CN105919995B - 阿扎霉素f在制备治疗特应性皮炎药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了阿扎霉素F（Azalomycin F）在制备治疗特应性皮炎药物中的应用，实验证明：阿扎霉素F可显著降低DNFB所致特应性皮炎模型小鼠血清中IL‑4和Ig E的浓度、抑制特应性皮炎小鼠的耳肿胀、降低其胸腺指数和脾指数，并明显改善其皮损症状，且呈现出可根治效果，从而显示阿扎霉素F具有显著的抗特应性皮炎作用，可用于制备治疗特应性皮炎的药物，并显示其良好的应用和开发前景。

Description

阿扎霉素F在制备治疗特应性皮炎药物中的应用
技术领域
本发明涉及阿扎霉素F（Azalomycin F）在制备治疗特应性皮炎药物中的应用。
背景技术
特应性皮炎(Atopic dermatitis，AD) 是一种慢性复发性炎症性皮肤病，临床主要表现为反复发生的皮肤炎症和瘙痒。AD的病因及发病机制复杂，涉及遗传、免疫、感染、环境、精神等多种因素，与皮肤屏障功能受损关系密切，其治疗是临床上非常棘手的问题之一，目前缺乏疗效较佳的药物，故特应性皮炎有效治疗药物的研发尤为迫切。
阿扎霉素F为36元多羟基大环内酯化合物，包括3个主要成分阿扎霉素F5a、F4a和F3a，具有广谱的抗革兰阳性菌和抗真菌作用，可由多种链霉菌发酵产生[1,2]；其平面结构和相对立体结构先后于2011年、2013年由袁干军等最终确定[2,3]。
该化合物可由Streptomyces sp. 211726[2]，Streptomyces hygroscopicusvar.azalomyceticus [4]，Streptomyces hygroscopicusMSU/MN-4-75B[5]等多种放线菌发酵产生后，按照文献[1,2,4,5]方法分离制备；也可通过商业购买获得。
参考文献：
[1] Namikoshi M, Sasaki K, Koiso Y, et al．Studies on macrocycliclactone antibiotics. I.1) Physicochemical properties of azalomycins F4a [J]．J Antibiotics, 1982, 30（5）：1653-1657．
[2] Yuan G, Lin H, Hong K, et al. 1H and 13C assignments of two newmacrocyclic lactones isolated from Streptomyces sp. 211726 and revisedassignments of azalomycins F3a, F4a and F5a. Magn. Reson. Chem., 2011, 49(1),30-37.
[3] Yuan G, Li P, et al. The relative configurations of azalomycinsF5a, F4a and F3a. J. Mol. Struct., 2013, 1035: 31-37.
[4] Iwasaki S, Namikoshi M, Sasaki K, et al．Studies on macrocycliclactone antibiotics. V.1) The structures of azalomycins F3a and F5a[J]．J Antibiotics, 1982, 30（11）：4006-4014．
[5] Chandra A, Nair MG. Azalomycin F complex from Streptomyces hygroscopicus, MSU/MN-4-75B[J], J Antibiotics, 1995, 48（8）：896-898。
