WO2020130084A1 - 消炎鎮痛外用剤 - Google Patents
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- the external preparation composition of the present invention may optionally contain an organic solvent, a surfactant, an antioxidant and the like.
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Abstract
本発明は、リドカインおよび乳酸成分からなるリドカイン乳酸塩、およびジクロフェナクまたはその塩を含む外用剤組成物であって、乳酸成分が乳酸および乳酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩である、外用剤組成物、ならびに、リドカインおよびジクロフェナクの経皮吸収性が共に優れ、臨床使用に適した皮膚透過性を実現し、さらに、保存安定性および安全性を向上させて、長期保存を可能にする外用剤を提供する。
Description
(関連出願の相互参照)
本出願は、2018年12月19日に出願された日本国出願番号第2018-237691号(その全体として出典明示により、本明細書の一部とされる)に対する優先権を主張する。
本出願は、2018年12月19日に出願された日本国出願番号第2018-237691号(その全体として出典明示により、本明細書の一部とされる)に対する優先権を主張する。
本発明は、有効成分としてリドカインとジクロフェナクまたはその塩とを含む外用剤に関する。より詳しくは、リドカイン-乳酸成分の等モル塩(リドカイン乳酸塩)およびジクロフェナクまたはその塩を含む外用剤組成物であって、乳酸成分が乳酸および乳酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩である、外用剤組成物ならびにそれを含む外用剤に関する。
非ステロイド系消炎鎮痛剤と局所麻酔剤を含む外用剤は種々提案されている(特許文献1~5)。汎用される非ステロイド系消炎鎮痛剤の一つであるジクロフェナクナトリウムは、溶媒に対する溶解性が低く、貼付剤などの外用剤として製造することが困難であり、外用剤として製造できた場合であってもジクロフェナクが十分に皮膚を透過せずに、薬効が得られないという問題があった。
そこで、ジクロフェナクの皮膚透過性を向上させるために、ジクロフェナクを局所麻酔剤と組み合わせてイオン液体化する試みが行われてきた。特許文献2~5には、イオン対の形成により、融点降下、有機溶媒への溶解度の改良、皮膚刺激の低減等、一定の成果が得られたことが報告されている。
一方、ジクロフェナクとリドカインを含む外用剤の調製においては、ジクロフェナク-リドカイン塩の溶媒に対する溶解性は十分とは言えず、より一層の製剤的改善が望まれている。現在、臨床上用い得るジクロフェナクおよびリドカインを含む外用剤は報告されていない。
リドカインを有機溶媒に対して易溶化し、経皮吸収性を高める技術として、リドカインを等モル量の乳酸と反応させて、イオン液体化したリドカイン-乳酸の等モル塩にすることが知られている(特許文献6)。しかしながら、特許文献6では、乳酸および乳酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩を使用してリドカイン乳酸塩を調製することは開示も示唆もされていない。
本発明は、有効成分としてリドカインおよびジクロフェナクまたはその塩を含む外用剤であって、両薬剤の経皮吸収性が共に優れ、臨床使用に適した皮膚透過性を実現し、さらに、保存安定性および安全性を向上させて、長期保存を可能にする外用剤を提供することを目的とする。
本発明者らは、リドカインおよびジクロフェナクまたはその塩を含む外用剤について鋭意研究を行ったところ、リドカイン-乳酸の等モル塩(イオン液体)に、ジクロフェナクナトリウムを適切な割合で溶解することにより、リドカインおよびジクロフェナクの結晶が析出することなく、溶液状態を保持し続けることで両薬剤について臨床使用に適した皮膚透過性をもたらす外用剤を調製することに成功したが、室温で1年以上保存することによってリドカインおよびジクロフェナクの類縁物質が不純物として発生することを見出した。そこで、リドカイン乳酸塩を調製するために加えられる乳酸の一部を乳酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩(例えば、乳酸ナトリウム)に置き換えることによって、それらの類縁物質の発生が抑制または阻止され、さらに、リドカインおよびジクロフェナクの皮膚透過性が向上することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、以下の態様の発明を提供するものである。
