SK280299B6

SK280299B6 - Transdermálny terapeutický systém a spôsob jeho vý

Info

Publication number: SK280299B6
Application number: SK219-97A
Authority: SK
Inventors: Michael Horstmann; Walter Mller; Hanshermann Franke; Thomas Pontzen
Original assignee: Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh
Priority date: 1994-08-20
Filing date: 1995-08-12
Publication date: 1999-11-08
Also published as: DE59504233D1; ATE173163T1; DE4429664C2; NZ291449A; CZ50897A3; ZA956926B; SK21997A3; JPH10504314A; FI970702A0; AU700119B2; IL114948A; MX9701301A; CA2197865C; EP0776197B1; PL319014A1; ES2126308T3; KR970705380A; DK0776197T3; CN1073413C; FI118721B

Description

Vynález sa týka transdermálneho terapeutického systému obsahujúceho tak účinnú látku estradiol a pripadne ďalšie účinné látky, ako aj prídavné látky viažuce vodu, s vrstvenou výstavbou zadnej strany neprepúšťajúcej účinnú látku a vlhkosť, s matricovou vrstvou obsahujúcou účinnú látku a prípadne uvoľniteľnú ochrannú vrstvu, prekrývajúcu matricovú vrstvu. Vynález sa týka tiež spôsobu výroby tohto transdermálneho systému.

Doterajší stav techniky

Transdermálne terapeutické systémy (TTS) sú už zavedené na trhu na lekársku terapiu v prípade mnohých chorôb.

Pod pojmom „estradiol” sa ďalej rozumie bezvodná substancia 17-13-estradiolu v rozpustenej alebo kryštalickej (anhydrátovej) forme.

TTS s estradiolom ako účinnou látkou sú medzitým komerčne dostupné ako terapeutiká na ťažkosti spojené s hormonálnym prechodom, najnovšie aj na osteoporózu a v terapii sa úspešne osvedčujú.

Nedostatkom systému zodpovedajúcemu doterajšiemu stavu techniky je nedostatočná schopnosť prenikania účinnej látky kožou, ktorá sa nedá zvýšiť nad istú hranicu, tzv. „nasycujúci tok” ani mnohými galenickými opatreniami pri výstavbe TTS (nasadenie viac vrstvový ch systémov, použitie riadiacich membrán, variácia koncentrácie účinnej látky, modifikácia základných polymérov atď.). Toto zistenie, že transdermálny tok účinnej látky z pevnej, jemne rozdelenej fázy sa nedá principiálne ani pri nasadení silných rozpust ných nosičov ďalej zvyšovať, je zrejmé už z disperzií TTS, než zodpovedá rozpustnosti pri nasýtení. S presýtením takýchto systémov stúpa priamo úmerne rýchlosť prenikania kožou. Pretože takéto stavy sú termodynamicky nestále, nie sú tieto liekové formy stále pri skladovaní; nastáva časovo nepredvídateľná rekryštalizácia častíc účinnej látky, takže toková rýchlosť postupne klesá na úroveň toku pri nasýtení, čím sa podľa východiskovej koncentrácie stráca veľká časť začiatočnej k dispozícii existujúcej terapeutickej aktivity.

Tento postup je špeciálne pre estradiol.

Estradiol neexistuje pri teplote miestnosti a zvyčajnej relatívnej vlhkosti vzduchu (20 - 60% relatívnej vlhkosti) v žiadnej z obidvoch známych krv'Stalických bezradných modifikácií (I a II), ale ako semihydrát (Busettu a Hospital, Acta Cryst. 1972, B28, 560). Vzhľadom na vrstvenú, vodíkovými mostíkmi stabilizovanú štruktúru a difúznu pevnosť kryštalického zväzku sa dá semihydrát krátkodobo bez rozkladu zohriať až na teplotu 170 °C [Kuhnert-Brandstätter a Winkler (1976) Scientia Pharmaceutica 44 (3), 177 - 190], Mikronizáciou sa dá zväčšením kryštalického povrchu získať už asi pri 120 °C kvantitatívne bezvodná forma. Podľa pozorovania nastáva pri pomalom zohrievaní (Q2 - 1 K/min) a najmä jemne kryštalickej látke premena dokonca už asi pri 90 °C.

