CN106770747A - 一种他克莫司制剂评价方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种他克莫司制剂的评价方法,包括以下步骤:1)体外释放试验;2)用HPLC的方法测定药物含量;3)对数据进行结果分析;所述他克莫司制剂的组成成分,以质量比计算,他克莫司含量是0.08%~0.12%,高分子聚合物含量是0.1%~0.6%,氯化钠含量是0.6%~0.9%,苯扎氯铵的含量为0.1%~0.2%,磷酸二氢钠含量为0.05%~0.2%,磷酸氢二钠含量为0.005%~0.2%。该评价方法可以用于评价同品种制剂间产品的一致性情况,具有操作简便、重复性良好、高效灵敏等优点,可提高该制剂品种的质量控制水平,为临床试验提供参考。
Description
技术领域
本发明涉及药品控制领域,特别涉及一种他克莫司制剂的评价方法。
背景技术
他克莫司(tacrolimus,FK506)是从链霉菌属中分离出的发酵产物,其化学结构属23元大环内酯类抗生素。由日本藤泽公司(现在的安斯泰来制药有限公司)研究开发,作为一种强力的新型免疫抑制剂,主要通过抑制白介素-2(L-2)的释放,全面抑制T淋巴细胞的作用,较环孢素(CsA)强100倍。他克莫司滴眼液可有效治疗春季角膜结膜炎。
春季角膜结膜炎(vernalkeratoconjunctivitis,VKC),是一种双侧慢性外眼疾病,特应性个体对环境中普遍存在的抗原可以发生反应。主要的特应性疾病包括湿疹、哮喘和荨麻疹。患者主要表现为外眼疾病,其主要症状为瘙痒、流泪、羞光和黏性分泌物。春季角膜炎是一种复发性结膜炎,常常双眼受累,并可损害角膜表层。
临床实验表明,他克莫司滴眼液能改善VKC患者的体征与症状,对于经过一系列药物治疗(抗组胺药、血管收缩剂)仍有强烈畏光、以至于无法正常生活和顽固病例,具有毒性低、迅速、良好的治疗效果。
在对照的临床试验中证明有效性是所有药品的重要依据。鉴于此类实验相关的时间与费用,不适合作为常规质量控制方法。因此,体外替代试验常用于确保产品质量和特性,可提供产品性能一致的合理证据。目前已知的他克莫司滴眼液进口药品质量标准中,没有对体外释放实验进行说明,也没有该品种体外释放试验的相关报道。因此,找到一种简便快捷的医药质量控制和评价方法是十分重要的。
发明内容
本发明的目的在于公开一种他克莫司制剂的评价方法。
本发明所采取的技术方案是:
一种他克莫司制剂的评价方法,包括以下步骤:1)体外释放试验;2)用HPLC的方法测定药物含量;3)对数据进行结果分析。
优选的,体外释放试验是按照以下步骤进行的:利用药物透皮扩散试验仪测定体外释药性能,接收池与供给池用人工膜隔开,接收液体积为5~14mL,然后加样品0.1mL~1mL,于实验温度25~40℃、搅拌转速100~600r/min下试验;分别于0.5、1、2、4、6h取样体积0.5~2.0mL,作为供试品溶液。
优选的,人工膜的材料为尼龙、聚四氟乙烯、聚偏氟乙烯、聚醚砜中的任意一种,人工膜孔径为0.22μm~1.2μm。
进一步优选的,人工膜扩散面积为2.1cm2,使用前用pH6.00人工泪液浸泡过夜。
优选的,HPLC的应用条件如下:色谱柱填料为十八烷基硅烷键合硅胶,柱长50~250mm*内径4.6mm*粒径2~6μm,流动相为水:异丙醇:四氢呋喃=(4~5):(2~3):(2~3),流速为0.5~2.0mL/min,柱温为10~60℃,进样量为10~100ul,检测波长为200~240nm。
进一步优选的,HPLC方法用到的色谱柱为Thermo Syncronis C18柱,柱长250mm*内径4.6mm*粒径5μm。
优选的,结果分析的方法是:
1)通过HPLC测定药物含量,用单位面积累积释放量相对时间的平方根绘图生成一条直线,其斜率代表释放率(K值),每个样品重复6次,各得到6个K值;
