NO970553L - Östradiolinneholdende transdermale terapeutiske systemer omfattende hydrofile tilsetningsstoffer - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår et transdermalt terapeutisk system med virkestoffet estradiol og eventuelt ytterligere virkestoffer såvel som et vannbindende tilsetningsstoff med lagdelt oppbygging av et virkestoff og fuktighetsugjennomtrengelig rykksjikt, et virkestoffholdig matrikssjikt og eventuelt et avtagbart beskyttelsessjikt som dekker matriksen.

Transdermale terapeutiske systemer (TTS) er allerede innført i markedet i legemiddel-terapi for en rekke sykdommer.

Under begrepet "østradiol" skal det i det følgende bli forstått det vannfrie stoffet til 17-B-østradiol i oppløst eller krystallinsk (anhydrat) form.

TTS med virkestoffet østradiol er i handelen som terapeutikum for problemer med vekslende årstider foruten også mot osteoporose, og viser resultater i terapien.

En ulempe ved tilsvarende systemer ifølge teknikkens stand, er den ikke tilfredsstillende gjennomtrengelsesevnen til virkestoffet gjennom huden, noe som også gjennom tallrike galeniske tiltak ved TTS-oppbyggingens (anvendelse av flere sjiktsystemer, anvendelse av styremembraner, variasjon av virkestoffkonsentrasjonen, modifikasjon av grunnpoly-merene osv.), ikke kan komme over en viss grense, den såkalte "metningsgjennom-strømningen". Denne konklusjonen, at den transdermale strømningen av et virkestoff fra den faste, finfordelte fasen, også ved anvendelse av sterkt oppløsende bærer prinsipielt ikke kan økes videre, kan finnes i det veivisende arbeidet til Higuchi, f.eks. T. Higuchi: Physical Chemical Analysis of percutaneous process from creams and ointments. J. Soc. Cosmetic Chem. 11, s. 85-97 (1960).

Det i EP 0.421.454 beskrevne systemet, inneholder østradiol i en akrylatpolymer under tilsetning av "krystalliseirngshemmere" og klebende harpikser. Fuktningsmidler er inneholdt for beskyttelse av kortsiktig tap av klebing. Dessuten er det for flere virkestoffer mulig å tilsette TTS ved fremstillingens såkalte "enhancer". Det dreier seg her som regel om flytende tilsetningsstoffer, som forbedrer resorpsjonsegenskapene til den menneske-lige hud, og derved muliggjør oppdagelse av virkestoffet på en tilstrekkelig liten TTS-flate. Spesielt lett flyktige enhacere som for eksempel estradiol anvendt for virkestoffet østradiol, gir problemer med sterk mykgjøring av klebesjiktet i TTS og gjør det dessuten nødvendig med store, romkrevende beholdere i systemet som gjør TTS uakseptabelt tykt. Til sist gir også ytterligere ikke-polymere tilsetningsstoffer også fare for uforene-lighet med huden under omstendigheter også for sensibiliseringer. Under tilsetning av det bestemte mindre flyktige, for det meste også mindre aktive, enhancer (f.eks. glyce-rinester, cyklisk amid, eukalyptol) er imidlertid fremstillingen av matrikssystemer mulig som inneholder virkestoffet og de resorpsjonsforsterkende komponentene i en eller flere monolittiske sjikt.

US 4.863.738 er ett eksempel av flere hvor applikasjonen av virkestoffer, f.eks. østradiol, er gjort sammen med en bestemt enhancer (her glycerinmono-oleat) i en ønsket TTS-matriks med ønsket konsentrasjon.

Ifølge teknikkens stand er det heller ikke med slike TTS-systemer mulig med en tilfredsstillende terapi, da den virksomme enhanceren enten er for dårlig forenelig med huden, eller systemet, på grunn av for liten gjeruiomstrømning, benytter en alt for stor og uakseptabel flate av huden.

En annen mulighet for å øke virkestoffgjennomstrømningen i huden, består i å oppløse mer TTS molekyldisperst tilsvarende metningsoppløsningen. Med overmetting av slike systemer, stiger i like stor grad gjennomtrengningshastigheten i huden. Da slike systemer er termodynamisk ustabile, er slike legemiddelformer ikke lagringsstabile; det finner sted en i løpet av tiden ikke forutsebar rekrystallisering av virkestoffet, slik at strøm-ningshastigheten gjennom huden faller mot metningsstrømningsnivået, og derved går alt etter utgangskonsentrasjonen en stor del av den initielt tilstedeværende terapeutiske ak-tiviteten tapt.

Denne prosessen er spesiell for østradiol.

