserwacji przy bardzo powolnym ogrzewaniu (0,2 - 1 K/minutę) i w przypadku wysoce drobnokrystalicznej substancji przemiana następuje nawet już w temperaturze około 90°C.
Ponadto estradiol przy niskim ciśnieniu cząstkowym pary wodnej lepiej rozpuszcza się w niektórych polimerach, zwłaszcza poliakrylanach. Skoro wraz z wyższym stężeniem przy innych takich samych warunkach przepływ dyfuzyjny przez skórę wzrasta zgodnie z prawem Ficka, taki wzrost stężenia w przypadku transdermalnych systemów terapeutycznych jest bardzo pożądany. Jednak już woda wprowadzona z półhydratem estradiolu wystarcza, aby powoli wywołać ponowne wykrystalizowanie półhydratu estradiolu z roztworu [Kunhert-Brandstatter i Winkler (1976), Scientia Pharmaceutica 44 (3), 177 - 190]. Po wykrystalizowaniu, wraz ze zmniejszającym się stężeniem zmniejsza się też szybkość przepływu z systemu do skóry.
Mając na względzie te okoliczności, znane sątransdermalne systemy terapeutyczne stanowiące środki zadowalające farmakoterapeutycznie dzięki dokładnemu nastawieniu stężenia bezwodnego estradiolu nieco poniżej stanu nasycenia (DE 42 37 453) lub dzięki zastosowaniu częściowo nierozpuszczonego, zdyspergowanego bezwodnego estradiolu (DE 42 23 360).
Uwzględniając ten stan techniki jest istotne, aby podczas wytwarzania i przechowywania TTS zawierających estradiol utrzymywać wilgotność powietrza na wystarczająco niskim poziomie dla uniknięcia wytrącania się na dużej powierzchni trudno rozpuszczalnego półhydratu estradiolu. W tym celu używa się zasadniczo wodoszczelnych opakowań o małej przepuszczalności pary wodnej. W przypadku małego stężenia estradiolu, jak w znanych TTS, dla wytrącenia półhydratu estradiolu wystarcza jednak bardzo mała ilość wilgoci. Gdy np. TTS zawiera 2 mg rozpuszczonego estradiolu (bezwodnego), to już 66,1 pg wody wystarcza do całkowitego wytrącenia. Dlatego też w przypadku zastosowania zwykłych opakowań trudno wykluczyć dostęp wilgoci w tak małej ilości podczas przechowywania przez kilka lat.
W DE 42 37 453 zaproponowano zastosowanie środków suszących w opakowaniach gotowych do przechowywania, nie podano jednak żadnych danych dotyczących zastosowania dodatków wiążących wodę jako składników matrycy.
Celem wynalazku było zatem opracowanie transdermalnego systemu terapeutycznego zawierającego estradiol, zapewniającego podczas przechowywania w opakowaniu ochronę systemu przed wytrącaniem się półhydratu estradiolu i w razie potrzeby nadającego się dla matrycy zawierającej więcej substancji czynnej w postaci roztworu właściwego niż to odpowiada stanowi nasycenia.
Transdermałny system terapeutyczny według wynalazku zawiera estradiol jako substancję czynną i ewentualnie inne substancje czynne oraz ewentualnie dodatki wiążące wodę, ma budo
180 943 wę warstwową, z warstwą tylną nie przepuszczającą substancji czynnej i wilgoci, warstwą matrycy zawierającej substancję czynną i ewentualnie odrywalną warstwą ochronną pokrywającą warstwę matrycy, a cechą tego systemu jest to, że zawiera matrycę zawierającą jako substancję czynną bezwodny estradiol razem z mineralnym dodatkiem wiążącym wodę, w ilości zapewniającej wilgotność równowagową uniemożliwiającą wytrącanie się półhydratu estradiolu.
Korzystnie transdermalny system terapeutyczny zawiera matrycę mającą kilka warstw zawierających substancję czynną, przy czym co najmniej jedna z tych warstw zawiera farmaceutycznie dopuszczalny, mineralny dodatek wiążący wodę.
Korzystnie transdermalny system terapeutyczny zawiera matrycę, której materiał zawiera wiążący wodę dodatek w silnie zdyspergowanej zawiesinie.
Korzystnie transdermalny system terapeutyczny jako dodatek wiążący wodę zawiera sól metalu ziem alkalicznych lub metalu alkalicznego w postaci anhydratu.
