HUT77093A - Ösztradiol-transzdermális terápiás rendszer vízmegkötő adalékkal és eljárás előállítására - Google Patents
Ösztradiol-transzdermális terápiás rendszer vízmegkötő adalékkal és eljárás előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HUT77093A HUT77093A HU9701725A HU9701725A HUT77093A HU T77093 A HUT77093 A HU T77093A HU 9701725 A HU9701725 A HU 9701725A HU 9701725 A HU9701725 A HU 9701725A HU T77093 A HUT77093 A HU T77093A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- water
- matrix
- estradiol
- binding
- additive
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
A találmány esztradiol hatóanyagot és adott esetben további hatóanyagot valamint egy vízmegkötő adalékot tartalmazó transzdermális terápiás rendszerre vonatkozik, amely réteges felépítésű és egy kötőanyag tartalmú és nedvességzáró hátsó rétegből, hatóanyagtartalmú mátrix-rétegből, továbbá esetenként egy leoldható, a matríxréteget takaró védőrétegből áll.
A transzdermális terápiás rendszerek (TTS) az orvosi terápiában egy sor megbetegedés ellen a kereskedelemben hozzáférhetők.
Az esztradiol megjelölésen a következőkben a lueszt rádiói vízmentes formáját értjük oldott vagy kristályos (anhidrát) alakban.
Az esztradiol hatóanyagot tartalmazó TTS-t a változás évei okozta panaszok gyógyszereként, újabban pedig oszteoporózis ellen kapható gyógyszer és a terápiában sikeresen bevált .
A technika állása szerinti gyógyászati rendszerek hátránya a hatóanyag nem kellő permeációs képessége a bőrön keresztül, amely a TTS szerkezeti felépítés számos galemkus módosítása ellenére (többrétegű rendszerek alkalmazása, irányító membránok alkalmazása, a hatóanyagkoncentráció változtatása, az a 1 appolimérek módosítása stb.) nem fokozható egy bizonyos határon, az ún. telítési áramlás feletti értékre. Az a megállapítás, hogy egy hatóanyag transzdermális folyama egy szilárd finomeloszlású fázisból elvileg akkor sem fokozható tovább, ha erősen oldóhatású
12162
hordozót alkalmaznak, mint azt Higuchi iránymutató munkája rögzíti (v.ö. pl. Higuchi: Ph>sical Chemical Analysis of percutaneous process from creams and ointments. J. Soc. Cosmetic Chem 11, p. 85-97 /1960/).
Az EP 0 421 454 szerinti rendszer az esztradiolt egy akrilátpolimérben kristályosodást gátló szerek és ragacsosságot kölcsönző gyanták kíséretében tartalmazza. Duzzasztószereket a ragasztóerő veszteség megelőzésére alkalmaznak. Számos hatóanyag esetében fennáll az a lehetőség, hogy a TTS-hez annak előállításánál ún. ENHANCERis felhasználnak. Ezek a szerek rendszerint folyékony adalékanyaggal az emberi bőr reszorpciós tulajdonságait javítják és ezáltal a hatóanyag felvételét egy megfelelő kis TTS-fel öletről is lehetővé teszik. A speciálisan könynyen illó enhancerek, így például az esztradiol hatóanyaghoz használt etanol hátránya az, hogy a TTS ragasztórétegét erősen felpuhítják és emiatt a rendszerben további térigényt támasztanak, miáltal a TTS elfogadhatatlan vastaggá válhat. Végül minden további nem-polimér adalékanyag azzal a veszély lyel is együtt jár, hogy a bőrrel nem fér össze, egyes körülmények esetén azt érzékennyé teszi. Ha ezzel szemben kevésbé illékony, többnyire azonban kevésbé aktív enhancert (pl. glicerinésztert, ciklusos amidokat, eukaliptolt) alkalmaznak, akkor olyan matrixrendszerek előállítása lehetséges, amelyek a kötőanyagot és a reszorpciót fokozó komponenseket egy vagy több monolitikus rétegben együtt tartalmazzák .