Na druhej strane estradiol nemá so zmenšujúcim sa parciálnym tlakom vodnej pary väčšiu rozpustnosť v niektorých polyméroch, najmä tiež polyakrylátoch. Pretože so zvyšujúcou sa koncentráciou pri inak rovnakých podmienkach sa difúzny tok kožou podľa Fickschovho zákona zväčšuje, je také zvýšenie koncentrácie pri transdermálnych terapeutických systémoch veľmi vítané. Ale stačí len voda vnesená semihydrátom estradiolu, aby sa spustilo postupne nové vykryštalizovanie ako estradiol-semihydrát z roztoku [Kuhnert-Brandstätter a Winkler (1976) Scientia Pharmaceutica 44 (3), 177-190]. Po vykryštalizovaní klesá so značne sa zmenšujúcou koncentráciou aj intenzita toku zo systému do kože.

Sú známe transdermálne systémy, pri ktorých sa na tieto okolnosti prihliada. Presným nastavením koncentrácie tesne pod rozpustnosťou pri nasýtení estradiol-anhydrátu (DE-PS 42 37 453) alebo použitím čiastočne nerozpusteného, dispergovaného estradiol-anhydrátu (DE-PS 42 23 360) sa dosahuje farmakoterapeuticky uspokojivé riešenie.

Pri braní do úvahy aj tohto stavu techniky je dôležité udržiavať v priebehu výroby a skladovania estradiolových TTS dostatočne nízku vlhkosť vzduchu, aby sa zamedzilo veľkoplošnému vypadávaniu ťažko rozpustného estradiolsemihydrátu. Na tento účel sa dá používať v zásade vodotesný obal s malou priepustnosťou vodnej pary. Pri malých koncentráciách estradiolu, ktoré obsahujú dnešné TTS, stačí však veľmi nízka vlhkosť na vypadávanie semihydrátu estradiolu. Ak napríklad niektoré TTS obsahuje 2 mg bezradného estradiolu, stačí už množstvo 66,1 pg vody na úplné vyzrážanie (vypadávanie). Pri bežných obalovinách je preto veľmi ťažké vylúčiť v priebehu doby skladovania počas niekoľkých rokov prístup takej nízkej vlhkosti.

V DE 42 37 453 sa už navrhuje použitie sušidiel v obaloch pripravených na skladovanie. Neexistujú ale žiadne údaje o použití vodu viažucich prísad ako súčastí matice.

Úlohou tohto vynálezu je preto vyvinúť transdermálny terapeutický systém s estradiolom, ktorý zaisťuje v balení počas skladovacej doby ochranu systému pred vypadávaním estradiol-semihvdrátu a podľa potreby je vhodný na matricu, ktorá obsahuje viac účinných látok molekulárne disperzne rozpustených ako zodpovedá rozpustnosti pri nasýtení.

Podstata vynálezu

Táto úloha je riešená transdermálnym terapeutickým systémom podľa vynálezu. Jej podstata spočíva v tom, že prídavná látka (prísada) viažuca vodu je súčasťou matrice.

Dopravenie vodu viažucich minerálnych súčastí do substancie matrice sa dá v TTS uskutočňovať rôznymi spôsobmi: najjednoduchšou formou je jednovrstvový matricový systém, ktorého matrica, pokiaľ ide o funkciu, je súčasne lepkavá a preto je zbytočná dodatočná lepkavá vrstva. Minerálnymi súčasťami, ktoré matrica obsahuje ako rozpustené alebo spravidla dispergované v pevnej fáze, sa zaisťuje taká nízka rovnovážna vlhkosť, že vypadávanie semihydrátu estradiolu nie j e možné.

Ak sa má zabrániť priamemu dotyku kože s minerálnymi časticami, vybaví sa len matrica minerálnymi súčasťami viažucimi vodu a kašírovaním sa nanesie lepkavá vrstva obrátená ku koži, ktorá neobsahuje časticový estradiol.

Ak sa vnesie medzi takúto matricu, obsahujúcu estradiol a vodu viažuce minerálne súčasti a lepkavú vrstvu membrána ťažko prepúšťajúca estradiol, dosiahne sa modifikované podávanie účinnej látky.

Ako základný materiál sa dajú používať okrem široko rozšírených a na estradiol dobre použiteľných kopolymérov esterov kyseliny akrylovej aj iné polyméry, ako je polyizobutylén, polyvinylacetát a ich kopolyméry, syntetický kaučuk a silikóny.