2)用自制制剂T的6个K值分别除以参比制剂R的6个K值,得到36个比值(T/R),将36个比值从小到大排序,选择第8个和第29个比值作为90%置信区间的下限和上限,如果置信区间在0.75~1.3333范围内,说明两个制剂无明显差异。
优选的,他克莫司制剂的组成成分,以质量比计算,他克莫司含量是0.08%~0.12%,高分子聚合物含量是0.1%~0.6%,氯化钠含量是0.6%~0.9%,苯扎氯铵的含量为0.1%~0.2%,磷酸二氢钠含量为0.05%~0.2%,磷酸氢二钠含量为0.005%~0.2%。
本发明的有益效果是:提供一种他克莫司滴眼液体外释放实验方法,用于评价同品种制剂间产品的一致性情况,具有操作简便、重复性良好、高效灵敏等优点,可提高该制剂品种的质量控制水平,为临床试验提供参考。
附图说明
附图1是他克莫司对照品图谱。
附图2是塔克司样品图谱。
附图3是他克莫司滴眼液样品图谱。
具体实施方式
下面结合附图对本发明提供的具体实施方式作详细说明。
以下实施使用的仪器为:Agilent 1260高效液相色谱仪(含紫外检测器);试剂及其来源:色谱级异丙醇和四氢呋喃购于默克公司,无水乙醇购于广州化学试剂厂,试剂用水为纯化水;试药及其来源:他克莫司滴眼液(广州迈达康医药科技有限公司)、塔克司(他克莫司滴眼液参比制剂,日本千寿株式会社)。
所述他克莫司滴眼液的组成成分,以质量比计算,他克莫司含量是0.08%~0.12%,高分子聚合物含量是0.1%~0.6%,氯化钠含量是0.6%~0.9%,苯扎氯铵的含量为0.1%~0.2%,磷酸二氢钠含量为0.05%~0.2%,磷酸氢二钠含量为0.005%~0.2%。
实施例1
(1)体外释放试验
利用药物透皮扩散试验仪测定体外释药性能,接收池与供给池用孔径0.22μm尼龙膜(扩散面积为2.1cm2,使用前用pH6.00人工泪液浸泡过夜)隔开,接收液体积为7mL,然后加样品0.3mL,于实验温度35℃、搅拌转速200r/min下试验。分别于0.5、1、2、4、6h取样体积1.0mL(及时补加同温等量接收液),作为供试品溶液。
(2)HPLC检测含量
色谱条件为:色谱柱为Thermo Syncronis C18柱,柱长250mm*内径4.6mm*粒径5μm,流动相为水-异丙醇-四氢呋喃(体积比为5:2:2),流速为1.2mL/min,柱温为55℃,进样量为20ul,检测波长为220nm。按外标法计算样品含量,最终得到样品的单位面积累积释放量,结果见下表。
表1不同时间点的单位面积累积释放量
(3)结果统计
用单位面积累积释放量相对时间的平方根绘图生成一条直线,其斜率代表释放率(K值)。每个样品重复6次,各得到6个K值。用他克莫司滴眼液T的6个K值分别除以塔克司R的6个K值,得到36个比值(T/R),将36个比值从小到大排序,选择第8个和第29个比值作为90%置信区间的下限和上限,如果置信区间在0.75~1.3333(用百分数表示75%~133.33%)范围内,说明两个制剂无明显差异。本次实验90%置信区间为94.20~108.96,表明他克莫司滴眼液与塔克司无明显差异,结果详见表2:
表2释放率(K值)比值排序
实施例2
(1)体外释放试验
利用药物透皮扩散试验仪测定体外释药性能,接收池与供给池用孔径0.45μm尼龙膜(扩散面积为4.7cm2,使用前用pH6.00人工泪液浸泡过夜)隔开,接收液体积为7mL,然后加样品0.3mL,于实验温度35℃、搅拌转速200r/min下试验。分别于0.5、1、2、4、6h取样体积1.0mL(及时补加同温等量接收液),作为供试品溶液。
(2)HPLC检测含量
色谱条件为:色谱柱为Thermo Syncronis C18柱,柱长250mm*内径4.6mm*粒径5μm,流动相为水-异丙醇-四氢呋喃(体积比为5:2:2),流速为1.2mL/min,柱温为55℃,进样量为20ul,检测波长为220nm。按外标法计算样品含量,最终得到样品的单位面积累积释放量,结果见下表。