[1] リドカインおよび乳酸成分からなるリドカイン乳酸塩、およびジクロフェナクまたはその塩を含む外用剤組成物であって、乳酸成分が乳酸および乳酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩である、外用剤組成物。
[2] 乳酸のアルカリ金属塩が、乳酸ナトリウムである、[1]に記載の外用剤組成物。
[3] 乳酸成分全体に対する乳酸ナトリウム濃度が55モル%以上である、[1]または[2]に記載の外用剤組成物。
[4] 乳酸成分全体に対する乳酸ナトリウムの濃度が60モル%以上である、[1]~[3]のいずれかに記載の外用剤組成物。
[5] リドカイン乳酸塩の含有量が、ジクロフェナクまたはその塩1モルに対して、2~5モルである、[1]~[4]のいずれかに記載の外用剤組成物。
[6] リドカイン乳酸塩の含有量が、5~40重量%である、[1]~[5]のいずれかに記載の外用剤組成物。
[7] ジクロフェナクまたはその塩の含有量が、1~20重量%である、[1]~[6]のいずれかに記載の外用剤組成物。
[8] 外用剤組成物中の総イオン量が、外用剤組成物20g当たり0.009モル~0.057モル未満である、[1]~[7]のいずれかに記載の外用剤組成物。
[9] エステル類をさらに含む、[1]~[8]のいずれかに記載の外用剤組成物。
[10] エステル類が、セバシン酸ジエチル、ラウリン酸メチル、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、炭酸プロピレンまたはそれらの混合物である、[9]に記載の外用剤組成物。
[11] 抗酸化剤をさらに含む、[1]~[10]のいずれかに記載の外用剤組成物。
[12] 抗酸化剤が、ジブチルヒドロキシトルエン(BHT)、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、没食子酸プロピルまたはそれらの混合物である、[11]に記載の外用剤組成物。
[13] [1]~[12]のいずれかに記載の外用剤組成物を含む、外用剤。
[14] マトリクス型貼付製剤(テープ剤)である、[13]に記載の外用剤。
[15] 支持体、有効成分を含む粘着剤層および剥離ライナーからなる、[13]または[14]に記載の外用剤。
[16] 粘着剤層が、リドカイン乳酸塩およびジクロフェナクまたはその塩を含む溶液が分散されたポリマーを含む、[15]に記載の外用剤。
[17] リドカインと乳酸成分を混合し、常温で液体であるリドカイン乳酸塩を得る工程;および
ジクロフェナクまたはその塩をリドカイン乳酸塩に溶解させる工程を含む、[1]に記載の外用剤組成物の製造方法。
[18] 乳酸成分が、乳酸および乳酸ナトリウムである、[17]に記載の製造方法。
[1] リドカインおよび乳酸成分からなるリドカイン乳酸塩、およびジクロフェナクまたはその塩を含む外用剤組成物であって、乳酸成分が乳酸および乳酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩である、外用剤組成物。
[2] 乳酸のアルカリ金属塩が、乳酸ナトリウムである、[1]に記載の外用剤組成物。
[3] 乳酸成分全体に対する乳酸ナトリウム濃度が55モル%以上である、[1]または[2]に記載の外用剤組成物。
[4] 乳酸成分全体に対する乳酸ナトリウムの濃度が60モル%以上である、[1]~[3]のいずれかに記載の外用剤組成物。
[5] リドカイン乳酸塩の含有量が、ジクロフェナクまたはその塩1モルに対して、2~5モルである、[1]~[4]のいずれかに記載の外用剤組成物。
[6] リドカイン乳酸塩の含有量が、5~40重量%である、[1]~[5]のいずれかに記載の外用剤組成物。
[7] ジクロフェナクまたはその塩の含有量が、1~20重量%である、[1]~[6]のいずれかに記載の外用剤組成物。
[8] 外用剤組成物中の総イオン量が、外用剤組成物20g当たり0.009モル~0.057モル未満である、[1]~[7]のいずれかに記載の外用剤組成物。
[9] エステル類をさらに含む、[1]~[8]のいずれかに記載の外用剤組成物。
[10] エステル類が、セバシン酸ジエチル、ラウリン酸メチル、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、炭酸プロピレンまたはそれらの混合物である、[9]に記載の外用剤組成物。
[11] 抗酸化剤をさらに含む、[1]~[10]のいずれかに記載の外用剤組成物。
[12] 抗酸化剤が、ジブチルヒドロキシトルエン(BHT)、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、没食子酸プロピルまたはそれらの混合物である、[11]に記載の外用剤組成物。
[13] [1]~[12]のいずれかに記載の外用剤組成物を含む、外用剤。
[14] マトリクス型貼付製剤(テープ剤)である、[13]に記載の外用剤。
[15] 支持体、有効成分を含む粘着剤層および剥離ライナーからなる、[13]または[14]に記載の外用剤。
[16] 粘着剤層が、リドカイン乳酸塩およびジクロフェナクまたはその塩を含む溶液が分散されたポリマーを含む、[15]に記載の外用剤。