Pre transdermálny terapeutický systém podľa vynálezu je význačné, že obsahuje vo všetkých prípadoch v matrici minerálne súčasti viažuce vodu. Pritom je potrebné voliť presný podiel týchto prídavných látok v matrici dostatočne veľký', pretože sa tým zväčší viazanie celkovej vlhkosti v systéme. Presné množstvo prídavných látok vyplynie pre odborníka odvoditeľným spôsobom zo schopnosti súčasti viazať vodu. Pretože väzobná kapacita na vodu je pri väčšine ďalších ako príkladov uvádzaných látok všeobecne nad hodnotou pre estradiol, môže platiť ako najmenšie množstvo prídavku asi 1 až 2 % obsiahnutého estradiolu. Homá hranica je daná mechanickými hodnotami, ako j c tekutosť matrice, jej lepkavosť a spracovateľnosť; zvyčajne je snahou používať podiel 10 až 50 % hmotnostných, výhodne 20 až 35 %.

Ako minerálne zložky viažuce vodu možno napr. používať oxid zinočnatý, oxid kremičitý, silikagél (tiež v modifikovanej napr. hydrofobizovanej forme), mastenec, oxid fosforečný, oxid hlinitý, fosforečnan hlinitý, oxid a hydroxid horečnatý, oxid a hydroxid vápenatý, kaolín, molekulárne sitá, oxid sodný, uhličitan vápenatý a horečnatý, síran horečnatý, síran vápenatý, síran medi, oxidy mangánu, silikáty, alumináty alebo chloristan horečnatý.

Pritom je potrebné dbať na to, že sa tu dajú využiť chemické reaktívne procesy, napríklad reakcie oxidu horečnatého na hydroxid horečnatý·, tiež fyzikálne prechody, ako je napríklad uzavretie kryštálovej vody v najprv bezvodnom sírane sodnom, sírane vápenatom alebo chloride vápenatom, alebo aj čisté, nestechiometrické hygroskopie alebo adsorptivity. Tieto okolnosti sú odborníkovi všeobecne známe.

Pritom je potrebné dbať na to, že sa tu dajú využiť chemické reaktívne procesy, napríklad reakcie oxidu horečnatého na hydroxid horečnatý, tiež fyzikálne prechody, ako je napríklad uzavretie kryštálovej vody v najprv bezvodnom sírane sodnom, sírane vápenatom alebo chloride vápenatom, alebo aj čisté, nestechiometrické hygroskopie alebo adsorptivity. Tieto okolnosti sú odborníkovi všeobecné známe.

Prednosť sa dáva látkam, ktoré pri nízkej vzdušnej vlhkosti (v rozsahu pod asi 5 % relatívnej vlhkosti vzduchu) majú veľkú väzobnú kapacitu na vodu. Ďalej sa požaduje vysoká miera fyziologickej znášanlivosti.

Tieto podmienky sú priaznivo splnené pri mnohých hydrátoch soli kovov alkalických zemín a alkalických kovov, ako napríklad pri uhličitane vápenatom a horečnatom, sírane vápenatom, sodnom a horečnatom alebo aj pri mnohých silikátoch, aluminátoch, boritanoch a fosforečnanoch alkalických kovov (predovšetkým sodíka, draslíka a lítia) a kovov alkalických zemín (vápnika a horčíka).

Ďalšie uskutočnenia vynálezu vyplývajú zo závislých patentových nárokov a konkrétnych vyhotovení z nasledujúcich príkladov.

Príkladu uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Výroba systému podľa vynálezu

2,0 semihydrátu 17-P-estradiolu, mikronizovaného, 60,0 g Cariflex“' TR 1107 (blokový kopolymér styrénizoprén-styrén), 120,0 g Staybelite Esteru 5E (termoplastická esterová živica z derivátov kalafúny), 50 g hustého tekutého parafínu a 50 g dihydrátu síranu vápenatého sa roztaví v evakuovanom miesiči pri 130 °C a miesením počas 10 hodín sa prevedie na zvonka homogénnu formu. Vo vákuu (menej než 0,02 bar) sa tavenina zohrieva jednu hodinu na 165 °C, pričom sa miesením vypudí z účinnej látky a síranu vápenatého kryštalická voda.

Tavenina sa ochladí na 120 °C a potom sa na kontinuálne pracujúcom vrstviacom zariadení nanesie na 100 mik rometrov hrubú silikonizovanú polyesterovú fóliu tak, že sa dosiahne hmotnosť plochy vrstvy 200 g/m².

Potom sa na ešte teplú vrstvu navalcuje tlakom (nakašíruje) 15 mikrometrov hrubá polyesterová fólia tak, aby nevznikali vzduchové bubliny.

Razením pomocou Henkeloyých razidiel sa získajú transdermálne systémy s plochou 16 cm².

