CN111337640A - 一种快速评价外用制剂体外释放的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种快速评价外用制剂体外释放的方法，涉及药物体外释放技术领域，该方法的试验装置基于Franz扩散池法；在所述Franz扩散池系统安装适当的惰性和商业化的人工膜；设置体外释放试验参数；测试模型药物的体外释放试验。本发明达到了方法简单易行，不需要进行动物解剖，排除了动物皮肤的个体差异的技术效果。

Description

一种快速评价外用制剂体外释放的方法
技术领域
本发明涉及药物体外释放技术领域，具体涉及一种快速评价外用制剂体外释放的方法。
背景技术
体外释放试验是目前评价半固体制剂(如乳膏剂、软膏剂、凝胶剂等)的公认的有效方法，是制剂体内药效的体外体现。体外释放具有可操作性强、重现性好、灵敏度高的特点。因此，开发出合适的体外释放试验方法将有助于透皮吸收制剂的开发。
目前评价外用制剂体外释放的方法多为使用离体大鼠腹部皮肤或离体巴拿马香猪的皮肤及Franz扩散池考察药物的皮肤透过率及皮肤贮留率。
但本发明申请人发现现有技术至少存在如下技术问题：
该方法因使用动物皮肤较难获得，且存在个体差异大的缺点。
发明内容
本发明实施例提供了一种快速评价外用制剂体外释放的方法，解决了现有技术方法使用动物皮肤获得难和个体差异大的技术问题，达到了方法简单易行，不需要进行动物解剖，排除了动物皮肤的个体差异的技术效果。
鉴于上述问题，本发明提出了一种快速评价外用制剂体外释放的方法，具体步骤如下：
该方法的试验装置基于Franz扩散池法；
在所述Franz扩散池系统安装适当的惰性和商业化的人工膜；
设置体外释放试验参数；
测试模型药物的体外释放试验。
优选地，所述扩散池系统为带有标准开帽式毛玻璃样表面的扩散池系统，注入孔直径为15mm，整个系统直径为25mm。
优选地，所述Franz扩散池系统安装适当的惰性和商业化的人工膜，所述人工膜选用
Figure BDA0002451455280000021
Membrane膜。
优选地，所述人工膜选用
Figure BDA0002451455280000022
Membrane膜，所述人工膜直径为25mm。
优选地，所述体外释放试验选用的接收液为2％乙醇溶液。
优选地，非阴道用药的半固体制剂进行体外释放试验时，接收液的温度保持在32℃±1℃。
优选地，所述体外释放试验选用的转速为100rpm。
优选地，所述体外释放试验取样或补液体积为6ml。
优选地，所述体外释放试验取样时间点为0.5h、1h、2h、3h、4h、5h、6h。
本申请实施例中的上述一个或多个技术方案，至少具有如下一种或多种技术效果：
本发明实施例提供的一种快速评价外用制剂体外释放的方法，本发明所描述的方法简单易行，不需要进行动物解剖，排除了动物皮肤的个体差异。实验结果与处方工艺的相关性比较大，故体外评价与体内生物等效性结果更有关联性，可以更好地评估样品的质量。
该方法采用Millipore公司Strat-M人工膜进行体外释放试验，使用该膜及Franz扩散池对模型药物进行体外释放实验研究。研究结果表明，该方法能有效评价样品的体外释放率，并通过人体生物等效性试验进行了验证，证实体外评价结果与体内生物等效性结果一致，是一种优化、高效、有效的半固体透皮制剂的体外释放评价。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，而可依照说明书的内容予以实施，并且为了让本发明的上述和其它目的、特征和优点能够更明显易懂，以下特举本发明的具体实施方式。
附图说明
图1为本发明实施例中参比制剂(RLD)在水中不同转速下丙胺卡因累积释放浓度曲线图；
图2为本发明实施例中RLD在水中不同转速下利多卡因累积释放浓度曲线图；