• · ···· ·· · · • · · ·» ·
- 4 Az US 4 863 738 szabadalom egy példa a sok közül arra, ahol a hatóanyagokat pl. az esztradiolt egy meghatározott enhancerrel együtt (ami jelen esetben glicerin-monooleát) egy tetszés szerinti TTS-matrixban és tetszés szerinti koncentrációban ismertetik.
A technika állása szerint azonban ilyen TTS-sel sem valósítható meg egy kielégítő terápia, mivel vagy a hatékony enhancerek a bőrrel nem férnek össze, vagy a rendszerek a még mindig csekély bőrön való áthatolóképesség következtében túl nagy felületeket igényelnek.
Másik lehetőség a bőrön keresztül való hatóanyag felvétel fokozására abban áll, hogy a TTS-ben több hatóanyagot oldanak fel molekuladiszperz alakban, mint az a telítést oldhatóságnak megfelel. Az ilyen rendszerek túltelítése azonos mértékben fokozza a bőrön keresztül való áteresztési sebességet. Mivel azonban az ilyen rendszerek termodinamikai szempontból instabilisak, ennek megfelelően az így készült gyógyszerek tárolásállósága gyenge^ egy időben előre nem látható átkristályosítása történik a hatóanyagrószecskéknek úgy, hogy a bőrön való áthatolási sebesség fokozatosan a telítési áthatolása szintre csökken, és ezzel a hatóanyagkoncentrációtól függően a kezdetben jelenlévő gyógyászati hatékonyság nagy része veszendőbe megy.
Ez a folyamat az észtrádiói egyik különleges tulajdonságához kötődik. Az esztradiol szobahőmérsékleten is szokásos relatív levegőnedvességtartalom (20-60 % relatív nedvességtartalom) mellett nem a két ismert kristályvízmentes (I. és II.) módozatokban hanem szemihidrát alakjában • · · (Busetti és Hospital, Acta Cryst- éö72. B28, 560) található. A rétegszerű, hidrogén-hidakon keresztül stabilizált szerkezete és a diffúziós sűrűsége a kristá1ytömegnek lehetővé teszi, hogy a szemihidrátot rövid ideig kb. 170 °C-ig terjedő hőmérsékletig lehessen felmelegíteni (KuhnertBrandstatter és Winkler /1976/ Scientia Pharmaceutica 44(3), 177-190). Mikronizálással azonban a kristá1yfelület megnövelésével már kb. 120 °C-on kvantitative a vízmentes forma állítható elő. Saját megfigyelés alapján megállapítható, hogy nagyon lassú felmelegítés (0,2-1 K/perc) és különösen finomkristályos anyag esetén az átalakulás már kb. 90 °C-on végbemegy.
Másfelől az esztradiol csökkent vízgőz parciális nyomása következtében egyes polimérekben, különösen poliaknlátokban nagyobb oldhatósággal rendelkezik. Mivel egyébként azonos körülmények között a diffúziós áthatolás magasabb koncentráció esetén a bőrön keresztül a Eich féle törvény szerint növekszik, ez a koncentrációnövekedés a transzdermális terápiás rendszerekben igen előnyös. Már az esztradiol-szemihidráttal bevitt vízmennyiség is elegendő ahhoz, hogy az oldatból az esztradiol-szemihidrát ismét kikristályosodjon (Kuhnert-Brandstátter és Winkler /1976/ Scientia Pharmaceutica 44 (3), 177-190). A kikristályosodás után a csökkenő koncentrációval a rendszerből a hatóanyag átfolyási sebessége a bőr irányában erősen lecsökken.
A fenti körülmények figyelembevételével ismertek olyan transzdermális rendszerek, amelyek pontos koncentrá6 cióbeállítás esetén éppen az esztradiol-anhidrit telítés oldhatósági határa alatt (DE-PS 42 37453) vagy részben oldhatatlan diszpergált esztradiol-anhidrát felhasználásával (DE-PSA 42 23 360) farmakoterápiás szempontból kielégítő megoldást kínálnak.