[17] リドカインと乳酸成分を混合し、常温で液体であるリドカイン乳酸塩を得る工程;および
ジクロフェナクまたはその塩をリドカイン乳酸塩に溶解させる工程を含む、[1]に記載の外用剤組成物の製造方法。
[18] 乳酸成分が、乳酸および乳酸ナトリウムである、[17]に記載の製造方法。
本発明によれば、作用機序の異なる2種の鎮痛作用を有する有効成分(リドカインおよびジクロフェナク)を配合することにより、炎症性疼痛および神経因性疼痛の両方を含む種々の疼痛を軽減することができる。また、リドカインおよびジクロフェナクの両薬剤が溶液状態で存在することにより、テープ剤として調製した場合に良好なリドカインおよびジクロフェナクの皮膚透過性が得られるとともに、皮膚に対する粘着力の低下が抑制される。
さらに、乳酸の一部を乳酸のアルカリ金属塩(例えば、乳酸ナトリウム)またはアルカリ土類金属塩(例えば、乳酸カルシウム)に置き換えることにより、長期保存時の不純物の発生を抑制または阻止し、製剤の保存安定性および安全性を向上させて長期保存を可能にする。
さらに、乳酸の一部を乳酸のアルカリ金属塩(例えば、乳酸ナトリウム)またはアルカリ土類金属塩(例えば、乳酸カルシウム)に置き換えることにより、長期保存時の不純物の発生を抑制または阻止し、製剤の保存安定性および安全性を向上させて長期保存を可能にする。
以下に、本発明について詳細に説明する。本明細書では、数値が「約」の用語を伴う場合、その値は±2%の範囲を含むことを意図する。数値の範囲は、両端点の間の全ての数値及び両端点の数値を含む。例えば、「約5%」は、「5%±2%」を意図する。ただし、0%以下になることはない。
本発明において、リドカインは、製剤中、乳酸成分とイオン対を形成してリドカイン乳酸塩として存在することができる。
本発明において、「乳酸成分」は、乳酸および乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、乳酸カルシウムなどの乳酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩を意味し、等モル量のリドカインとイオン対を形成してリドカイン乳酸塩(等モル塩)を形成することに寄与する。上記乳酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩は、例えば、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属の水酸化物と乳酸とを原料として用い、製造工程中で両者が反応して生成した乳酸のアルカリ金属塩や、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属の水酸化物と乳酸とを原料として用い、製造工程中で両者が反応して生成した乳酸のアルカリ土類金属塩も含む。
本発明の乳酸成分は、好ましくは、乳酸および乳酸ナトリウムを含むものであり、より好ましくは、乳酸および乳酸ナトリウムまたは乳酸カリウム、特に好ましくは乳酸および乳酸ナトリウムである。乳酸成分の含有量は、リドカインの含有量に応じて適宜決定することができる。
例えば、乳酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩の濃度(モル%)は、乳酸成分の総モル量に対して約25%以上であり、好ましくは約50%以上であり、さらに好ましくは約55%以上である。乳酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩の濃度(モル%)は、乳酸成分の総モル量に対して約60%以上であってもよく、約65%以上であってもよい。
乳酸成分の総モル量に対する乳酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩の濃度(モル%)は、例えば、約99%以下、約95%以下、約90%以下、約85%以下、約80%以下であってもよい。
また、乳酸のアルカリ金属塩(例えば、乳酸ナトリウム)またはアルカリ土類金属塩(例えば、乳酸カルシウム)の濃度(モル%)は、乳酸成分の総モル量に対して約25%、約30%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約99%であってもよい。
例えば、乳酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩の濃度(モル%)は、乳酸成分の総モル量に対して約25%以上であり、好ましくは約50%以上であり、さらに好ましくは約55%以上である。乳酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩の濃度(モル%)は、乳酸成分の総モル量に対して約60%以上であってもよく、約65%以上であってもよい。
乳酸成分の総モル量に対する乳酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩の濃度(モル%)は、例えば、約99%以下、約95%以下、約90%以下、約85%以下、約80%以下であってもよい。