图3为本发明实施例中50rpm下各介质中丙胺卡因的释放曲线比较图；
图4为本发明实施例中50rpm下各介质中利多卡因的释放曲线比较图；
图5为本发明实施例中100rpm下各介质中丙胺卡因的释放曲线比较图；
图6为本发明实施例中100rpm下各介质中利多卡因的释放曲线比较图；
图7为本发明实施例中180rpm下各介质中丙胺卡因的释放曲线比较图；
图8为本发明实施例中180rpm下各介质中利多卡因的释放曲线比较图；
图9为本发明实施例中300rpm下各介质中丙胺卡因累积释放曲线对比图；
图10为本发明实施例中300rpm下各介质中利多卡因累积释放曲线对比图；
图11为本发明实施例中不同介质300rpm下不同批次制剂中丙胺卡因累积释放曲线对比图；
图12为本发明实施例中不同介质300rpm下不同批次制剂中利多卡因累积释放曲线对比图；
图13为本发明实施例中10％乙醇溶液中100rpm/300rpm下不同批次制剂中丙胺卡因累积释放曲线图；
图14为本发明实施例中10％乙醇溶液中100rpm/300rpm下不同批次制剂中利多卡因累积释放曲线图；
图15为本发明实施例中各介质100rpm下不同批次制剂中丙胺卡因累积释放曲线对比图；
图16为本发明实施例中各介质100rpm下不同批次制剂中利多卡因累积释放曲线对比图；
图17为本发明实施例中2％乙醇溶液中100rpm下不同批次制剂中丙胺卡因体外释放曲线比对图；
图18为本发明实施例中2％乙醇溶液中100rpm下不同批次制剂中利多卡因体外释放曲线比对图。
具体实施方式
本发明实施例提供了一种快速评价外用制剂体外释放的方法，用于解决现有技术方法使用动物皮肤获得难和个体差异大的技术问题。
本发明提供的技术方案总体思路如下：具体步骤如下：
该方法的试验装置基于Franz扩散池法；
在所述Franz扩散池系统安装适当的惰性和商业化的人工膜；
设置体外释放试验参数；
测试模型药物的体外释放试验。本发明达到了方法简单易行，不需要进行动物解剖，排除了动物皮肤的个体差异的技术效果。
下面通过附图以及具体实施例对本发明技术方案做详细的说明，应当理解本申请实施例以及实施例中的具体特征是对本申请技术方案的详细的说明，而不是对本申请技术方案的限定，在不冲突的情况下，本申请实施例以及实施例中的技术特征可以相互组合。
实施例1
试验装置的选择
半固体制剂体外释放试验的测定装置有多种，如美国药典第四法-流通池法(FlowThrough Cell)、Franz扩散池法(Diffusion cells)、动态浸泡细胞法(Immersion cells)、改良的半固体容纳法、中国药典的桨碟法。以Franz扩散池法最为简便和实用。本申请即以Franz扩散池法为基础进行方法开发。
选用的扩散池系统：带有标准开帽式毛玻璃样表面的扩散池系统，注入孔直径为15mm，整个系统直径为25mm。
实施例2
人工膜的选择
Franz扩散池系统需要安装人工膜，选用默克密理博生产的
Figure BDA0002451455280000051
Membrane人工膜作为体外释放试验系统中的人工膜，膜直径为25mm。
实施例3
接收液温度的选择
参考USP<1742>，非阴道用药的半固体制剂进行体外释放试验时，接收液的温度应保持在32℃±1℃。
实施例4
转速的选择
以水为接收液考察了不同转速下复方利多卡因乳膏(EMLA)的释放情况，以时间平方根为横坐标，分别以丙胺卡因和利多卡因的累积释放浓度为纵坐标，作曲线比较图，见图1和图2。
由图1和图2可见，RLD中丙胺卡因和利多卡因的释放随着转速的增加，其释放速度加快，但直到转速为300rpm的高转速下，RLD的释放曲线仍不成直线，表明未达到线性释放，无法对该制剂的释放速率进行明确表征。300rpm的转速是透皮扩散试验仪接收池液面不出现明显涡旋时的最大搅拌转速。考虑更换接收介质，以使制剂在各接收介质中释放曲线最快达到线性。