A vázolt technika állását figyelembev éve fontos feladat az, hogy az esztradiol-TTS előállítása és tárolása közben megfelelően alacsony légnedvességet tartsunk fenn, hogy a nehezen oldható esztradiol-szemihidrát nag> felületen, történő kicsapódását elkerüljük. Erre a célra elvileg egy vízzáró csomagolás, amelynek vízgőzáteresz tő-képessége csekély, alkalmazható. Az esztradiolnak a jelenlegi TTS rendszerekben jelenlévő alacsony koncentrációja miatt igen alacsony nedvességmennyiség elegendő az esztradiolszemihidrát kicsapásához. Ha pl. 2 mg. vízmentes esztradiol oldva van jelen a TTS-ben, már 66,1 Jig víz elegendő a hatóanyag teljes kicsapásához. Ezért a szokásos csomagolóanyagokkal igen nehéz több éves tárolás közben ilyen csekély mennyiségű nedvesség behatolását’· kizárni.
DE-PS 42 37453 javasolja tárolható csomagolásban szárítóanyagok alkalmazását, nem található azonban olyan utalás, hogy a vízmegkötői anyagot a mátrix alkotórészeként használnákvagy javasolnák.
A találmány feladata tehát olyan esztradiol tartalmú terápiás rendszer kidolgozása, amely a tárolás közben a csomagolásban a rendszer védelmét biztosítja, az esztradiol-szemihidrát kicsapódását gátolja és szükséges esetben olyan mátrix előállítására alkalmas, amelyben több hatóanyag molekuladiszperz • ·
- 7 oldható alakban a telítési oldhatósági határ felett jelen van .
A találmány szerinti esztradiolt és adott esetben további hatóanyagokat valamint vízmegkötő adalékot tartalmazó, réteges felépítésű, egy hatóanyagot és vizet. át nem eresztő hátsó rétegből, egy hatóanyagtartalmú mátrixból és esetenként egy leoldható védőrét égből álló transzdermális terápiás rendszer azzal jellemezhető, hogy a vízmegkötő adalékanyag a mátrix alkotórészét képezi.
A találmány szerinti mátrix több hatóanyagtartalmú réteget tartalmaz és legalább az egyik réteg egy gyógyászatilag elfogadható vízmegkötő ásványi adalékanyagot tartalmaz.
A mátrixányag a vízmegkötő adalékanyagot finoman diszpergált szuszpenzióban tartalmazza.
A vízmegkötő anyag előnyösen egy ásványi anyag.
Ásványi vízmegkötő anyagként egy alkáliföldfém vagy alkáli fémsó adalékanyag a kalcium-szulfát (anhidrit) anhidrátja vagy szemihidrátja.
Az esztradiol vízmentes kristályos anyag diszperziója alakjában van jelen.
A matrix-alapanyagban a találmány szerint a telítési oldhatóság határ feletti koncentrációban az esztradiol mo1eku 1 ad iszperz alakban van jelen.
teljes mátrix
Az ásványi vízmegkötő adalékanyag a tömegére számítva 1-40 %, előnyösen pedig jelen.
%-ban van
A találmány szerinti rendszerben a mátrix alapanyag egy olyan polimér, amely vízmentes körülmények mellett az esztradiolra számítva 0,4-3,0 %/g/g/ oldhatósággal rendelkezik.
A matrix-alapanyag előnyösen egy poliakrilát-polimér.
A találmány szerinti eljárás a következő műveletekből áll:
- a mátrix alapanyag oldatában, diszperziójában vagy olvadékában az esztradiol-szemihidrát és a vízmegkötő ásványi adalékanyag szuszpenzióját elkészítjük,
- a szuszpenzlóból egy fóliaalakú hordozóanyagra egy réteget hordunk fel,
- a rétegben 90-175 °C-ra való felmelegítéssel az esztradιο 1 -szemihidrátot vízmentes esztradiollá ' alakítjuk á t.