发明内容
本发明的目的是提供阿扎霉素F（Azalomycin F）在制备治疗特应性皮炎药物中的应用。
本发明中用于制备治疗特应性皮炎药物的阿扎霉素F（Azalomycin F）的化学结构如式Ⅰ所示：
式 Ⅰ
其中，当R1和R2均为甲基时，式Ⅰ为阿扎霉素F5a；当R1为甲基，R2为氢时，式Ⅰ为阿扎霉素F4a；当R1和R2均为氢时，式Ⅰ为阿扎霉素F3a。
本发明中用于制备治疗特应性皮炎药物的阿扎霉素F（Azalomycin F）可为阿扎霉素F5a、F4a或F3a，也可为阿扎霉素F5a、F4a和F3a中二个或三个化合物按任意比例组成的复合物。其中，阿扎霉素F为阿扎霉素F5a、F4a或F3a时，可由放线菌Streptomyces sp. 211726[2]，Streptomyces hygroscopicus var.azalomyceticus [4]，Streptomyces hygroscopicusMSU/MN-4-75B[5]等按照文献方法[1,2,4,5] 发酵、分离制备；也可通过商业购买获得。阿扎霉素F为阿扎霉素F5a、F4a和F3a中二个或三个化合物的复合物时，可由上述制得的阿扎霉素F5a、F4a和F3a单体按任意比例混合而得；也可按照文献[1,2,4,5]方法，由上述放线菌发酵后，分离制得含有阿扎霉素F5a、F4a和F3a中二个或三个化合物的阿扎霉素F组分作为本发明用于制备治疗特应性皮炎药物的阿扎霉素F，而无需通过三个化合物单体的混合制得所述的阿扎霉素F。
本发明通过观测和分析阿扎霉素F对2,4-二硝基氟苯（DNFB）所致特应性皮炎模型小鼠的皮损症状、血清IL-4和Ig E浓度、耳肿胀度、胸腺指数和脾指数等，证明阿扎霉素F具有显著的抗特应性皮炎作用，故可用于制备治疗特应性皮炎的药物。
本发明观测和分析阿扎霉素F对2,4-二硝基氟苯（DNFB）所致特应性皮炎模型小鼠的皮损症状、血清IL-4和Ig E浓度、耳肿胀度、胸腺指数和脾指数的同时，结合末次给药一周后各组小鼠皮炎症状的观察和分析，进一步证明阿扎霉素F具有显著的抗特应性皮炎作用，且效果优于同剂量的氢化泼尼松，故可用于制备治疗特应性皮炎的药物，并显示其良好的应用和开发前景。
本发明选用经典的特应性皮炎造模方法，复制出DNFB所致特应性皮炎模型小鼠，并分别给予模型小鼠各种组成的阿扎霉素F进行干预治疗，均表明：阿扎霉素F具有显著的抗特应性皮炎作用，可应用于制备治疗特应性皮炎的药物。同时，结合末次给药一周后各组小鼠皮炎症状的观测和分析，进一步证明：阿扎霉素F具有显著的抗特应性皮炎作用，其效果优于同剂量的氢化泼尼松，故可用于制备治疗临床特应性皮炎的药物，并显示出良好的应用和开发前景。
具体实施方式
实施例1：
1.1 实验动物及试药
实验动物：清洁级健康雌性昆明种小鼠72只，体重18～22 g，购于南昌大学实验动物中心。
试药：阿扎霉素F5a、阿扎霉素F4a和阿扎霉素F3a由链霉菌Streptomyces hygroscopicus var.azalomyceticus，按照文献[2]方法，进行菌株发酵，发酵产物经溶剂提取、硅胶柱层析分离和半制备HPLC方法制备，纯度分别为98.2%、97.8%和97.2%，实验前用0.15% CMC-Na水溶液配制；2, 4-二硝基氟苯（DNFB）购于上海化学试剂公司；小鼠IL-4和IgE 酶联免疫检测试剂盒购自Invitrogen公司。
特应性皮炎模型小鼠的建立