また、乳酸のアルカリ金属塩(例えば、乳酸ナトリウム)またはアルカリ土類金属塩(例えば、乳酸カルシウム)の濃度(モル%)は、乳酸成分の総モル量に対して約25%、約30%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約99%であってもよい。
本発明において、「リドカイン乳酸塩」は、リドカインと乳酸成分とが等モル量でイオン対を形成することにより得られるイオン液体(常温溶融塩)であり、常温で粘稠液体である。
外用剤組成物におけるリドカイン乳酸塩の含有量は、例えば約5~40重量%であり、好ましくは約10~35重量%、より好ましくは約20~30重量%である。また、リドカイン乳酸塩の含有量は、約5重量%、約10重量%、約15重量%、約20重量%、約25重量%、約30重量%、約35重量%または約40重量%であってもよい。
リドカイン乳酸塩は、溶媒の存在下または非存在下においてリドカインと乳酸成分(例えば乳酸および乳酸ナトリウム)を混合し、加熱することによって(例えば、80℃で)リドカインと乳酸成分との等モル塩として得ることができる。また、リドカイン乳酸塩は、室温で混合することにより得ることができる。
本発明において、リドカイン乳酸塩は、リドカインの一部と乳酸成分の一部が反応して等モル塩を形成してもよい。そのため、製剤中、未反応のリドカインおよび乳酸成分が存在していてもよい。
本発明の外用剤組成物は、例えば、未反応のリドカイン、乳酸および/または乳酸ナトリウムを含んでいてもよい。
本発明の外用剤組成物は、例えば、未反応のリドカイン、乳酸および/または乳酸ナトリウムを含んでいてもよい。
本発明において、「ジクロフェナク」は、下記式:
で表される化合物である。ジクロフェナクは、通常、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、エポラミン塩などの有機アミン塩として用いられるが、これらに限定されない。
本発明において、ジクロフェナク塩は、金属塩、遊離酸または遊離塩基との塩などの医薬として許容される塩であれば特に制限されるものではない。ジクロフェナク塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩;アンモニウム塩;ジメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、エポラミン塩などの有機アミン塩が挙げられるが、これらに限定されない。本発明のジクロフェナクまたはその塩は、好ましくは、ジクロフェナクナトリウムまたはジクロフェナクカリウムである。
外用剤組成物におけるジクロフェナクまたはその塩の含有量は、例えば約1~20重量%であり、好ましくは約2~20重量%であり、より好ましくは約5~10重量%である。ジクロフェナクまたはその塩がジクロフェナクナトリウムである場合、その含有量は、例えば、約1重量%、約2重量%、約5重量%、約10重量%、約15重量%または約20重量%であってもよい。
本発明の外用剤組成物は、例えば、ジクロフェナクまたはその塩1モルに対して、2~5モル、2~4モルまたは2.5~3.5モルのリドカイン乳酸塩を含む。本発明の外用剤組成物において、リドカイン乳酸塩の含有量は、ジクロフェナクまたはその塩1モルに対して、2~5モルであることが好ましい。リドカインおよびジクロフェナクまたはその塩が上記範囲で含有される場合、リドカインおよびジクロフェナクの経皮吸収性が共に向上する。
本発明において、ジクロフェナクまたはその塩は、リドカイン乳酸塩に溶解している状態であってもよい。通常ジクロフェナクとリドカインの塩は難溶性の塩であり、製剤内で溶解させることは難しい。リドカイン乳酸塩はイオン液体であることから、そのイオン液体にジクロフェナクが溶解した複合イオン液体の形態により溶液化される。そのため、本発明の複合イオン液体中では、ジクロフェナクとリドカインの塩は溶解した状態となる。複合イオン液体は3種類以上のイオンソースからなり、それぞれが塩形成しながらも常温もしくは100℃以下で液体のイオン液体となる。これらのことにより、リドカインおよびジクロフェナクが製剤中で結晶化しにくく、リドカインおよびジクロフェナクならびにそれらの塩の結晶のない製剤を提供できる。
本発明の外用剤組成物は、リドカイン、乳酸成分、ジクロフェナクまたはその塩を加えて、室温でまたは加熱(例えば、約80℃)して混合することにより調製することができる。例えば、本発明の外用剤組成物は、リドカインと乳酸成分(例えば、乳酸および乳酸ナトリウム)を混合し、常温で液体であるリドカイン乳酸塩を得る工程;およびジクロフェナクまたはその塩をリドカイン乳酸塩に溶解させる工程を含む方法によって製造することができる。
本発明の外用剤組成物は、必要に応じて有機溶媒、界面活性剤、抗酸化剤などを含んでいてもよい。
有機溶媒の例としては、アルコール類、エステル類、脂肪酸、アミン類が挙げられるが、これらに限定されない。これらは、単独でまたは2種以上を組み合わせて用いてもよい。