A találmány szerinti eljárásban a megszárított réteget 90-200 °C közötti hőmérsékleten annyi ideig melegítjük, míg az ásványi vízmegkötő adalékanyag átalakulása vízmentes alakba végbemegy.
Az előállított transzdermális terápiás rendszert egy vízgőz átnemeresztő csomagolóanyagba helyezzük, esetenként pedig járulékosan egy szárítőanyagot is alkalmazunk.
A találmány szerint a vízmegkötő ásványi alkotórész bekebelezése a mátrix anyagába egy TTS-en belül különböző módon történhet. A legegyszerűbb módszer az, ha egyrétegű matrixrendszert képezünk, amely matrixrendszer funkciója szerint egyidejűleg tapadóragasztóanyag és így feleslegessé teszi a külön ragasztóréteg alkalmazását.
• · · · • · ··· ♦· • · · · · » • · · · ·
- 9 A mátrixban jelenlevő oldott vagy rendszerint szilárd fázisban diszpergált ásványi alkotórészek a teljes tárolási időtartam alatt egy olyan alacsony egyensúlyi nedvességtartalmat biztosítanak, hogy az esztradiol-szemihidrát ki csapása lehetetlenné válik.
Ha el kívánjuk kerülni a bőrnek az ásványi részecskékkel való közvetlen érintkezését, akkor csak a mátrixban biztosítjuk a vízmegkötő ásványi anyagok jelenlétét és a bőr felé eső, esztradiol-részecskéktől mentes ragasztóréteget kasí rozunk fel.
Ha az esztradiolt és vízmegkötő ásványi anyagokat tartalmazó mátrix és a ragasztóréteg közé egy az esztradiol számára nehezen áteresztő membránt viszünk fel, akkor a hatóanyagleadást módosítani lehet.
Az igen elterjedt és az esztradiol esetében jól alkalmazható aknlsavészter-kopoliméreken kívül alapanyagként más poliméreket is, így po111zobut11 ént, po 1 iv mi 1 acetátot és kopoliméreket, szintetikus kaucsukot, szilikonokat alkalmazhatunk.
A találmány szerinti transzdermális, terápiás rendszerre minden esetben jellemző a mátrixban vízmegkötő ásványi anyagok jelenléte. Emellett az ilyen adalékanyagok pontos részarányát a mátrixban kellő mértékben elég magasra választjuk, hogy a rendszer összes nedvességmegkötési képessége növekedjen. Az adalékanyagok pontos részaránya a szakember számára reprodukálható módon adódik az adalék vízmegkötő képességéből. Mivel a következőkben példaszerűen felsorolt vízmegkötő anyagok vízmegkötőképessége magasabb
- 10 mint az esztradiolé, az adalékanyag legkisebb mennyisége a felhasznált esztradiol nagyságrendjében van - kb. 1-2 °i.
A felső határt a mechanikai jellemzők, mint a mátrix folyásképessége, ragasztóképessége és feldolgozhatósága határozza meg, rendszerint 10-50 tömegé, előnyösen 20-35 tömeg%ot alkalmazunk.
A vízmegkötő ásványi anyagok például a következők: ci nk-oxid, szilícium-dioxid, szilikagél (módosított, pl. hidrofolizált alakban is), talkum, foszfor-pentoxid, alumínium-oxid, a 1umínium-főszfát, magnézium-oxid és -hidroxid, kalcium-oxid és -hidroxid, kalcium- és magnézium-karbonát, magnézium-szulfát, kalcium-szulfát, réz-szulfát, mangán-oxidók, szilikátok, aluminátok vagy magnézium-perklorát.