Príklad 2

Výroba systému podľa vynálezu

3,0 semihydrátu 17-[i-estradiolu, mikronizovaného 400,0 g roztoku kopolyméru esteru kyseliny akrylovej (obsah pevnej látky 50 % g/g) a 70,0 g síranu vápenatého, bezvodného („anhydridu”) sa mieša pri izbovej teplote vo valcovej sklenenej nádobe až kým sa nedosiahne rovnomerná suspenzia, ktorá sa potom nanesie v šírke 500 mikrometrov na 100 mikrometrov hrubú silikonizovanú polyesterovú fóliu a pri 95 °C. Ihneď sa na vysušenú vrstvu nanesie (prikašíruje) 15 mikrometrov hrubá polyesterová fólia tlakom valcov bez toho, aby pri tom vznikali vzduchové bubliny.

Razením pomocou Henkelových razidiel sa získajú transdermálne systémy veľkosti 10 cm², ktoré sa balia do obalov so zložením papier/hliniková fólia/horúca pečatná vrstva s prídavkom jednej tabletky, ktorá obsahuje 0,3 g síranu vápenatého (ktorý sa vopred vysuší pri 180 °C).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Transdermálny terapeutický systém s účinnou látkou estradiolom a prípadne ďalšími účinnými látkami a prípadne vodu viažucimi prídavnými látkami, s vrstvenou výstavbou zadnej strany neprepúšťajúcej účinnú látku a vlhkosť, matricovou vrstvou obsahujúcou účinnú látku a pripadne uvoľniteľnú ochrannú vrstvu, vyznačujúci sa tým, že matrica obsahuje účinnú látku ako bezvodný estradiol dohromady s vodu viažucou prídavnou látkou, ktorá zaisťuje rovnovážnu vlhkosť zabraňujúcu vypadávaniu semihydrátu estradiolu.
2. Transdermálny terapeutický systém podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že matrica má viac vrstiev obsahujúcich účinnú látku a aspoň jedna z týchto vrstiev obsahuje farmaceutický znášanlivú, vodu viažucu minerálnu prídavnú látku.
3. Transdermálny terapeutický systém podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že materiál matrice obsahuje vodu viažucu prídavnú látku v jemne dispergovanej suspenzii.
4. Transdermálny terapeutický systém podľa niektorého z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že vodu viažucou prídavnou látkou je minerál.
5. Transdermálny terapeutický systém podľa niektorého z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že vodu viažucou prídavnou látkou je anhydrát soli kovu alkalickej zeminy alebo alkalického kovu.
6. Transdermálny terapeutický systém podľa niektorého z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že vodu viažucou prídavnou látkou je, semihydrát alebo anhydrát, anhydrid síranu vápenatého.
7. Transdermálny terapeutický systém podľa niektorého z nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že estradiol je vo forme disperzie bezvodného kryštálu.
8. Transdermálny terapeutický systém podľa niektorého z nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa tým, že matricový základný materiál obsahuje viac es3 tradiolu molekulárne disperzne rozpusteného, než zodpovedá rozpustnosti pri nasýtení.
9. Transdermálny terapeutický systém podľa niektorého z nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa tým, že podiel minerálnych vodu viažucich prídavných látok na celkovom matiicovom materiáli je 1 až 40 % hmotnostných, výhodne 20 % hmotnostných.
10. Transdermálny terapeutický systém podľa niektorého z nárokov 1 až 9, vyznačujúci sa tým, že matricovým základným materiálom je polymér, ktorý je za bezvodných podmienok rozpustný pre estradiol ako účinnú látku v rozsahu 0,4 až 3,0 % (g/g).
11. Transdermálny terapeutický systém podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že matricovým základným materiálom je polyakrylátový polymér.
12. Spôsob výroby transdermálneho terapeutického systému podľa jedného alebo niekoľkých predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa tieto pracovné kroky

- v roztoku, disperzii alebo tavenine matricového základného materiálu sa pripraví suspenzia semihydrátu estradiolu a vodu viažucej prídavnej látky,

- suspenzia sa nanesie vo vrstve na fóliový nosičový materiál a

- v nanesenej vrstve sa zohrievaním na 90 až 175 °C uskutoční premena semihydrátu estradiolu na bezvodný estradiol.
13. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že sa vysušená vrstva zohrieva na 90 až 200 °C tak dlho, až kým nastane premena vodu obsahujúcej formy minerálnej prídavnej látky, viažucej vodu, do jej bezvodnej formy.
14. Spôsob podľa niektorého z nárokov 12 alebo 13, vyznačujúci sa tým, že transdermálny terapeutický systém sa balí do parotesného baliaceho prostriedku, pričom sa do neho prípadne dodatočne pridáva sušiaci prostriedok.