アルコール類の例としては、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、セチルアルコールなどの1価アルコール;プロピレングリコール、ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、ジイソブチレングリコール、ポリエチレングリコール、ヘキシレングリコールなどの2価アルコール;グリセリン、ヘキサントリオールなどの3価アルコールが挙げられるが、これらに限定されない。これらは、単独でまたは2種以上を組み合わせて用いてもよい。
エステル類の例としては、セバシン酸ジエチル、ラウリン酸メチル、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、炭酸プロピレンが挙げられるが、これらに限定されない。これらは、単独でまたは2種以上を組み合わせて用いてもよい。
脂肪酸の例としては、レブリン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸などの飽和または不飽和脂肪酸が挙げられるが、これらに限定されない。これらは、単独でまたは2種以上を組み合わせて用いてもよい。
アミン類の例としては、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン、エチレンジアミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタンが挙げられるが、これらに限定されない。これらは、単独でまたは2種以上を組み合わせて用いてもよい。
外用剤組成物における有機溶媒の含有量は、例えば1~30重量%であり、好ましくは1~20重量%、より好ましくは1~10重量%である。また、有機溶媒には、1重量%未満の水が含まれていてもよい。
本発明の外用剤組成物をマトリクス型貼付製剤(テープ剤)として製剤化する場合、有機溶媒の含有量が30重量%を超えると、貼付製剤の粘着剤層が軟化して、製剤化が困難となることがある。
界面活性剤の例としては、ステアリン酸モノグリセリド、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などの非イオン系界面活性剤;ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸カリウムなどのアニオン系界面活性剤;塩化ベンザルコニウム、塩化ステアリルトリメチルアンモニウムなどのカチオン系界面活性剤などが挙げられる。これらは、単独でまたは2種以上を組み合わせて用いてもよい。
外用剤組成物における界面活性剤の含有量は、例えば0.01~2重量%であり、好ましくは0.01~1重量%である。
抗酸化剤の例としては、ジブチルヒドロキシトルエン(BHT)、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、没食子酸プロピル、アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。これらは、単独でまたは2種以上組み合わせて用いてもよい。
外用剤組成物における抗酸化剤の含有量は、例えば0.01~5重量%、好ましくは0.01~2重量%、より好ましくは0.01~1重量%である。
また、本発明の外用剤組成物は、通常の外用剤を調製するために使用される各種添加剤、例えば、pH調整剤を用いてもよい。pH調整剤は、医薬品の分野において通常pH調整に用いられる酸もしくは塩基またはそれらの塩であればいずれの化合物であってもよく、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸、グルコン酸、コハク酸、酢酸、メタンスルホン酸、エデト酸、アンモニア水、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、メグルミン、トロメタモール、グリシン、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウムが挙げられる。
本発明において、「総イオン量」とは、外用剤組成物中の各成分から遊離する陽イオンおよび陰イオンを合計した量を意味し、単位はmolで表す。各成分から遊離するイオン量は、各成分の含量に各成分1分子あたりから生じるイオンの数を掛けたもので表される。例えば、乳酸ナトリウムは乳酸イオンとナトリウムイオンの2つのイオンに遊離するため、乳酸ナトリウム含量の2倍量がイオン量となる。本発明において、外用剤組成物が、リドカイン、乳酸、乳酸ナトリウムおよびジクロフェナクナトリウムから構成される場合、その中の総イオン量は、下式を用いて算出することができる。
総イオン量=(リドカイン(mol))+(乳酸(mol))+(乳酸ナトリウム(mol))×2+(ジクロフェナクナトリウム(mol))×2
総イオン量=(リドカイン(mol))+(乳酸(mol))+(乳酸ナトリウム(mol))×2+(ジクロフェナクナトリウム(mol))×2