Figyelembe kell venni azt, hogy a mátrixban alkalmazott vízmegkötő adalékanyagoknál mind a kémiai reakcióképességi folyamatot, például a magnézium-oxid reakciója magnézium-hidroxiddá, mind a fizikai átalakulások, így például kristályvíz zárványként való beépülése a kezdetben vízmentes nátrium-szulfátba, kalcium-szulfátba vagy ka 1cium-k1 őridba vagy a tiszta, nem sztöchiometrikus higroszkópiai vagy adszorpciós folyamatok kihasználhat ók, ahogy ezek a jelenségek általában szakemberek számára ismertek.
Előnyösen alkalmazunk olyan adalékanyagokat, amelyek alacsony légnedvességtartalom (kb. 5 % alatti relatív légnedvességi tartomány) mellett a vízre számítva magas megkötőkapacitással rendelkeznek. Nagymértékben játszik szerepet az alkalmazott adalékanyagok fiziológiai elviselhetősége ill. összeférhetősége (a bőrrel).
-11E z e k a feltételek számos földalkálifém és alkálifémsó hidrátnál teljesülnek, ilyen pl. a kalcium- és magnézium-karbonát, kalcium-, nátrium- és magnézium-szulfát, vagy számos szilikát, aluminát, - és foszfát az alkálifémsókban (előnyösen nátrium-, kálium- és lítium) és alkáliföldfémek (kalcium- és magnézium).
A találmány további kiviteli változatát a példák szemléltetik:
1. példa
Találmány szerinti rendszer előállítása 2,0 g 17-béta-esztrádιο 1-szemihidrát (mikronizált)
60,0 g Cariflex TR 1107 (sztirol-ízoprén-sztirol-tömkopol imér) 120,0 g Staybelite Ester 5 E (termoplasztikus észtergyanta kolofomum-származékokból) g sűrűnfolyós parafin g kalcium-szuIfát-dihidrát.
A fenti komponenseket evakuálható gyúrógépben 130 °C-on felolvasztjuk és gyúrással 10 óra leforgása alatt külsőleg homogén állapotba hozzuk. Vákuum alatt (0,02 barnái alacsonyabb) 165 °C-on 1 óra hosszat melegítjük és emellett a gyúrás közben a hatóanyag és kalciumszulfát kristályvizét kihajtjuk.
Az olvadékot 120 °C-ra hűtjük le, végül folyamatosan működő rétegző berendezésen 100 mikrométer vastag, szilikonnal kezelt poliésztertől iára rétegeljük fel úgy, hogy
200 g/m rétegfelületi tömeg alakuljon ki.
• · ·
- 12 Végül még egy 15 mikrométer vastag poliészter fóliát légbuborékmentesen hengernyomás alatt _ a még meleg rétegre ráhelyezünk (rákasírozzuk).
Kengyeles bőrlyukasztóval való stancolással 16 cm méretű transzdermális rendszereket alakítunk ki.
. példa
Találmány szerinti rendszer előállítása .3,0 g 1 7-bé ta-esz t rád ι ο 1-szemih i drá t, mikromzál.t,
400,0 g akrilsavésztér-kopo1imér oldat (szilárd anyagtartalma 50 % g/g)
70,0 g kalcium-szulfid, vízmentes (anhidrit).
A fenti komponenseket szobahőmérsékleten hengeres üvegedényben egyenletes szuszpenzió képződéséig keverjük, majd 500 mikrométeres résszélességgel egy 100 mikrométer vastagságú szilikonnal kezelt po 1 iésztérfόliára rárétegezzük. A kikent réteget 10-10 percig 25 °C-on, 50 °Cr on, °C-on és 95 °C-on szárítjuk. A megszárított rétegre azonnal 15 mikrométer vastagságú po1iészterfό1ιát légbuborékmentesen hengernyomás alatt ráhelyezünk (rákasírozzuk).
Kengyeles bőr lyukasztóval 10 cm méretű transzdermális rendszereket állítunk elő, amelyeket előzőleg 180 °Con előszárított 0,3 g kalcium-szulfát szárítótabletta hozzáadásával kombinált göngyölegbe (papír/alumínium fólia melegen lehegesztve) helyezzük és tároljuk.