Østradiol foreligger ved romtemperatur og vanlig relativ luftfuktighet (20-60% relativ fuktighet) ikke i noen av de kjente krystallvannfrie modifikasjonene (I og II), men som semihydrat (Busetti u. Hospital, Acta Cryst. 1972, B28, 560). På grunn av den sjikt-formige, over hydrogenbroer stabiliserte strukturen og diffusjonstettheten til krystallene, lar semihydratet seg i kort tid oppvarme til temperaturer på fra ca. 170°C uten ned-brytning (Kuhnert-Branståtter u. Winkler (1976) Scientia Pharmaceutica 44 (3), 177-190). Ved mikronisering lar imidlertid, på grunn av krystalloverflateøkningen, den vannfrie form seg allerede oppnå ved ca. 120°C. Etter egne observasjoner finner, ved langsom oppvarming (0,2-1 K/min.) og spesielt finkrystallisert stoff, omdanningen sted allerede ved omkring 90°C.

På den annen side har østradiol med lavt tilstedeværende vanndamp-partielttrykk høyere oppløselighet i enkelte polymerer, spesielt også polyakrylater. Da difrusjonsstrømmen gjennom huden ifølge Fickschen's setning tiltar med høyere konsentrasjon under ellers like betingelser, er en slik konsentrasjonsøkning ved transdermale terapeutiske systemer svært ønskelig. Imidlertid dekker allerede det med østradiol-semihydrat innbragte vann til å utløse en fornyet utkrystallisering som østradiol-semihydrat fra oppløsningen (Kuhnert-Brand-statter u. Winkler (1976) Scientia Pharmaceutica 44 (3), 177-190). Etter utkrystallisering faller, med lavere tilstedeværende konsentrasjon, også gjennomstrøm-ningshastigheten fra systemet til huden sterkt av.

Disse omstendighetene er tatt hensyn til i transdermale systemer, som gir en tilfredsstillende farmakoterapeutisk løsning ved nøye konsentrasjonsinnstilling knapt under mettingsoppløseligheten til østradiol-anhydratet (DE-PS 42.37.453) eller ved anvendelse av delvis uoppløst, dispergert østradiol-anhydrat (DE-PS 42.23.360).

Også ved hensyntagen til denne teknikkens stand, er det viktig under fremstilling og lagring av en østradiol-TTS å opprettholde en tilstrekkelig lav luftfuktighet for derved å unngå en storflakig utfelling av det tungtoppløselige østradiol-semihydratet. For dette formål kan imidlertid en vanntett forpakning med lav vanndampgjennomtrengelighet bli anvendt. Ved lav konsentrasjon av østradiol, som dagens TTS inneholder, rekker imidlertid svært lave fuktighetsmengder for utfelling av østradiol-semihydratet. Er eksempelvis 2 mg østradiol (vannfri) tilstede oppløst i en TTS, er det allerede ved en mengde på 66,1 ug vann, en fullstendig utfelling. Det er tilsvarende med konvensjonelle pakke-midler svært vanskelig ved lagringstider over flere år, å utelukke tilgang til slike lave fuktighetsmengder.

DE 42.37.453 foreslår allerede anvendelsen av tørkemidler i den lagringsferdige pakningen. Det finnes imidlertid ingen henvisning til anvendelse av det vannbindende tilsetningsstoffet som bestandel i matriksen.

Målet ved foreliggende oppfinnelse er således å fremskaffe et transdermalt terapeutisk system med østradiol, som i pakningen under lagringen gir en beskyttelse av systemet mot utfelling av østradiol-semihydratet og er egnet for en matriks i hvilken flere virkestoffer inneholder molekyldisperst oppløst tilsvarende metningsoppløseligheten. Denne oppgaven er løst ved et transdermalt terapeutisk system ifølge typen nevnt i ingressen i krav 1, som ifølge oppfinnelsen er løst ved at det vannbindende tilsetningsstoffet er en bestanddel av matriksen.

Oppfinnelsens innbygging av vannbindende mineraliske betanddeler i substansen i matriksen, kan bli realisert på forskjellig måte i en TTS: Den enkleste form er et ensjikts matrikssystem, hvis matriks av sin funksjon samtidig er klebende og derved overflødig-gjør et ytterligere klebesjikt.

Ved de i matriksen inneholdte oppløste, eller i som regel faste fasedispergerte mineraliske bestanddelene, blir det over lagringstiden ivaretatt en slik lav likevektsfuktighet at en felling av østradiol-semihydrat er umulig.

Dersom den direkte berøring av huden med mineraliske partikler skal unngås, blir kun matriksen påført mineralisk bindende mineraliske bestanddeler, og ved kasjering påført et hudmotvendende klebejsikt, som er fritt for partikulært østradiol.

Dersom det mellom en slik matriks inneholdende østradiol og vannbindende mineraliske bestanddeler og klebesjiktet blir innført en membran som er dårlig gjennomtrengelig for østradiol, oppnår man en modifisert virkestoffavgivelse.