W szczególności jako dodatek wiążący wodę ten system zawiera półhydrat lub anhydrat siarczanu wapnia.
Korzystnie transdermalny system terapeutyczny zawiera estradiol w postaci dyspersji bezwodnej substancji krystalicznej.
Korzystnie transdermalny system terapeutyczny zawiera matrycę, której materiał podstawowy zawiera więcej estradiolu w postaci roztworu właściwego niż to odpowiada stanowi nasycenia.
Korzystnie udział wiążącego wodę dodatku mineralnego w całym materiale matrycy wynosi 1 - 40% wag., a zwłaszcza 20% wag.
Korzystnie transdermalny system terapeutyczny zawiera matrycę, której materiał podstawowy stanowi polimer mający w warunkach bezwodnych zdolność rozpuszczania estradiolu jako substancji czynnej w ilości 0,4 - 3,0% wag.
Korzystnie transdermalny system terapeutyczny zawiera matrycę, której materiał podstawowy stanowi polimer poliakrylanowy.
Zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania transdermalnego systemu terapeutycznego polega na tym, że przygotowuje się zawiesinę półhydratu estradiolu i wiążącego wodę dodatku mineralnego w roztworze, dyspersji lub stopie polimerowego materiału podstawowego matrycy, warstwę tej zawiesiny nanosi się na nośnik w postaci folii oraz prowadzi się w tej warstwie przemianę półhydratu estradiolu w bezwodny estradiol przez ogrzewanie do temperatury 90 -175°C.
Korzystnie wysuszoną warstwę zawierającą półhydrat estradiolu i wiążący wodę dodatek mineralny ogrzewa się w temperaturze 90 - 200°C tak długo, aż nastąpi przemiana wiążącego wodę dodatku mineralnego lub substancji czynnej w jego lub jej postać bezwodną.
Korzystnie warstwę suszy się w temperaturze 25°C, 50°C, 80°C i 95°C, prowadząc przemianę półhydratu estradiolu w bezwodny estradiol.
Korzystnie wiążący wodę dodatek mineralny stosuje się w ilości 1 - 40% wag. w przeliczeniu na całość materiału matrycy.
Korzystnie jako materiał podstawowy matrycy stosuje się polimer poliakrylanowy.
Korzystnie jako wiążący wodę dodatek mineralny stosuje się sól metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych w postaci anhydratu.
W szczególności jako wiążący wodę dodatek mineralny stosuje się półhydrat lub anhydrat siarczanu wapnia.
Zgodnie z wynalazkiem mineralne składniki wiążące wodę można wprowadzać w osnowę matrycy w TTS w różny sposób. W najprostszej postaci jest to jednowarstwowy system matrycowy, którego matryca niezależnie od swojej funkcji jest jednocześnie przylepna, a więc dodatkowa warstwa przylepna jest zbędna.
Zawarte w matrycy składniki mineralne, rozpuszczone lub na ogół zdyspergowane w fazie stałej, zapewniająpodczas przechowywania tak niską wilgotność równowagową że wytrącanie się półhydratu estradiolu jest niemożliwe.
180 943
Gdy należy unikać bezpośredniego kontaktu skóry z cząstkami mineralnymi, mineralne składniki wiążące wodę wprowadza się tylko do matrycy i drogą laminowania nanosi się wolną od estradiolu w postaci cząstek warstwę przylepną do naklejania na skórę.
Gdy pomiędzy taką matrycę, zawierającą estradiol i mineralne składniki wiążące wodę, a warstwę przylepną wprowadzi się membranę trudno przepuszczającą estradiol, uzyska się zmodyfikowane uwalnianie substancji czynnej.
Jako materiał podstawowy, oprócz szeroko rozpowszechnionych kopolimerów estrów kwasu akrylowego stosuje się również inne polimery, takie jak poliizobutylen i polioctan winylu, oraz kopolimery, kauczuk syntetyczny i silikonowy.
Cechą charakterystyczną transdermalnego systemu terapeutycznego jest w każdym przypadku obecność w matrycy mineralnych składników wiążących wodę. Trzeba dokładnie dobrać wystarczająco duży udział tych dodatków w matrycy, aby zwiększyć całkowite wiązanie wilgoci w systemie. Ilość dodatków może dokładnie określić fachowiec na podstawie zdolności składników do wiązania wody. Ponieważ zdolność wiązania wody przez większość przykładowo wymienionych substancji przeważnie jest większa niż w przypadku estradiolu, to można przyjąć minimalną ilość dodatku rzędu około 1 - 2% w przeliczeniu na zawartość estradiolu. Gómągranicę określają właściwości mechaniczne, takie jak płynność matrycy, przylepność i obrabialność; zwykle udział ten wynosi 10 - 50% wagowych, a korzystnie 20 - 35% wagowych.