选取72只昆明种小鼠随机分为模型组、正常对照组、阿扎霉素F5a组、阿扎霉素F4a组、阿扎霉素F3a组、阿扎霉素F3a+F4a组（3:1）、阿扎霉素F5a+F4a组（2:1）、阿扎霉素F5a+F4a组（1:9）和阿扎霉素F5a+F4a+F3a组（1:1:1），每组8只小鼠，实验前一天背部脱毛约2 cm × 2cm，模型组和各阿扎霉素F组分别于第1、8、15 d用2% DNFB（丙酮-橄榄油1:4配制）100 μL涂于背部去毛区域，第18、19、20 d用0.5% DNFB 10 μL涂于模型组右耳，正常对照组和模型组的处理方法相似，用同体积的丙酮-橄榄油（1:4）替代2% DNFB。
给药方法
造模第1天，各阿扎霉素F组按照25 mg/kg的量予以灌胃，正常对照组和模型对照组给予等体积的0.1% CMC-Na水溶液灌胃，每日1次，连续给药20 d。末次给药3 h后观察小鼠的皮损症状；24 h后眼眶采血测定血清IL-4和Ig E的含量，再立即处死小鼠，取双耳测定耳肿胀度，取胸腺和脾脏测定胸腺指数和脾指数。
皮损症状
末次给药3 h后，观察各组小鼠皮损情况，并进行记录。
血清IL-4和IgE的浓度测定
末次给药24 h后，摘除小鼠眼球，眼眶内取血，加入肝素钠适量，在4℃下3000r.p.m离心30 min，获取血清，然后采用酶联免疫吸附试验，使用小鼠IL-4和Ig E 酶联免疫检测试剂盒，检测血清中IL-4和Ig E的浓度。
耳肿胀度和肿胀度抑制率的测定
眼眶采血后，脱颈椎处死小鼠，剪下小鼠左右两耳，用8 mm打孔器铳下小鼠左耳和右耳对应正中部位的圆片，于分析天平上称重，计算小鼠耳肿胀度（右耳的重量减去左耳的重量）和肿胀度抑制率（%）= [（模型组平均肿胀度-给药组平均肿胀度）/模型组平均肿胀度]×100%。
胸腺指数和脾指数的测定
脱颈椎处死小鼠后，取胸腺和脾脏，用滤纸吸去多余血液，称重（mg），计算胸腺指数和脾指数，胸腺指数（脾指数，mg/g）=胸腺重量（脾脏重量，mg）/体重（g）× 10。
统计学分析
实验结果以±s 表示，采用SPSS 11.0软件包进行方差分析，用t检验进行各组间的比较。
结果与结论
（1）皮损症状
模型组和各阿扎霉素F组背部均表现为不同程度炎性反应，而正常对照组未见炎性反应。放大镜下正常对照组皮肤红润、无红斑、无丘疹等炎性反应；模型组皮肤明显隆肿、红斑上有较多丘疹、糜烂面、黄色结痂；各阿扎霉素F组皮肤均为轻度潮红、少量淡红色丘疹，未见明显糜烂、结痂。
（2）血清IL-4和Ig E的浓度
采用酶联免疫吸附试验，使用小鼠IL-4和Ig E酶联免疫检测试剂盒，测定血清中IL-4和Ig E的浓度，其结果见表1-1。与正常对照组比较，特应性皮炎模型小鼠血清中IL-4和Ig E的浓度明显高于正常对照组小鼠（** P < 0.01），表明特应性皮炎模型小鼠造模成功；与模型组比较，各阿扎霉素F组小鼠血清中IL-4和Ig E的浓度明显低于模型组（## P <0.01），由此显示阿扎霉素F可显著降低特应性皮炎模型小鼠血清中IL-4和Ig E的浓度，即阿扎霉素F具有显著的抗特应性皮炎作用。
表1-1 阿扎霉素F对血清中Ig E和IL-4含量的影响（±SD）（n = 8）
注：与正常对照组比较：** P＜0.01；与模型组比较：## P＜0.01。
（3）耳肿胀度和肿胀度抑制率
耳肿胀度和肿胀度抑制率的测定和计算结果如表1-2所示。与正常对照组比较，特应性皮炎模型小鼠的耳肿胀度明显高于正常对照组小鼠（** P < 0.01），表明特应性皮炎模型小鼠造模成功；与模型组比较，各阿扎霉素F组小鼠的耳肿胀度明显低于模型组（## P <0.01），由此显示阿扎霉素F可显著降低特应性皮炎模型小鼠的耳肿胀度，即阿扎霉素F对DNFB致皮炎模型小鼠耳肿胀具有明显的抑制作用，表明其具有显著的抗特应性皮炎作用。