Claims (14)
- Szabadalma igénypontok1. Esztradiolt és adott esetben további hatóanyagokat valamint vízmegkötő adalékot tartalmazó, réteges felépítésű, egy hatóanyagot és vizet át nem eresztő hátsó rétegből, egy hatóanyagtartalmú mátrixból és esetenként egy leoldható védőrétegből álló transzdermális terápiás rendszer azzal jellemezve, hogy a vízmegkötő adalékanyag a mátrix alkotórészét képezi.
- 2. Az 1. igénypont szerinti transzdermális rendszer azzal jellemezve, hogy a mátrix több hatóanyagtartalmú réteget tartalmaz és legalább az egyik réteg egy gyógyászatilag elfogadható, vízmegkötő ásványi adalékanyagot tartalmaz.
- 3. Az 1. igénypont szerinti transzdermális rendszer azzal jellemezve, hogy a matrixanyag a vízmegkötő adalékanyagot finoman diszpergált szuszpenzióban tartalmazza.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti transzdermális rendszer azzal jellemezve, hogy a vízmegkötő anyag előnyösen egy ásványi anyag.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerintitranszdermális rendszer azzal jellemezve, hogy a vízmegkötő anyag í egy a 1ká 11fö1dfém- vagy alkálifémsó adalékanyag anhidrátja.
- 6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti transzdermális rendszer azzal jellemezve, hogy a vízmegkötő adalékanyag a kalcium-szulfát szemihidrátja vagy anhidrátja- 14 • · ·«· ·· ··· ···· ·· · · • · · · · *
- 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike' szerinti transzdermális rendszer azzal jellemezve, hogy az esztradiol egy vízmentes kristályos anyag diszperziója alakjában van jelen.
- 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti transzdermális rendszer azzal jellemezve, hogy a matrix-alapanyagban a telítési oldhatóság határ feletti koncentrációban oldható formában jelenlevő esztradiol molekuladiszperz alakban van jelen.
- 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti transzdermális rendszer azzal jellemezve, hogy az ásványi vízmegkötő adalékanyag a teljes mátrix tömegére számítva 1—40 feömeg?ó, előnyösen pedig 20 tömeg?á-ban van jelen.
- 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti transzdér m á 1 i s rendszer azzal jellemezve, hogy a mátrix alapanyag egy olyan polimér, amely vízmentes körülmények mellett az esztradiolra számítva 0,4-3,0 ?ó/g/g/ oldhatósággal rendelkezik.
- 11. A 10. igénypont szerinti transzdermális terápiás rendszer azzal jellemezve, hogy a matrix-alapanyag előnyösen egy poliakrilát. polimér.
- 12. Eljárás az előző igénypontok bármelyike szerinti transzdermális rendszer előállítására azzal jellemezve, hogy a következő műveletekből áll:- a mátrix alapanyag oldatában, diszperziójában vagy olvadékában az esztradiol-szemihidrát és a vízmegkötő ásványi adalékanyag szuszpenzióját elkészítjük,- a szuszpenzióból egy fóliaalakú hordozóanyagra egy réteget hordunk fel, ·· ·· ®· • · · · · · ··· ·· ··· • · · ·-15- a rétegben 90-175 °C-ra való felmelegítéssel az esztradlül-szemíhidrátot vízmentes esztradiollá alakítjuk á t .
- 13. A 12. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a megszárított réteget 90-200 °C közötti hőmérsékleten annyi ideig melegítjük, míg az ásványi vízmegkötő adalékanyag átalakulása vízmentes alakjába végbemegy.