Jako dodatki wiążące wodę można stosować składniki mineralne, takie jak tlenek cynku, dwutlenek krzemu, żel krzemionkowy (również w postaci zmodyfikowanej, np. hydrofobizowanej), talk, pięciotlenek fosforu, tlenek glinu, fosforan glinu, tlenek magnezu, wodorotlenek magnezu, tlenek wapnia, wodorotlenek wapnia, karolin, sita molekularne, tlenek sodu, węglan wapnia, węglan magnezu, siarczan magnezu, siarczan wapnia, siarczan miedzi, tlenki manganu, krzemiany, gliniany lub nadchloran magnezu.
Należy przy tym zauważyć, że wykorzystuje się tu zarówno procesy z udziałem reakcji chemicznych, np. przemiany tlenku magnezu w wodorotlenek magnezu, jak również przemiany fizyczne, np. włączanie wody krystalizacyjnej do bezwodnego siarczanu sodu, siarczanu wapnia lub chlorku wapnia, albo też czystą niestechiometrycznąhigroskopijność lub adsorpcyjność, co jest znane fachowcom.
Korzystnie stosuje się substancje, które przy małej wilgotności powietrza (w zakresie względnej wilgotności powietrza poniżej około 5%) wykazują dużą zdolność wiązania wody. Ponadto pożądany jest wysoki stopień tolerancji fizjologicznej.
Warunki te spełnia w zadowalającej mierze wiele anhydratów soli metali ziem alkalicznych lub metali alkalicznych, takich jak np. węglan wapnia, węglan magnezu, siarczan wapnia, siarczan sodu i siarczan magnezu oraz wiele krzemianów, glinianów, boranów i fosforanów metali alkalicznych (korzystnie sodu, potasu i litu) i metali ziem alkalicznych (wapnia i magnezu).
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady.
Przykład 1. Wytwarzanie systemu według wynalazku
W ugniatarce próżniowej stopiono w temperaturze 130°C 2,0 g mikronizowanego półhydratu 17p-estradiolu, 60,0 g Cariflexu® TR1107 (kopolimeru blokowego styren-izopren-styren), 120,0 g Staybelite Ester 5E (termoplastycznej żywicy estrowej z pochodnych kalafonii), 50 g parafiny gęstopłynnej i 50 g dihydratu siarczanu wapnia i stop doprowadzono do pozornie jednorodnej postaci drogą ugniatania przez 10 godzin. Mieszaninę ogrzewano pod próżnią (poniżej 2 kPa) przez 1 godzinę w 165°C i drogą ugniatania odpędzono wodę krystalizacyjnąz substancji czynnej i siarczanu wapnia.
Stop ochłodzono do 120°C i następnie w urządzeniu powlekającym pracującym w sposób ciągły naniesiono go na silikonowanąfolię poliestrową o grubości 100 pm, tak, że otrzymano warstwę o gramaturze 200 g/m2.
Następnie na tę jeszcze ciepłą warstwę drogą walcowania nałożono (nalaminowano) wolną od pęcherzyków powietrza folię poliestrową o grubości 15 pm.
Po wykrojeniu za pomocąprzebijaka ręcznego otrzymano transdermalne systemy o powierzchni 16 cm2.
180 943
Przykład 2. Wytwarzanie systemu według wynalazku
W szklanym naczyniu cylindrycznym zmieszano w temperaturze pokojowej 3,0 g mikronizowanego półhydratu 17p-estradiolu, 400,0 g roztworu kopolimeru estru kwasu akrylowego (o zawartości substancji stałych 50% wag.) i 70,0 g bezwodnego siarczanu wapnia do uzyskania jednorodnej zawiesiny i następnie naniesiono ją na szerokość 500 pm na silikonowaną folię poliestrowąo grubości 100 pm. Gładki wytwór suszono po 10 minut w 25°C, 50°C, 80°C i 95°Ć, po czym na wysuszoną warstwę drogą walcowania nałożono (nalaminowano) wolną od pęcherzyków powietrza folię poliestrową o grubości 15 pm.