表1-2 阿扎霉素F对DNFB致皮炎模型小鼠耳肿胀的影响（±SD）（n = 8）
注：与正常对照组比较：** P＜0.01；与模型组比较：## P＜0.01。
（4）胸腺指数和脾指数
胸腺指数和脾指数的测定和计算结果如表1-3所示。与正常对照组比较，特应性皮炎模型小鼠的胸腺指数和脾指数明显高于正常对照组小鼠（** P < 0.01），表明特应性皮炎模型小鼠造模成功；与模型组比较，各阿扎霉素F组小鼠的胸腺指数和脾指数明显低于模型组（## P < 0.01），显示阿扎霉素F可显著降低特应性皮炎模型小鼠的胸腺指数和脾指数，即阿扎霉素F对DNFB致皮炎模型小鼠的胸腺指数和脾指数具有明显抑制作用，由此表明阿扎霉素F具有显著的抗特应性皮炎作用。
表1-3 阿扎霉素F对DNFB致皮炎模型小鼠胸腺指数和脾指数的影响（±SD）（n =8）
注：与正常对照组比较：** P＜0.01；与模型组比较：# # P＜0.01。
综上实验结果和分析均表明：阿扎霉素F可显著降低DNFB所致特应性皮炎模型小鼠血清中IL-4和Ig E的浓度、抑制特应性皮炎小鼠的耳肿胀、降低其胸腺指数和脾指数，并明显改善其皮损症状，故阿扎霉素F具有显著的抗特应性皮炎作用，可用于制备治疗特应性皮炎的药物。
实施例2
2.1 实验动物及试药
实验动物：清洁级健康雌性昆明种小鼠91只，体重18～22 g，购于南昌大学实验动物中心。
试药：阿扎霉素F纯组分A、B、C和D由链霉菌Streptomyces hygroscopicusvar.azalomyceticus，按照文献[2]方法，进行菌株发酵，发酵产物经溶剂提取、硅胶柱层析反复分离制得；经HPLC分析测定，阿扎霉素F组A中阿扎霉素F3a、F4a和F5a的含量分别为61.7%、33.5%、4.3%，阿扎霉素F组B中阿扎霉素F3a、F4a和F5a的含量分别为13.5%、73.2%、12.7%，阿扎霉素F组C中阿扎霉素F3a、F4a和F5a的含量分别为1.3%、10.2%、87.8%，阿扎霉素F组D中阿扎霉素F4a和F5a的含量分别为2.9%、96.7%，实验前用0.15% CMC-Na水溶液配制；氢化泼尼松购于Sigma-Aldrich公司；2, 4-二硝基氟苯（DNFB）购于上海化学试剂公司；小鼠IL-4和Ig E酶联免疫检测试剂盒购自Invitrogen公司。
特应性皮炎模型小鼠的建立
选取91只昆明种小鼠随机分为正常对照组、模型组、氢化泼尼松组、阿扎霉素F组A、阿扎霉素F组B、阿扎霉素F组C和阿扎霉素F组D，每组13只小鼠，分别对其进行随机编号：1-13，特应性皮炎模型小鼠构建的后续操作同实施例1。
给药方法
给药剂量、方法和后续检测指标采样设计和实验时间安排同实施例1。
皮损症状
末次给药3 h后，观察各组小鼠皮损情况，并进行记录。
血清IL-4和IgE的浓度测定
末次给药24 h后，各组编号为1-8的小鼠，摘除眼球，眼眶内取血，加入肝素钠适量，在4℃下3000 r.p.m离心30 min，获取血清，然后采用酶联免疫吸附试验，使用小鼠IL-4和Ig E酶联免疫检测试剂盒，检测血浆中IL-4和Ig E的浓度。
耳肿胀度和肿胀度抑制率的测定
各组编号为1-8的小鼠，眼眶采血后，脱颈椎处死小鼠，剪下小鼠左右两耳，用8 mm打孔器铳下小鼠耳左耳和右耳对应正中部位的圆片，于分析天平上称重，计算小鼠耳肿胀度（右耳的重量减去左耳的重量）和肿胀度抑制率（%）= [（模型组平均肿胀度-给药组平均肿胀度）/模型组平均肿胀度]×100%。
胸腺指数和脾指数的测定
各组编号为1-8的小鼠，脱颈椎处死后，取胸腺和脾脏，用滤纸吸去多余血液，称重（mg），计算胸腺指数和脾指数，胸腺指数（脾指数，mg/g）=胸腺重量（脾脏重量，mg）/体重（g）× 10。
停药后的皮炎症状观察