本発明において、外用剤組成物中の総イオン量は、外用剤組成物20g当たり約0.008モル~約0.060モルが好ましく、約0.009モル~約0.057モルがより好ましく、約0.009モル~約0.055モルがさらに好ましい。例えば、外用剤組成物中の総イオン量は、外用剤組成物20g当たり約0.009モル~約0.057モル未満であってもよい
また、外用剤組成物中の総イオン量は、外用剤組成物20g当たり約0.008モル、約0.009モル、約0.010モル、約0.015モル、約0.020モル、約0.025モル、約0.030モル、約0.035モル、約0.040モル、約0.045モル、約0.050モル、約0.055モル、約0.056モル、約0.057モル、約0.058モル、約0.059モルまたは約0.060モルであってもよい。
また、外用剤組成物中の総イオン量は、外用剤組成物20g当たり約0.008モル、約0.009モル、約0.010モル、約0.015モル、約0.020モル、約0.025モル、約0.030モル、約0.035モル、約0.040モル、約0.045モル、約0.050モル、約0.055モル、約0.056モル、約0.057モル、約0.058モル、約0.059モルまたは約0.060モルであってもよい。
本発明の外用剤組成物は、皮膚の局所表面に有効成分を直接投与できる剤形に製剤化することができ、例えば、貼付製剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、パップ剤、エアゾール剤、外用散剤などとして用いることができる。本発明の外用剤組成物は、好ましくは、テープ剤として製剤化される。本明細書において、外用剤とは、本発明の外用剤組成物を製剤化したものを意味する。
本発明の外用剤組成物は、支持体、有効成分を含む粘着剤層および剥離ライナーで構成される3層構造を取る貼付製剤として製剤化することができる。例えば、支持体の片面に粘着剤層を積層し、さらに粘着剤層の支持体に接する面の反対側の面上に剥離ライナーを積層した構造を取ることができる。本発明の外用剤組成物を用いる貼付製剤の一例として、マトリクス型貼付製剤(テープ剤)が挙げられる。
本発明の貼付製剤における支持体には、薬物不透過性で伸縮性または非伸縮性の支持体を使用することができる。このような支持体としては、医薬品の分野において通常用いられるものであれば特に限定されないが、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリエステル(ポリエチレンテレフタレートなど)、ナイロン、ポリウレタンなどの合成樹脂フィルムもしくはシートまたはこれらの積層体、多孔質体、発泡体、フィルムにアルミニウムを蒸着させたもの、紙、織布、不織布などが挙げられる。
本発明の外用剤は、本発明の外用剤組成物を適当なポリマー(エラストマー)を含む粘着剤層に分散させて、マトリクス型貼付製剤とすることができる。
本発明のポリマーには、アクリル系ポリマー、ゴム系ポリマー、シリコーン系ポリマー、ビニルエーテル系ポリマーが含まれるが、これらに限定されない。それらは、単独でまたは2種以上組み合わせて用いてもよい。
アクリル系ポリマーの例としては、アクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体、アクリル酸2-エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体、アクリル酸2-エチルエキシル・N-ビニル-2-ピロリドン・ジメタクリル酸-1,6-ヘキサングリコール共重合体、アクリル酸エステル・酢酸ビニルコポリマー、アクリル酸2-エチルヘキシル・アクリル酸2-ヒドロキシエチル・酢酸ビニル共重合体が挙げられるが、これらに限定されない。
ゴム系ポリマーの例としては、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体(以下、「SIS」と称する場合がある)、スチレン・ブタジエン・スチレンブロック共重合体、スチレン・エチレン・ブタジエンゴム・スチレンブロック共重合体、スチレン・ブタジエンゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブテンなどの合成ゴム;天然ゴムが挙げられるが、これらに限定されない。
シリコーン系ポリマーの例として、シリコーンゴム、ジメチルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサンが挙げられるが、これらに限定されない。
粘着剤層は、粘着付与剤、軟化剤などの他の添加剤がさらに含んでいてもよい。
粘着付与剤の例として、ロジンエステル、水添ロジンエステル、マレイン化ロジン、脂環族飽和炭化水素樹脂、テルペン樹脂、ポリオレフィン樹脂が挙げられるが、これらに限定されない。
軟化剤の例として、ナフテン系プロセスオイル、椿油、ヒマシ油などの植物油;液状ポリブテン、液状イソプレンゴムなどの液状ゴム、流動パラフィンが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の外用剤をマトリクス型貼付製剤として調製する場合、リドカイン乳酸塩の含有量は、粘着剤層の質量の、約5~40%、約10~35%、約20~30%または約25~30%の範囲であってもよい。