Po wykrojeniu zapomocąprzebijaka ręcznego otrzymano transdermalne systemy o powierzchni 10 cm2, które zapakowano w wielowarstwowy materiał opakowaniowy papier/folia aluminiowa/warstwa termozgrzewalna z dodatkiem tabletek suszących, zawierających 0,3 g siarczanu wapnia (wstępnie wysuszonego w 180°C).
180 943
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.
Cena 2,00 zł.
Claims (17)
- Zastrzeżenia patentowe1. Transdermalny system terapeutyczny zawierający estradiol jako substancję czynną i ewentualnie inne substancje czynne oraz ewentualnie dodatki wiążące wodę, mający budowę warstwową, z warstwą tylną nie przepuszczającą substancji czynnej i wilgoci, warstwą matrycy zawierającej substancję czynnąi ewentualnie odrywalną warstwą ochronną, znamienny tym, że zawiera matrycę zawierającą jako substancję czynną bezwodny estradiol razem z mineralnym dodatkiem wiążącym wodę, w ilości zapewniającej wilgotność równowagową uniemożliwiającą wytrącanie się pólhydratu estradiolu.
- 2. Transdermalny system terapeutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera matrycę mającą kilka warstw zawierających substancję czynną, przy czym co najmniej jedna z tych warstw zawiera farmaceutycznie dopuszczalny, mineralny dodatek wiążący wodę.
- 3. Transdermalny system terapeutyczny według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że zawiera matrycę, której materiał zawiera wiążący wodę dodatek w silnie zdyspergowanej zawiesinie.
- 4. Transdermalny system terapeutyczny według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako dodatek wiążący wodę zawiera sól metalu ziem alkalicznych lub metalu alkalicznego w postaci anhydratu.
- 5. Transdermalny system terapeutyczny według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako dodatek wiążący wodę zawiera półhydrat lub anhydrat siarczanu wapnia.
- 6. Transdermalny system terapeutyczny według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że zawiera estradiol w postaci dyspersji bezwodnej substancji krystalicznej.
- 7. Transdermalny system terapeutyczny według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że zawiera matrycę, której materiał podstawowy zawiera więcej estradiolu w postaci roztworu właściwego niż to odpowiada stanowi nasycenia.
- 8. Transdermalny system terapeutyczny według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że udział wiążącego wodę dodatku mineralnego w całym materiale matrycy wynosi 1 - 40% wag., a zwłaszcza 20% wag.
- 9. Transdermalny system terapeutyczny według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że zawiera matrycę, której materiał podstawowy stanowi polimer mający w warunkach bezwodnych zdolność rozpuszczania estradiolu jako substancji czynnej w ilości 0,4 - 3,0% wag.
- 10. Transdermalny system terapeutyczny według zastrz. 9, znamienny tym, że zawiera matrycę, której materiał podstawowy stanowi polimer poliakrylanowy.
- 11. Sposób wytwarzania transdermalnego systemu terapeutycznego zawierającego estradiol jako substancję czynną i ewentualnie inne substancje czynne oraz ewentualnie dodatki wiążące wodę, mającego budowę warstwową z warstwą tylną nie przepuszczającą substancji czynnej i wilgoci, warstwą matrycy zawierającej substancję czynną i ewentualnie odrywalną warstwą ochronną znamienny tym, że przygotowuje się zawiesinę półhydratu estradiolu i wiążącego wodę dodatku mineralnego w roztworze, dyspersji lub stopie polimerowego materiału podstawowego matrycy, warstwę tej zawiesiny nanosi się na nośnik w postaci folii oraz prowadzi się w tej warstwie przemianę półhydratu estradiolu w bezwodny estradiol przez ogrzewanie do temperatury 90 - 175°C.
- 12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że wysuszoną warstwę zawierającąpółhydrat estradiolu i wiążący wodę dodatek mineralny ogrzewa się w temperaturze 90 - 200°C tak długo, aż nastąpi przemiana wiążącego wodę dodatku mineralnego lub substancji czynnej w jego lub jej postać bezwodną.180 943
- 13. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że warstwę suszy się w temperaturze 25°C, 50°C, 80°C i 95°C, prowadząc przemianę półhydratu estradiolu w bezwodny estradiol.
- 14. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że wiążący wodę dodatek mineralny stosuje się w ilości 1 - 40% wag. w przeliczeniu na całość materiału matrycy.
- 15. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że j ako materiał podstawowy matrycy stosuje się polimer poliakrylanowy.