各组编号为9-13的小鼠，末次给药后继续喂养7天，然后观察并记录各组小鼠的皮炎症状。
统计学分析
实验结果以±s 表示，采用SPSS 11.0软件包进行方差分析，用t检验进行各组间的比较。
结果与结论
（1）皮损症状
模型组、氢化泼尼松组和各阿扎霉素F组的背部均表现出不同程度的炎性反应，而正常对照组未见炎性反应。放大镜下正常对照组皮肤红润、无红斑、无丘疹等炎性反应；模型组皮肤明显隆肿、红斑上有较多丘疹、糜烂面、黄色结痂；氢化泼尼松组和各阿扎霉素F组皮肤均为轻度潮红、少量淡红色丘疹，未见明显糜烂、结痂。
（2）血清IL-4和Ig E的浓度
采用酶联免疫吸附试验，使用小鼠IL-4和Ig E酶联免疫检测试剂盒，测定血清中IL-4和Ig E的浓度，其结果见表2-1。与正常对照组比较，特应性皮炎模型小鼠血清中IL-4和Ig E的浓度明显高于正常对照组小鼠（** P < 0.01），表明特应性皮炎模型小鼠造模成功；与模型组比较，各阿扎霉素F组小鼠血清中IL-4和Ig E的浓度明显低于模型组（## P <0.01），由此显示阿扎霉素F可显著降低特应性皮炎模型小鼠血清中IL-4和Ig E的浓度，即阿扎霉素F具有显著的抗特应性皮炎作用；与氢化泼尼松组比较，各阿扎霉素F组降低特应性皮炎模型小鼠血清中IL-4和Ig E的浓度与氢化泼尼松相当，无明显差别（α=0.01），显示阿扎霉素F在降低血清IL-4和Ig E浓度方面的作用与氢化泼尼松相当。
表2-1 阿扎霉素F对血清中Ig E和IL-4含量的影响（±SD）（n = 8）
组 别 剂量（mg/kg） IL-4（pg/mL） Ig E（ng/mL）
正常对照组 - 65.1±6.1 15.3±1.8
模型组 - 100.5±8.1** 153.7±11.5**
氢化泼尼松组 25 65.3±5.4## 19.8±2.3##
阿扎霉素F组A 25 71.1±6.9## 23.1±3.5##
阿扎霉素F组B 25 64.7±6.5## 20.5±2.3##
阿扎霉素F组C 25 68.3±7.1## 21.8±2.5##
阿扎霉素F组D 25 68.9±6.5## 22.5±2.3##
注：与正常对照组比较：** P＜0.01；与模型组比较：## P＜0.01；与氢化泼尼松组比较：++ P＜0.01。
（3）耳肿胀度和肿胀度抑制率
耳肿胀度和肿胀度抑制率的测定和计算结果如表2-2所示。与正常对照组比较，特应性皮炎模型小鼠的耳肿胀度明显高于正常对照组小鼠（** P < 0.01），表明特应性皮炎模型小鼠造模成功；与模型组比较，各阿扎霉素F组小鼠的耳肿胀度明显低于模型组（## P <0.01），显示阿扎霉素F可显著降低特应性皮炎模型小鼠的耳肿胀度，即阿扎霉素F对DNFB致皮炎模型小鼠耳肿胀具有明显的抑制作用，由此表明阿扎霉素F具有显著的抗特应性皮炎作用；与氢化泼尼松组比较，显示各阿扎霉素F组在降低特应性皮炎模型小鼠耳肿胀度和抑制耳肿胀方面的作用与氢化泼尼松相当，无明显差别（α=0.01）。
表2-2 阿扎霉素F对DNFB致皮炎模型小鼠耳肿胀的影响（±SD）（n = 8）
组 别 剂量（g/kg） 肿胀度（mg） 抑制百分率（%）
正常对照组 - 6.3±1.0 -
模型组 - 15.5±3.2** -
氢化泼尼松组 25 6.8±1.5## 56.1
阿扎霉素F组A 25 7.5±2.1## 51.6
阿扎霉素F组B 25 6.8±1.7## 56.1
阿扎霉素F组C 25 7.1±1.6## 54.2
阿扎霉素F组D 25 7.0±1.9## 54.8
注：与正常对照组比较：** P＜0.01；与模型组比较：## P＜0.01；与氢化泼尼松组比较：++ P＜0.01。