本発明の外用剤をマトリクス型貼付製剤として調製する場合、その調製方法は溶媒法を用いることができる。溶媒法に用いる溶媒としては、トルエン、酢酸エチル、ヘプタン等およびその混合物が挙げられるが、この限りではない。溶媒法に用いる溶媒は、好ましくは、トルエンである。
本発明の貼付製剤における剥離ライナーは、貼付製剤を皮膚に適用するまで粘着剤層を保護することができる。本発明の貼付製剤を包装するための包材には、アルミラミネートフィルムを使用することができる。アルミラミネートフィルムの最内層にはポリアクリルニトリル、ポリエチレンテレフタレート系、ポリオレフィン系等を使用することができる。
本発明の外用剤の使用量は、患者の症状や年齢等により異なるが、一般的には、成人に対して1日1回~数回適用することが好ましい。また、本発明の外用剤は、1日1~2回適用することがさらに好ましいが、症状によっては投与回数を増やしてもよい。
本発明の外用剤は、炎症性疼痛および神経因性疼痛を含む種々の疼痛の治療に用いることができる。例えば、リウマチなどの慢性痛に効果を発揮する。
以下に、実施例、比較例、試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されない。
下表の各成分は、以下のものを使用した。
・リドカイン(日本薬局方リドカイン)
・乳酸(局方乳酸90%)
・乳酸ナトリウム(乳酸ナトリウム溶液約70%)
・ジクロフェナクナトリウム(日本薬局方ジクロフェナクナトリウム)
・IPM(ミリスチン酸イソプロピル)
・流動パラフィン(粘度SUS(37.8℃)340~410)
・SIS(SIS-5002、JSR社製)
・テルペン樹脂(PX1150N、ヤスハラケミカル社製)
・BHT(2,6-ジ-t-ブチル-4-メチルフェノール)
・BHA(3(2)-t-ブチル-4-ヒドロキシアニソール)
・リドカイン(日本薬局方リドカイン)
・乳酸(局方乳酸90%)
・乳酸ナトリウム(乳酸ナトリウム溶液約70%)
・ジクロフェナクナトリウム(日本薬局方ジクロフェナクナトリウム)
・IPM(ミリスチン酸イソプロピル)
・流動パラフィン(粘度SUS(37.8℃)340~410)
・SIS(SIS-5002、JSR社製)
・テルペン樹脂(PX1150N、ヤスハラケミカル社製)
・BHT(2,6-ジ-t-ブチル-4-メチルフェノール)
・BHA(3(2)-t-ブチル-4-ヒドロキシアニソール)
実施例1~4
下表1に示す含有量で各成分を秤量し、実施例1~4の製剤を調製した。具体的には、溶媒法によりスチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体(SIS)およびテルペン樹脂をトルエンに溶解させ、次いで、1)流動パラフィン、2)乳酸、乳酸ナトリウムおよびミリスチン酸イソプロピル、3)リドカインを順に加え、そして、リドカインと乳酸成分がイオン対を形成して、常温で液体であるリドカイン乳酸塩が生成した後にジクロフェナクナトリウムを加え、混合した。次いで、その混合物をシリコーン塗布したPETフィルムに塗工し乾燥させ、トルエンを除去し、支持体上に貼り合わせて、7cm×10cmに裁断して製剤を調製した。
下表1に示す含有量で各成分を秤量し、実施例1~4の製剤を調製した。具体的には、溶媒法によりスチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体(SIS)およびテルペン樹脂をトルエンに溶解させ、次いで、1)流動パラフィン、2)乳酸、乳酸ナトリウムおよびミリスチン酸イソプロピル、3)リドカインを順に加え、そして、リドカインと乳酸成分がイオン対を形成して、常温で液体であるリドカイン乳酸塩が生成した後にジクロフェナクナトリウムを加え、混合した。次いで、その混合物をシリコーン塗布したPETフィルムに塗工し乾燥させ、トルエンを除去し、支持体上に貼り合わせて、7cm×10cmに裁断して製剤を調製した。
実施例5~9
下表2に示す含有量で各成分を秤量し、実施例5~9の製剤を調製した。具体的には、溶媒法によりスチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体(SIS)およびテルペン樹脂をトルエンに溶解させ、次いで、1)流動パラフィン、2)ジブチルヒドロキシトルエン(BHT)およびブチルヒドロキシアニソール(BHA)、3)乳酸、乳酸ナトリウムおよびミリスチン酸イソプロピル、4)リドカインを順に加え、そして、リドカインと乳酸成分がイオン対を形成して、常温で液体であるリドカイン乳酸塩が生成した後にジクロフェナクナトリウムを加え、混合した。次いで、その混合物をシリコーン塗布したPETフィルムに塗工し乾燥させ、トルエンを除去し、支持体上に貼り合わせて、7cm×10cmに裁断して製剤を調製した。