实施例5
接收液介质种类的选择
本实施例中的透皮实验分别考察了EMLA在水、0.9％NaCl溶液、pH7.4磷酸盐缓冲液、2％乙醇溶液、10％乙醇溶液、25％乙醇溶液、50％乙醇溶液、75％乙醇溶液和96％乙醇溶液中的释放曲线。
(1)水、0.9％NaCl和pH7.4磷酸盐缓冲液接收介质考察
在水、0.9％NaCl溶液和pH7.4磷酸盐缓冲液中，EMLA中丙胺卡因和利多卡因在不同转速下的释放曲线见图3-图8，在50rpm转速下，丙胺卡因与利多卡因在水、0.9％NaCl溶液、pH7.4磷酸缓冲液三种接收介质中的释放速度很慢，在接近生理条件下0.9％NaCl溶液、pH7.4磷酸缓冲液中释放速度较水中更慢(图3，图4)，这应该是由于利多卡因与丙胺卡因在水中溶解度很小的原因造成的。在转速分别增大到100rpm和180rpm之后，二者的释放速度有所增大，但得到的100rpm(图5，图6)及180rpm(图7，图8)转速下的释放曲线仍然较慢，单位面积药物的释放量与时间的平方根不成正比。即释放曲线为非线性的，无法评价EMLA与自制产品之间透过率的差异性。因此，不考虑采用上述介质作为最终的接收介质。
(2)不同浓度乙醇溶液接收介质的考察
复方利多卡因乳膏在水和水性缓冲液中无法达到线性释放，因此以EMLA为样品，对乙醇浓度分别为10％、25％、50％、75％和96％在转速为300rpm的条件下进行考察。同时也考察了EMLA在以水为接收介质，300rpm的条件下进行平行对比考察。在上述条件下，EMLA的释放曲线汇总见图9和图10。
如图9-10所示，利多卡因与丙胺卡因在水中的累积释放曲线2小时后成一直线，达到线性释放；而10％，25％乙醇溶液中的累积释放曲线在1.5小时后基本达到线性释放，且在两种接收介质中的差异较小，50％乙醇溶液中最快达到线性；而在75％，96％乙醇溶液中释放太快，累积释放曲线发生了突跃，不符合线性分析要求，不适于作为接收介质。因此，拟采用自制制剂对10％，50％乙醇溶液进行进一步考察。
(3)自制制剂在水、10％、50％乙醇溶液的体外释放比较
选用2批自制制剂以及EMLA，同时在水、10％乙醇溶液、50％乙醇溶液中进行300rpm的体外释放试验对比，各介质中的释放曲线如图11-12。
如图11-12所示，各曲线达到线性释后，标准曲线斜率均接近，说明自制制剂与RLD的释放速率相近；但是自制制剂在水中的释放相对较慢，难以在短分析周期内产生足够数据进行线性分析，从而影响研发过程进度；而在50％乙醇溶液中释放太快。而且，虽然针对水溶性较差的药物可考虑适当加入乙醇等有机溶剂作为接收介质，但可能改变皮肤特征或溶解其中类脂成分，从而影响制剂真实的释放情况，因此考虑采用10％乙醇溶液甚至更低百分含量的乙醇溶液。
(4)自制制剂在10％乙醇溶液中，300rpm与100rpm转速下的体外释放考察
实验比较了在300rpm与100rpm转速，10％乙醇溶液为接收介质的条件下，各批次自制产品的释放曲线情况，如图13和图14所示。
如图13-14所示，各批次制剂在10％乙醇溶液为接收介质时，300rpm或100rpm转速条件下，2小时后基本都能呈线性释放，二者无显著性差异，考虑到300rpm转速条件下转速过快，为防止液面出现涡旋对释放过程产生干扰，最终确定采用100rpm为最终实验用转速。
(5)自制制剂在100rpm转速下，2％与10％乙醇溶液的体外释放考察
实验进一步降低乙醇百分含量，对2％乙醇溶液作为接收介质，转速为100rpm条件下，对上述各批次制剂的释放曲线进行了考察，并与10％乙醇溶液为接收介质进行了对比研究，如图15-16所示。
由图15和16可以看出，在100rpm转速下的2％乙醇溶液中，2h后各制剂均呈线性释放，标准曲线斜率较为接近，即释放速度相近；但同时从图中也明显可见释放量存在一定的差别。这体现了自制制剂与EMLA基本相似，但在一定程度可以反应出自制制剂与RLD存在差异。