（4）胸腺指数和脾指数
胸腺指数和脾指数的测定和计算结果如表2-3所示。与正常对照组比较，特应性皮炎模型小鼠的胸腺指数和脾指数明显高于正常对照组小鼠（** P < 0.01），表明特应性皮炎模型小鼠造模成功；与模型组比较，各阿扎霉素F组小鼠的胸腺指数和脾指数明显低于模型组（## P < 0.01），显示阿扎霉素F可显著降低特应性皮炎模型小鼠的胸腺指数和脾指数，即阿扎霉素F对DNFB致皮炎模型小鼠的胸腺指数和脾指数具有明显抑制作用，由此表明阿扎霉素F具有显著的抗特应性皮炎作用；与氢化泼尼松比较，各阿扎霉素F组降低特应性皮炎模型小鼠的胸腺指数和脾指数方面的作用与氢化泼尼松相当，无明显差别（α=0.01）。
表2-3 阿扎霉素F对DNFB致皮炎模型小鼠胸腺指数和脾指数的影响（±SD）（n =8）
组 别 剂量（g/kg） 胸腺指数 脾指数
正常对照组 - 1.13±0.15 6.17±0.35
模型组 - 2.05±0.23** 6.96±0.43**
氢化泼尼松组 25 1.17±0.16## 6.15±0.34##
阿扎霉素F组A 25 1.31±0.18## 6.32±0.32##
阿扎霉素F组B 25 1.23±0.14## 6.18±0.31##
阿扎霉素F组C 25 1.28±0.15## 6.27±0.35##
阿扎霉素F组D 25 1.26±0.18## 6.30±0.31##
注：与正常对照组比较：** P＜0.01；与模型组比较：## P＜0.01；与氢化泼尼松组比较：++ P＜0.01。
（5）停药后的皮炎症状观察
各组编号9-13小鼠，末次给药7天后，模型组皮肤进一步隆肿、红斑上有很多丘疹，糜烂面加大、黄色结痂严重；氢化泼尼松组小鼠背部的炎性反应较末次给药时明显加重，而各阿扎霉素F组小鼠背部的炎性反应与末次给药时的情况无明显变化。放大镜下氢化泼尼松组小鼠背部皮肤明显出现较多红色丘疹，并有少量出现轻度糜烂，表明炎性反应较末次给药时明显加重；各阿扎霉素F组小鼠背部皮肤均为轻度潮红、少量淡红色丘疹，未见明显糜烂，表明炎性反应与末次给药时无明显变化。由此显示阿扎霉素F在根治特应性皮炎的效果方面优于氢化泼尼松。
综上实验结果和分析均表明：阿扎霉素F可显著降低DNFB所致特应性皮炎模型小鼠血清中IL-4和Ig E的浓度、特应性皮炎小鼠的耳肿胀、降低其胸腺指数和脾指数，并显著改善其皮损症状，其效果与氢化泼尼松相当。然而停药一周后，对各阿扎霉素F组和氢化泼尼松组小鼠皮炎症状的观察和分析，表明：阿扎霉素F组小鼠的炎性反应与末次给药时比较，无明显变化、无恶化情况发生；而氢化泼尼松组小鼠的炎性反应较末次给药时明显加重，由此显示阿扎霉素F在根治特应性皮炎的效果方面优于氢化泼尼松，从而进一步证明阿扎霉素F具有显著的抗特应性皮炎作用，可用于制备治疗特应性皮炎的药物，并显示出其良好的应用和开发前景。

Claims (3)

1.阿扎霉素F在制备治疗特应性皮炎药物中的应用。
2.权利1所述阿扎霉素F在制备治疗特应性皮炎药物中的应用，其特征在于：用于制备治疗特应性皮炎药物的阿扎霉素F的化学结构式如式Ⅰ所示：
式I
式I中，R1为甲基或氢；R2为甲基或氢；当R1和R2均为甲基时，式Ⅰ为阿扎霉素F5a；当R1为甲基，R2为氢时，式Ⅰ为阿扎霉素F4a；当R1和R2均为氢时，式Ⅰ为阿扎霉素F3a。
3.权利1所述阿扎霉素F在制备治疗特应性皮炎药物中的应用，其特征在于：在制备治疗特应性皮炎的药物时，阿扎霉素F为阿扎霉素F5a、F4a或F3a，或为阿扎霉素F5a、F4a和F3a中二个或三个化合物按任意比例组成的复合物。
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