- 14. A 12. vagy 13. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az előállított transzdermális terápiás rendszert egy vízgőzt át nem eresztő göngyölegbe csomagolják, amelybe esetenként járulékosan egy szárítóanyagot is helyezünk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4429664A DE4429664C2 (de) | 1994-08-20 | 1994-08-20 | Estradiol-TTS mit wasserbindenden Zusätzen und Verfahren zu seiner Herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT77093A true HUT77093A (hu) | 1998-03-02 |
Family
ID=6526229
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9701725A HUT77093A (hu) | 1994-08-20 | 1995-08-12 | Ösztradiol-transzdermális terápiás rendszer vízmegkötő adalékkal és eljárás előállítására |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0776197B1 (hu) |
| JP (1) | JPH10504314A (hu) |
| KR (1) | KR100374476B1 (hu) |
| CN (1) | CN1073413C (hu) |
| AT (1) | ATE173163T1 (hu) |
| AU (1) | AU700119B2 (hu) |
| CA (1) | CA2197865C (hu) |
| CZ (1) | CZ50897A3 (hu) |
| DE (2) | DE4429664C2 (hu) |
| DK (1) | DK0776197T3 (hu) |
| ES (1) | ES2126308T3 (hu) |
| FI (1) | FI118721B (hu) |
| HU (1) | HUT77093A (hu) |
| IL (1) | IL114948A (hu) |
| NO (1) | NO970553D0 (hu) |
| NZ (1) | NZ291449A (hu) |
| PL (1) | PL180943B1 (hu) |
| SI (1) | SI0776197T1 (hu) |
| SK (1) | SK280299B6 (hu) |
| WO (1) | WO1996005815A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA956926B (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6623763B2 (en) | 1996-01-08 | 2003-09-23 | Lts Lohmann Therape-System Ag | Pharmaceutical preparation adhering to the skin, in particular a transdermal therapeutic system for the release of 17-β-estradiol to the human organism |
| DE19600347A1 (de) * | 1996-01-08 | 1997-07-10 | Lohmann Therapie Syst Lts | Hauthaftende pharmazeutische Zubereitung, insbesondere TTS zur Abgabe von 17-beta-Estradiol an den menschlichen Organismus |
| GB9720470D0 (en) | 1997-09-25 | 1997-11-26 | Ethical Pharmaceuticals South | Inhibition of crystallization in transdermal devices |
| DE19827732A1 (de) * | 1998-06-22 | 1999-12-23 | Rottapharm Bv | Transdermales System vom Matrix-Typ zur Abgabe von Wirkstoffen mit einer hohen Abgaberate von Steroid-Hormonen und die Verwendung eines derartigen Systems zur Hormonersatztherapie |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU6712090A (en) * | 1989-10-13 | 1991-05-16 | Watson Laboratories, Inc. | Drug delivery systems and matrix therefor |
| DE4223360C1 (hu) * | 1992-07-16 | 1993-04-08 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co Kg, 5450 Neuwied, De | |
| DE4237453C1 (hu) * | 1992-11-06 | 1993-08-19 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co Kg, 5450 Neuwied, De | |
| DE4309830C1 (de) * | 1993-03-26 | 1994-05-05 | Lohmann Therapie Syst Lts | Wirkstoffpflaster für die Abgabe von Estradiol an die Haut |
-
1994
- 1994-08-20 DE DE4429664A patent/DE4429664C2/de not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-08-12 HU HU9701725A patent/HUT77093A/hu unknown
- 1995-08-12 SI SI9530203T patent/SI0776197T1/xx unknown
- 1995-08-12 CN CN95194678A patent/CN1073413C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-12 AU AU32583/95A patent/AU700119B2/en not_active Ceased