(6)体外释放方法确定
综上，为满足Franz扩散池系统的技术评价要求使释放符合Higuchi方程，同时可对自制制剂的释放一致性进行有效评价，最终选择稀放条件为：接收液为2％乙醇溶液，转速100rpm。
最终确定的体外释放试验条件如下表1：
Figure BDA0002451455280000081
采用本申请的方法对自研品与参比制剂进行体外释放曲线比对，曲线图如图17-18所示。
基于体外评价一致的结果，进行人体生物等效性试验，实验结果如下：
利多卡因：采用90％置信区间法，主要药代动力学参数(AUC0-t、AUC0-∞、Cmax)的受试制剂与参比制剂的几何均值比及其90％置信区间分别为108.02％(90％CI：100.75％～115.80％)、108.63％(90％CI：100.92％～116.93％)、105.83％(90％CI：94.88％～118.05％)。
丙胺卡因：采用90％置信区间法，主要药代动力学参数(AUC0-t、AUC0-∞、Cmax)的受试制剂与参比制剂的几何均值比及其90％置信区间分别为104.29％(90％CI：98.08％～110.90％)、104.60％(90％CI：98.28％～111.33％)、100.85％(90％CI：88.46％～114.97％)。
综合药代动力学数据的分析，对于利多卡因和丙胺卡因两种成分，受试制剂和参比制剂均具有相似的平均药物吸收和代谢曲线，且两种成分主要药代动力学参数(AUC0-t、AUC0-∞和Cmax)的受试制剂与参比制剂几何均值比的90％置信区间均落在80.00％～125.00％范围内，故可判定受试制剂复方利多卡因乳膏和参比制剂EMLA的利多卡因和丙胺卡因生物等效。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (9)

1.一种快速评价外用制剂体外释放的方法，其特征在于：具体步骤如下：
该方法的试验装置基于Franz扩散池法；
在所述Franz扩散池系统安装适当的惰性和商业化的人工膜；
设置体外释放试验参数；
测试模型药物的体外释放试验。
2.根据权利要求1所述的一种快速评价外用制剂体外释放的方法，其特征在于：所述扩散池系统为带有标准开帽式毛玻璃样表面的扩散池系统，注入孔直径为15mm，整个系统直径为25mm。
3.根据权利要求1所述的一种快速评价外用制剂体外释放的方法，其特征在于：在所述Franz扩散池系统安装适当的惰性和商业化的人工膜，所述人工膜选用
Figure FDA0002451455270000011
Membrane膜。
4.根据权利要求3所述的一种快速评价外用制剂体外释放的方法，其特征在于：所述人工膜选用
Figure FDA0002451455270000012
Membrane膜，所述人工膜直径为25mm。
5.根据权利要求4所述的一种快速评价外用制剂体外释放的方法，其特征在于：所述体外释放试验选用的接收液为2％乙醇溶液。
6.根据权利要求5所述的一种快速评价外用制剂体外释放的方法，其特征在于：非阴道用药的半固体制剂进行体外释放试验时，接收液的温度保持在32℃±1℃。
7.根据权利要求6所述的一种快速评价外用制剂体外释放的方法，其特征在于：所述体外释放试验选用的转速为100rpm。
8.根据权利要求7所述的一种快速评价外用制剂体外释放的方法，其特征在于：所述体外释放试验取样或补液体积为6ml。
9.根据权利要求8所述的一种快速评价外用制剂体外释放的方法，其特征在于：所述体外释放试验取样时间点为0.5h、1h、2h、3h、4h、5h、6h。
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