表3不同时间点的单位面积累积释放量
(3)结果统计
按照实施例1中结果统计的方法进行分析。本次实验90%置信区间为94.20~108.96,表明他克莫司滴眼液与塔克司无明显差异,结果详见表4:
表4释放率(K值)比值排序
实施例3
(1)体外释放试验
利用药物透皮扩散试验仪测定体外释药性能,接收池与供给池用孔径0.80μm尼龙膜(扩散面积为1.5cm2,使用前用pH6.00人工泪液浸泡过夜)隔开,接收液体积为7mL,然后加样品0.3mL,于实验温度35℃、搅拌转速200r/min下试验。分别于0.5、1、2、4、6h取样体积1.0mL(及时补加同温等量接收液),作为供试品溶液。
(2)HPLC检测含量
色谱条件为:色谱柱为Thermo Syncronis C18柱,柱长250mm*内径4.6mm*粒径5μm,流动相为水-异丙醇-四氢呋喃(体积比为5:2:2),流速为1.2mL/min,柱温为55℃,进样量为20ul,检测波长为220nm。按外标法计算样品含量,最终得到样品的单位面积累积释放量,结果见下表。
表5不同时间点的单位面积累积释放量
(3)结果统计
按照实施例1中结果统计的方法进行分析。本次实验90%置信区间为86.28~105.93%,表明他克莫司滴眼液与塔克司无明显差异,结果详见表6:
表6释放率(K值)比值排序
实施例4
(1)体外释放试验
利用药物透皮扩散试验仪测定体外释药性能,接收池与供给池用孔径0.45μmPVDF(扩散面积为2.1cm2,使用前用pH5.00人工泪液浸泡过夜)隔开,接收液体积为7mL,然后加样品0.3mL,于实验温度35℃、搅拌转速200r/min下试验。分别于0.5、1、2、4、6h取样体积1.0mL(及时补加同温等量接收液),作为供试品溶液。
(2)HPLC检测含量
色谱条件为:色谱柱为Thermo Syncronis C18柱,柱长250mm*内径4.6mm*粒径5μm,流动相为水-异丙醇-四氢呋喃(体积比为5:2:2),流速为1.2mL/min,柱温为55℃,进样量为20ul,检测波长为220nm。按外标法计算样品含量,最终得到样品的单位面积累积释放量,结果见下表。
表7不同时间点的单位面积累积释放量
(3)结果统计
按照实施例1中结果统计的方法进行分析。本次实验90%置信区间为92.00~101.77%,表明他克莫司滴眼液与塔克司无明显差异,结果详见表8:
表8释放率(K值)比值排序
实施例5
(1)体外释放试验
利用药物透皮扩散试验仪测定体外释药性能,接收池与供给池用孔径0.45μmPTFE(扩散面积为2.1cm2,使用前用pH9.00人工泪液浸泡过夜)隔开,接收液体积为7mL,然后加样品0.3mL,于实验温度35℃、搅拌转速200r/min下试验。分别于0.5、1、2、4、6h取样体积1.0mL(及时补加同温等量接收液),作为供试品溶液。
(2)HPLC检测含量
色谱条件为:色谱柱为Thermo Syncronis C18柱,柱长250mm*内径4.6mm*粒径5μm,流动相为水-异丙醇-四氢呋喃(体积比为5:2:2),流速为1.2mL/min,柱温为55℃,进样量为20ul,检测波长为220nm。按外标法计算样品含量,最终得到样品的单位面积累积释放量,结果见下表。
表9不同时间点的单位面积累积释放量
(3)结果统计
按照实施例1中结果统计的方法进行分析。本次实验90%置信区间为92.57~106.07%,表明他克莫司滴眼液与塔克司无明显差异,结果详见表10:
表10释放率(K值)比值排序
实施例6
(1)体外释放试验
利用药物透皮扩散试验仪测定体外释药性能,接收池与供给池用孔径0.45μmPES(扩散面积为2.1cm2,使用前用pH6.00人工泪液浸泡过夜)隔开,接收液体积为7mL,然后加样品0.3mL,于实验温度35℃、搅拌转速200r/min下试验。分别于0.5、1、2、4、6h取样体积1.0mL(及时补加同温等量接收液),作为供试品溶液。