Som grunnmateriale kan man ved siden av de vidt benyttede, og for østradiol godt an-vendbare, akrylsyre-esterkopolymerer kan også andre polymerer som polyisobutylen, polyvinylacetat og kopolymerer, syntetiske kautschuk og silkon bli anvendt.

Kjennetegnende for oppfinnelsens transdermale terapeutiske system, er i alle tilfelle nærværet av vannbindende mineraliske bestanddeler i matriksen. Herved kan den nøyaktige andelen av dette tilsetningsstoffet i matriksen bli valgt tilstrekkelig høyt, da derved den totale fuktighetsbindingeni systemet tiltar. Den nøyaktige mengden av tilsetningsstoffer gir seg på for fagmannen påvisbare måter fra bindingsevnen til bestanddelene for vann. Da bindingskapasiteten i de fleste av de nedenforstående eksempelvis nevnte stoffene for vann, generelt ligger over den for østradiol, kan som minste mengde en tilsetning i størrelsesordning som det inneholdte østradiolet nyttes - omkring 1 til 1 prosent. Den øvre grense er gitt ved mekaniske størrelser som matriksens flytevne, kle-bekraft og bearbeidbarheten; som regel blir tilstrebet en andel fra 10 til 50 vekt-%, fortrinnsvis mellom 20 og 35 vekt-prosent.

Som vannbindende mineraliske bestanddeler kan f.eks. bli benyttet sinkoksyd, silisium-dioksyd, silikagel (også i modifisert, f.eks. hydrofobiert form) talkum, fosforpentaok-syd, aluminiumoksyd, aluminiumfosfat, magnesiumoksyd og -hydroksyd, kalsiumoksyd og -hydroksyd, kaolin, molekylsikter, natriumoksyd, kalsium- og magnesiumkarbonat, magnesiumsulfat, kalsiumsulfat, kobbersulfat, manganoksyd, silikat, aluminat eller magnesiumperklorat.

Her må det noteres at såvel kjemisk-reaktive prosesser, for eksempel reaksjonen av magnesiumoksyd til magnesiumhydroksyd som også fysikalske overganger, som eksempelvis innslutningen av krystallvann i opprinnelig vannfritt natriumsulfat, kalsiumsulfat eller kalsiumklorid, kan benyttes, eller også ren ikke-stochiometrisk hydro-skopi eller adsorptivitet, som er kjent av fagmannen som sådan.

Foretrukket blir det anvendt stoffer som ved lavere luftfuktighet (i området under omkring 5% relativ luftfuktighet) har en høy bindingskapasitet for vann. Dessuten er det ønsket en høy grad av fysiologisk aksept.

Disse betingelsene er tilfredsstillende oppfylt for tallrike hydrater av salter av jordalkali-og alkalimetaller, som eksempelvis av kalsium- og magnesiumkarbononat, kalsium-, natrium- og magnesiumsulfat eller også flere silikater, aluminater, borater og fosfater av alkali- (fortrinnsvis natrium, kalium og litium) og jordalkalimetaller (kalsium og mag-nesium).

Ytterligere trekk ved oppfinnelsen er angitt i de uselvstendige krav.

EKSEMPLER

Eksempel 1: Fremstilling av et system ifølge oppfinnelsen

2,0 g 17-B-østradiol-semihydrat, mikronisert

60,0 g Cariflex<R>TR 1107 (styrol-isopren-styrol-blokk-kopolymer)

120,0 g Staybelite Ester 5E (termoplastisk esterharpiks av kolofoniumderivater)

50 g tyktflytende paraffin

50 g kalsiumsulfat-dihydrat ble smeltet i en evakuerbar elter ved 130°C, og ble bragt i en serdeles homogen form ved elting i løpet av 10 timer. Under vakuum (mindre enn 0,02 bar) ble det så oppvarmet i en time til 165°C, og da ble krystallvann drevet ut av virkestoffet og kalsiumsulfat under eltingen.

Smeiten ble avkjølt til 120°C og er etterbelagt på et kontinuerlig arbeidende beleggings-underlag på 100 mikrometer tykk, silikonisert polyesterfolie, slik at det resulterte i en sjiktflatevekt på 200 g/m<2>.

Deretter ble 15 mikrometer tykk polyesterfolie luftblærefritt pålagt under valsetrykk på det fremdeles varme sjiktet (kasjert).

Ved stansing med hulljern ble det oppnådd transdermale systemer på 16 cm<2>.