- 1995-08-12 ES ES95929104T patent/ES2126308T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-12 DK DK95929104T patent/DK0776197T3/da active
- 1995-08-12 NZ NZ291449A patent/NZ291449A/en unknown
- 1995-08-12 WO PCT/EP1995/003202 patent/WO1996005815A1/de active IP Right Grant
- 1995-08-12 SK SK219-97A patent/SK280299B6/sk unknown
- 1995-08-12 CA CA002197865A patent/CA2197865C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-12 CZ CZ97508A patent/CZ50897A3/cs unknown
- 1995-08-12 KR KR1019970701107A patent/KR100374476B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-08-12 DE DE59504233T patent/DE59504233D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-12 JP JP8507755A patent/JPH10504314A/ja active Pending
- 1995-08-12 AT AT95929104T patent/ATE173163T1/de active
- 1995-08-12 EP EP95929104A patent/EP0776197B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-15 IL IL11494895A patent/IL114948A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-08-18 ZA ZA956926A patent/ZA956926B/xx unknown
-
1997
- 1997-02-06 NO NO970553A patent/NO970553D0/no not_active Application Discontinuation
- 1997-02-18 PL PL95319014A patent/PL180943B1/pl unknown
- 1997-02-19 FI FI970702A patent/FI118721B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE59504233D1 (de) | 1998-12-17 |
| ATE173163T1 (de) | 1998-11-15 |
| DE4429664C2 (de) | 1997-09-11 |
| NZ291449A (en) | 1998-09-24 |
| CZ50897A3 (en) | 1997-06-11 |
| ZA956926B (en) | 1996-03-25 |
| SK21997A3 (en) | 1997-07-09 |
| JPH10504314A (ja) | 1998-04-28 |
| FI970702A0 (fi) | 1997-02-19 |
| AU700119B2 (en) | 1998-12-24 |
| IL114948A (en) | 2000-10-31 |
| MX9701301A (es) | 1998-05-31 |
| CA2197865C (en) | 2005-10-25 |
| EP0776197B1 (de) | 1998-11-11 |
| PL319014A1 (en) | 1997-07-21 |
| ES2126308T3 (es) | 1999-03-16 |
| KR970705380A (ko) | 1997-10-09 |
| DK0776197T3 (da) | 1999-07-26 |
| CN1073413C (zh) | 2001-10-24 |
| FI118721B (fi) | 2008-02-29 |
| WO1996005815A1 (de) | 1996-02-29 |
| SK280299B6 (sk) | 1999-11-08 |
| NO970553L (no) | 1997-02-06 |
| FI970702A (fi) | 1997-02-19 |
| KR100374476B1 (ko) | 2003-04-23 |
| CA2197865A1 (en) | 1996-02-29 |
| EP0776197A1 (de) | 1997-06-04 |
| CN1155836A (zh) | 1997-07-30 |
| PL180943B1 (pl) | 2001-05-31 |
| DE4429664A1 (de) | 1996-02-22 |
| AU3258395A (en) | 1996-03-14 |
| NO970553D0 (no) | 1997-02-06 |
| IL114948A0 (en) | 1995-12-08 |
| SI0776197T1 (en) | 1999-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4252212B2 (ja) | 水分により活性化可能な治療システム | |
| SI9300581A (en) | Transdermal therapeutic system with estradiol as activ substance | |
| KR100281235B1 (ko) | 활성성분으로서 17-β-에스트라디올 무수물을 함유하는 경피치료계 | |
| HUT77093A (hu) | Ösztradiol-transzdermális terápiás rendszer vízmegkötő adalékkal és eljárás előállítására | |
| FI118720B (fi) | Estradioli-TTS, jossa on vettä sitovia lisäaineita | |
| PL187275B1 (pl) | Preparat farmaceutyczny, zwłaszcza transdermalny system terapeutyczny, zawierający 17-beta-estradiol oraz sposób wytwarzania tego preparatu farmaceutycznego | |
| CA2197867C (en) | Oestradiol transdermal therapeutic system comprising hygroscopic additives | |
| MXPA97001301A (en) | Transdermal therapeutic system containing estradiol comprising additives higrofili | |
| KR20010053314A (ko) | 진주 안료를 첨가한 의약 방출 시스템 | |
| JPH0333687B2 (hu) | ||
| JPH0825881B2 (ja) | エストラジオール含有貼付剤 |