- 16. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że jako wiążący wodę dodatek mineralny stosuje się sól metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych w postaci anhydratu.
- 17. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że jako wiążący wodę dodatek mineralny stosuje się półhydrat lub anhydrat siarczanu wapnia.* * *
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4429664A DE4429664C2 (de) | 1994-08-20 | 1994-08-20 | Estradiol-TTS mit wasserbindenden Zusätzen und Verfahren zu seiner Herstellung |
| PCT/EP1995/003202 WO1996005815A1 (de) | 1994-08-20 | 1995-08-12 | Estradiol-tts mit wasserbindenden zusätzen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL319014A1 PL319014A1 (en) | 1997-07-21 |
| PL180943B1 true PL180943B1 (pl) | 2001-05-31 |
Family
ID=6526229
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL95319014A PL180943B1 (pl) | 1994-08-20 | 1997-02-18 | Transdermalny system terapeutyczny zawierający estradiol i sposób wytwarzania tego systemu terapeutycznego |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0776197B1 (pl) |
| JP (1) | JPH10504314A (pl) |
| KR (1) | KR100374476B1 (pl) |
| CN (1) | CN1073413C (pl) |
| AT (1) | ATE173163T1 (pl) |
| AU (1) | AU700119B2 (pl) |
| CA (1) | CA2197865C (pl) |
| CZ (1) | CZ50897A3 (pl) |
| DE (2) | DE4429664C2 (pl) |
| DK (1) | DK0776197T3 (pl) |
| ES (1) | ES2126308T3 (pl) |
| FI (1) | FI118721B (pl) |
| HU (1) | HUT77093A (pl) |
| IL (1) | IL114948A (pl) |
| NO (1) | NO970553D0 (pl) |
| NZ (1) | NZ291449A (pl) |
| PL (1) | PL180943B1 (pl) |
| SI (1) | SI0776197T1 (pl) |
| SK (1) | SK280299B6 (pl) |
| WO (1) | WO1996005815A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA956926B (pl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19600347A1 (de) * | 1996-01-08 | 1997-07-10 | Lohmann Therapie Syst Lts | Hauthaftende pharmazeutische Zubereitung, insbesondere TTS zur Abgabe von 17-beta-Estradiol an den menschlichen Organismus |
| US6623763B2 (en) | 1996-01-08 | 2003-09-23 | Lts Lohmann Therape-System Ag | Pharmaceutical preparation adhering to the skin, in particular a transdermal therapeutic system for the release of 17-β-estradiol to the human organism |
| GB9720470D0 (en) | 1997-09-25 | 1997-11-26 | Ethical Pharmaceuticals South | Inhibition of crystallization in transdermal devices |
| DE19827732A1 (de) * | 1998-06-22 | 1999-12-23 | Rottapharm Bv | Transdermales System vom Matrix-Typ zur Abgabe von Wirkstoffen mit einer hohen Abgaberate von Steroid-Hormonen und die Verwendung eines derartigen Systems zur Hormonersatztherapie |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1991005529A1 (en) * | 1989-10-13 | 1991-05-02 | Watson Laboratories, Inc. | Drug delivery systems and matrix therefor |
| DE4223360C1 (pl) * | 1992-07-16 | 1993-04-08 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co Kg, 5450 Neuwied, De | |
| DE4237453C1 (pl) * | 1992-11-06 | 1993-08-19 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co Kg, 5450 Neuwied, De | |
| DE4309830C1 (de) * | 1993-03-26 | 1994-05-05 | Lohmann Therapie Syst Lts | Wirkstoffpflaster für die Abgabe von Estradiol an die Haut |
-
1994
- 1994-08-20 DE DE4429664A patent/DE4429664C2/de not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-08-12 AT AT95929104T patent/ATE173163T1/de active
- 1995-08-12 CA CA002197865A patent/CA2197865C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-12 DK DK95929104T patent/DK0776197T3/da active
- 1995-08-12 CN CN95194678A patent/CN1073413C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-12 SK SK219-97A patent/SK280299B6/sk unknown