(2)HPLC检测含量
色谱条件为:色谱柱为Thermo Syncronis C18柱,柱长250mm*内径4.6mm*粒径5μm,流动相为水-异丙醇-四氢呋喃(体积比为5:2:2),流速为1.2mL/min,柱温为55℃,进样量为20ul,检测波长为220nm。按外标法计算样品含量,最终得到样品的单位面积累积释放量,结果见下表。
表11不同时间点的单位面积累积释放量
(3)结果统计
按照实施例1中结果统计的方法进行分析。本次实验90%置信区间为94.64~106.31%,表明他克莫司滴眼液与塔克司无明显差异,结果详见表12:
表12释放率(K值)比值排序
实施例7
(1)体外释放试验
利用药物透皮扩散试验仪测定体外释药性能,接收池与供给池用孔径0.45μm尼龙膜(扩散面积为2.1cm2,使用前用pH6.00人工泪液浸泡过夜)隔开,接收液体积为7mL,然后加样品0.3mL,于实验温度35℃、搅拌转速300r/min下试验。分别于0.5、1、2、4、6h取样体积1.0mL(及时补加同温等量接收液),作为供试品溶液。
(2)HPLC检测含量
色谱条件为:色谱柱为Thermo Syncronis C18柱,柱长250mm*内径4.6mm*粒径5μm,流动相为水-异丙醇-四氢呋喃(体积比为5:2:2),流速为1.2mL/min,柱温为55℃,进样量为20ul,检测波长为220nm。按外标法计算样品含量,最终得到样品的单位面积累积释放量,结果见下表。
表13不同时间点的单位面积累积释放量
(3)结果统计
按照实施例1中结果统计的方法进行分析。本次实验90%置信区间为88.98~100.09%,表明他克莫司滴眼液与塔克司无明显差异,结果详见表14:
表14释放率(K值)比值排序
实施例8
(1)体外释放试验
利用药物透皮扩散试验仪测定体外释药性能,接收池与供给池用孔径0.45μm尼龙膜(扩散面积为2.1cm2,使用前用pH6.00人工泪液浸泡过夜)隔开,接收液体积为7mL,然后加样品0.3mL,于实验温度35℃、搅拌转速100r/min下试验。分别于0.5、1、2、4、6h取样体积1.0mL(及时补加同温等量接收液),作为供试品溶液。
(2)HPLC检测含量
色谱条件为:色谱柱为Thermo Syncronis C18柱,柱长250mm*内径4.6mm*粒径5μm,流动相为水-异丙醇-四氢呋喃(体积比为5:2:2),流速为1.2mL/min,柱温为55℃,进样量为20ul,检测波长为220nm。按外标法计算样品含量,最终得到样品的单位面积累积释放量,结果见下表。
表15不同时间点的单位面积累积释放量
(3)结果统计
按照实施例1中结果统计的方法进行分析。本次实验90%置信区间为95.31~101.33%,表明他克莫司滴眼液与塔克司无明显差异,结果详见表16:
表16释放率(K值)比值排序
实施例9
(1)体外释放试验
利用药物透皮扩散试验仪测定体外释药性能,接收池与供给池用孔径0.80μm尼龙膜(扩散面积为2.1cm2,使用前用pH6.00人工泪液浸泡过夜)隔开,接收液体积为7mL,然后加样品0.3mL,于实验温度35℃、搅拌转速200r/min下试验。分别于0.5、1、2、4、6h取样体积1.0mL(及时补加同温等量接收液),作为供试品溶液。
(2)HPLC检测含量
色谱条件为:色谱柱为Thermo Syncronis C18柱,柱长250mm*内径4.6mm*粒径5μm,流动相为水-异丙醇-四氢呋喃(体积比为4.5:2.5:2),流速为1.0mL/min,柱温为55℃,进样量为20ul,检测波长为220nm。按外标法计算样品含量,最终得到样品的单位面积累积释放量,结果见下表。
表17不同时间点的单位面积累积释放量
(3)结果统计
按照实施例1中结果统计的方法进行分析。本次实验90%置信区间为80.76~95.75%,表明他克莫司滴眼液与塔克司无明显差异,结果详见表18:
表18释放率(K值)比值排序
实施例10
(1)体外释放试验
利用药物透皮扩散试验仪测定体外释药性能,接收池与供给池用孔径0.8μmN66膜(扩散面积为2.1cm2,使用前用pH6.00人工泪液浸泡过夜)隔开,接收液体积为7mL,然后加样品0.3mL,于实验温度35℃、搅拌转速200r/min下试验。分别于0.5、1、2、4、6h取样体积1.0mL(及时补加同温等量接收液),作为供试品溶液。
(2)HPLC检测含量
色谱条件为:色谱柱为Thermo Syncronis C18柱,柱长250mm*内径4.6mm*粒径5μm,流动相为水-异丙醇-四氢呋喃(体积比为5.5:1.5:2),流速为1.5mL/min,柱温为55℃,进样量为20ul,检测波长为220nm。按外标法计算样品含量,最终得到样品的单位面积累积释放量,结果见下表。
表19不同时间点的单位面积累积释放量
(3)结果统计
按照实施例1中结果统计的方法进行分析。本次实验90%置信区间为91.66~103.71%,表明他克莫司滴眼液与塔克司无明显差异,结果详见表20:
表20释放率(K值)比值排序
以上所述仅是本发明的优选实施方案,应当指出,对于本技术领域的技术人员,在不脱离本发明方法的前提下,还可以做出若干改进和补充,这种改进和补充也应视为本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种他克莫司制剂的评价方法,包括以下步骤:
1)体外释放试验;
2)用HPLC的方法测定药物含量;
3)对数据进行结果分析。
2.根据权利要求1所述的评价方法,其特征在于,所述体外释放试验是按照以下步骤进行的:利用药物透皮扩散试验仪测定体外释药性能,接收池与供给池用人工膜隔开,接收液体积为5~14mL,然后加样品0.1mL~1mL,于实验温度25~40℃、搅拌转速100~600 r/min下试验;分别于0.5、1、2、4、6 h取样体积0.5~2.0 mL,作为供试品溶液。
3.根据权利要求2所述的评价方法,其特征在于,所述人工膜的材料为尼龙、聚四氟乙烯、聚偏氟乙烯、聚醚砜中的任意一种,人工膜孔径为0.22μm~1.2μm。
4.根据权利要求2所述的评价方法,其特征在于,所述人工膜扩散面积为1.5~5.0cm2,使用前用pH5.0~9.0人工泪液浸泡过夜。
5.根据权利要求1所述的评价方法,其特征在于,所述HPLC的应用条件如下:色谱柱填料为十八烷基硅烷键合硅胶,柱长50~250mm*内径4.6mm*粒径2~6μm,流动相为水:异丙醇:四氢呋喃=(4~5):(2~3):(2~3),流速为0.5~2.0mL/min,柱温为10~60℃,进样量为10~100ul,检测波长为200~240nm。
6.根据权利要求1所述方法,其特征在于,所述HPLC方法用到的色谱柱为ThermoSyncronis C18柱,柱长250mm*内径4.6mm*粒径5μm。
7.根据权利要求1所述的评价方法,其特征在于,结果分析的方法是:
1)通过HPLC测定药物含量,用单位面积累积释放量相对时间的平方根绘图生成一条直线,其斜率代表释放率(K值),每个样品重复6次,各得到6个K值;
2)用自制制剂T的6个K值分别除以参比制剂R的6个K值,得到36个比值(T/R),将36个比值从小到大排序,选择第8个和第29个比值作为90%置信区间的下限和上限,如果置信区间在0.75~1.3333范围内,说明两个制剂无明显差异。
8.根据权利要求1所述的评价方法,其特征在于,所述他克莫司制剂的组成成分,以质量比计算,他克莫司含量是0.08%~0.12%,高分子聚合物含量是0.1%~0.6%,氯化钠含量是0.6%~0.9%,苯扎氯铵的含量为0.1%~0.2%,磷酸二氢钠含量为0.05%~0.2%,磷酸氢二钠含量为0.005%~0.2%。
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