Eksempel 2: Fremstilling av et system ifølge oppfinnelsen

3,0 g 17-0-østradiol-semihydrat, mikronisert

400,00 g akrylsyre-esterkopolymeroppløsning (faststoffinnhold 50% g/g)

70,0 g kalsiumsulfat, vannfri ("anhydritt")

ble ved romtemperatur omrørt i et sylindrisk glasskår til oppnåelse av en homogen suspensjon og deretter belagt på 100 mikrometer tykk mikronisert polyesterfolie med en spaltebredde på 500 mikrometer. Utstryket ble tørket i 10 minutter ved 25°C, ved 50°C, ved 80°C og ved 95°C. Straks ble det så påført 15 mikrometer tykk polyesterfolie luftblærefritt under valsetrykk på det tørkede sjikt (kasjert).

Ved stansing med hulljern ble det oppnådd transdermale systemer på 10 cm<2>som ble pakket i innpakningsstoff av papir/aluminiumsfolie/varmeforseglingssjikt under tilsetning av en tørketablett, inneholdende 0,3 kalsiumsulfat (som på forhånd var blitt tørket ved 180°C).

Claims (14)

1. Transdermalt terapeutisk system med virkestoffet østradiol og eventuelt ytterligere virkestoffer og eventuelle vannbindende tilsetningsstoffer, med sjiktformet oppbygging av et virkestoff- og fuktighetsugjennomslippelig ryggsjikt, et virkestoffholdig matrikssjikt og eventuelt et oppløsbart beskyttelsesjikt, karakterisert v e d at matriksen inneholder virkestoffet som vannfrie østradioler sammen med et vannbindende tilsetningsstoff, ved hjelp av hvilket det blir opprettholdt en likevektsfuktighet som forhindrer utfellingen av østradiolsemihydrat.

2. Transdermalt terapeutisk system ifølge krav 1, karakterisert v e d at matriksen har flere virkestoffholdige sjikt, og minst ett av disse sjiktene inneholder et farmasøytisk akseptabelt, vannbindende mineralsk tilsetningsstoff.

3. Transdermalt terapeutisk system ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at matriksmaterialet inneholder det vannbindende tilsetningsstoffet i fin dispergert suspensjon.

4. Transdermalt terapeutisk system ifølge ett eller flere av kravene 1 til 3, karakterisert ved at det vannbindende tilsetningsstoffet er et mineral.

5. Transdermalt terapeutisk system ifølge ett eller flere av kravene 1 til 4, karakterisert ved at det vannbindende tilsetningsstoffet er anhydratet av et jordalkali- eller alkalimetallsalt.

6. Transdermalt terapeutisk system ifølge ett eller flere av kravene 1 til 4, karakterisert ved at det vannbindende tilsetningsstoffet er semihydrat eller anhydrat ("anhydritt") av kalsiumsulfatet.

7. Transdermalt terapeutisk system ifølge ett eller flere av kravene 1 til 6, karakterisert ved at østradiol foreligger som dispersjon av et vannfritt krystallisat.

8. Transdermalt terapeutisk system ifølge ett av kravene 1 til 7, karakterisert ved at det i matriks-grunnmaterialet er inneholdt oppløst mer molekyldisperst østradiol enn det som tilsvarer mettingsoppløseligheten.

9. Trandermalt terapeutisk system ifølge ett eller flere av kravene 1 til 8, karakterisert ved at andelen av mineralisk vannbindende tilsetningsstoff av det totale matriksmaterialet ligger mellom 1 og 40 vekt-% og fortrinnsvis 20 vekt-%.

10. Transdermalt terapeutisk system ifølge ett eller flere av kravene 1 til 9, karakterisert ved at matriks-grunnmaterialet er en polymer som under vannfrie betingelser har en oppløselighet for virkestoffet for østradiol mellom 0,4 og 3,0% (g/g).

11. Transdermalt terapeutisk system ifølge krav 10, karakterisert ved at matriks-grunnamterialet er en polyakrylat-polymer.

12. Fremgangsmåte for fremstilling av det trandermale terapeutiske systemet ifølge ett eller flere av de foregående krav, karakterisert ved frem-gangsmåtetrinnene: - i en oppløsning, dispersjon eller smelte av matriks-grunnamterialet blir det fremstilt en suspensjon av østradiolsemihydrat og vannbindende mineralisk tilsetningsstoff, - med suspensjonen blir det på et folieformig bæremateriale påført et sjikt, - i sjiktet blir, ved oppvarming til 90 til 175°C, en omdanning av østradiolsemihydrat til vannfri østradiol gjennomført.

13. Fremgangsmåte ifølge krav 12, karakterisert ved at det tørkede sjikt blir oppvarmet til 90 til 200°C så lenge at det skjer en omdanning av den vannholdige form av det mineraliske vannbindende tilsetningsstoffet til sin vannfrie form.

14. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 12 eller 13, karakterisert v e d at det transdermale terapeutiske systemet blir pakket i et vanndamptett pakke-middel hvor pakken eventuelt inneholder et ytterligere tørkemiddel.