- 1995-08-12 DE DE59504233T patent/DE59504233D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-12 ES ES95929104T patent/ES2126308T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-12 JP JP8507755A patent/JPH10504314A/ja active Pending
- 1995-08-12 SI SI9530203T patent/SI0776197T1/xx unknown
- 1995-08-12 CZ CZ97508A patent/CZ50897A3/cs unknown
- 1995-08-12 AU AU32583/95A patent/AU700119B2/en not_active Ceased
- 1995-08-12 NZ NZ291449A patent/NZ291449A/en unknown
- 1995-08-12 KR KR1019970701107A patent/KR100374476B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-12 HU HU9701725A patent/HUT77093A/hu unknown
- 1995-08-12 WO PCT/EP1995/003202 patent/WO1996005815A1/de not_active Ceased
- 1995-08-12 EP EP95929104A patent/EP0776197B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-15 IL IL11494895A patent/IL114948A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-08-18 ZA ZA956926A patent/ZA956926B/xx unknown
-
1997
- 1997-02-06 NO NO970553A patent/NO970553D0/no not_active Application Discontinuation
- 1997-02-18 PL PL95319014A patent/PL180943B1/pl unknown
- 1997-02-19 FI FI970702A patent/FI118721B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO970553L (no) | 1997-02-06 |
| ZA956926B (en) | 1996-03-25 |
| AU700119B2 (en) | 1998-12-24 |
| EP0776197A1 (de) | 1997-06-04 |
| DE4429664C2 (de) | 1997-09-11 |
| SI0776197T1 (en) | 1999-04-30 |
| KR970705380A (ko) | 1997-10-09 |
| FI118721B (fi) | 2008-02-29 |
| MX9701301A (es) | 1998-05-31 |
| ATE173163T1 (de) | 1998-11-15 |
| FI970702L (fi) | 1997-02-19 |
| EP0776197B1 (de) | 1998-11-11 |
| NO970553D0 (no) | 1997-02-06 |
| HUT77093A (hu) | 1998-03-02 |
| FI970702A0 (fi) | 1997-02-19 |
| IL114948A0 (en) | 1995-12-08 |
| JPH10504314A (ja) | 1998-04-28 |
| PL319014A1 (en) | 1997-07-21 |
| CA2197865A1 (en) | 1996-02-29 |
| CN1155836A (zh) | 1997-07-30 |
| DE4429664A1 (de) | 1996-02-22 |
| DE59504233D1 (de) | 1998-12-17 |
| WO1996005815A1 (de) | 1996-02-29 |
| CN1073413C (zh) | 2001-10-24 |
| IL114948A (en) | 2000-10-31 |
| NZ291449A (en) | 1998-09-24 |
| SK21997A3 (en) | 1997-07-09 |
| SK280299B6 (sk) | 1999-11-08 |
| ES2126308T3 (es) | 1999-03-16 |
| KR100374476B1 (ko) | 2003-04-23 |
| CZ50897A3 (en) | 1997-06-11 |
| CA2197865C (en) | 2005-10-25 |
| DK0776197T3 (da) | 1999-07-26 |
| AU3258395A (en) | 1996-03-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2326662C (en) | Therapeutic system which can be moisture-activated | |
| CA2372710C (en) | Laminates containing an active substance for transdermal systems | |
| SI9300581A (en) | Transdermal therapeutic system with estradiol as activ substance | |
| US5997897A (en) | Process for the production of a transdermal therapeutic system comprising the active substance 17-β-estradiol (anhydrous) | |
| JPH066534B2 (ja) | 経皮吸収貼付剤 | |
| WO1992008449A1 (en) | Procaterol-containing plaster | |
| PL180943B1 (pl) | Transdermalny system terapeutyczny zawierający estradiol i sposób wytwarzania tego systemu terapeutycznego | |
| PL180965B1 (pl) | Transdermalny system terapeutyczny zawierający estradiol | |
| US5827245A (en) | Transdermal therapeutic system comprising the active subtance 17-β-Estradiol (Anhydrous) | |
| PL187275B1 (pl) | Preparat farmaceutyczny, zwłaszcza transdermalny system terapeutyczny, zawierający 17-beta-estradiol oraz sposób wytwarzania tego preparatu farmaceutycznego | |
| CA2197867C (en) | Oestradiol transdermal therapeutic system comprising hygroscopic additives | |
| MXPA97001301A (en) | Transdermal therapeutic system containing estradiol comprising additives higrofili | |
| JPH0474119A (ja) | 貼付製剤 | |
| KR20010053314A (ko) | 진주 안료를 첨가한 의약 방출 시스템 | |
| MXPA00009579A (en) | Therapeutic system which can be moisture-activated | |
| JPWO1991017752A1 (ja) | エストラジオール経皮投与製剤 |