下表2に示す含有量で各成分を秤量し、実施例5~9の製剤を調製した。具体的には、溶媒法によりスチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体(SIS)およびテルペン樹脂をトルエンに溶解させ、次いで、1)流動パラフィン、2)ジブチルヒドロキシトルエン(BHT)およびブチルヒドロキシアニソール(BHA)、3)乳酸、乳酸ナトリウムおよびミリスチン酸イソプロピル、4)リドカインを順に加え、そして、リドカインと乳酸成分がイオン対を形成して、常温で液体であるリドカイン乳酸塩が生成した後にジクロフェナクナトリウムを加え、混合した。次いで、その混合物をシリコーン塗布したPETフィルムに塗工し乾燥させ、トルエンを除去し、支持体上に貼り合わせて、7cm×10cmに裁断して製剤を調製した。
比較例1
下表3に示す含有量で各成分を秤量し、比較例1の製剤を調製した。具体的には、溶媒法によりスチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体(SIS)およびテルペン樹脂をトルエンに溶解させ、次いで、1)流動パラフィン、2)乳酸およびミリスチン酸イソプロピル、3)リドカインを順に加え、そして、リドカインと乳酸成分がイオン対を形成して、常温で液体であるリドカイン乳酸塩が生成した後にジクロフェナクナトリウムを加え、混合した。次いで、その混合物をシリコーン塗布したPETフィルムに塗工し乾燥させ、トルエンを除去し、支持体上に貼り合わせて、7cm×10cmに裁断して製剤を調製した。
下表3に示す含有量で各成分を秤量し、比較例1の製剤を調製した。具体的には、溶媒法によりスチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体(SIS)およびテルペン樹脂をトルエンに溶解させ、次いで、1)流動パラフィン、2)乳酸およびミリスチン酸イソプロピル、3)リドカインを順に加え、そして、リドカインと乳酸成分がイオン対を形成して、常温で液体であるリドカイン乳酸塩が生成した後にジクロフェナクナトリウムを加え、混合した。次いで、その混合物をシリコーン塗布したPETフィルムに塗工し乾燥させ、トルエンを除去し、支持体上に貼り合わせて、7cm×10cmに裁断して製剤を調製した。
試験例1:類縁物質の確認試験
室温で1年2ヵ月間保存した比較例1の製剤について、以下の方法にしたがって類縁物質の確認試験を行った。
(試料溶液の調製)
製剤を8分割に切断した後、ライナーを剥がし、テトラヒドロフラン(安定剤含有)30mLを加え、10分間超音波照射を行った。これにメタノール約120mLを加えてよく振り混ぜ、メタノールを加えて200mLとした。この液を孔径0.45μm以下のメンブランフィルターでろ過し、最初のろ液2mLを除き、次のろ液5mLを量り、メタノールを加えて25mLとした。次いで、この液を孔径0.45μm以下のメンブランフィルターでろ過し、最初のろ液2mLを除き、そのように得られたろ液を試料溶液とした。
(標準溶液の調製)
定量用ジクロフェナクナトリウム約16mgを量り、メタノールを加えて溶かし、100mLとした。この液2.5mLを量り、メタノールを加えて50mLとした。さらに、この液2.5mLを量り、メタノールを加えて50mLとし、得られた溶液を標準溶液とした。
(HPLCによる測定)
試料溶液及び標準溶液10μLずつを取り、下記条件に基づいて高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により測定した。
<HPLC条件>
検出器:UV検出器210nm
カラム:5μmの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんした、内径4.6mm、長さ15cmのステンレス管
カラム温度:40℃付近の一定温度
移動相:ラウリル硫酸ナトリウム3.456gを0.02mol/L リン酸塩緩衝液(pH3.0) 1200mLに溶かし、アセトニトリルを加えて2000mLとした溶液
流量:リドカインの保持時間が約13分になるように調整する(1.000mL/分付近)
(類縁物質の含量の算出)
各成分のピーク面積を自動積分法により測定し、次式によりジクロフェナクに対する各類縁物質の量(%)を求めた。
Ws:定量用ジクロフェナクナトリウムの秤取量(mg)
AT:試料溶液から得られた各類縁物質のピーク面積
As:標準溶液から得られたジクロフェナクのピーク面積
1/40:希釈係数
C:本品1枚あたりのジクロフェナクナトリウム表示量
室温で1年2ヵ月間保存した比較例1の製剤について、以下の方法にしたがって類縁物質の確認試験を行った。
(試料溶液の調製)
製剤を8分割に切断した後、ライナーを剥がし、テトラヒドロフラン(安定剤含有)30mLを加え、10分間超音波照射を行った。これにメタノール約120mLを加えてよく振り混ぜ、メタノールを加えて200mLとした。この液を孔径0.45μm以下のメンブランフィルターでろ過し、最初のろ液2mLを除き、次のろ液5mLを量り、メタノールを加えて25mLとした。次いで、この液を孔径0.45μm以下のメンブランフィルターでろ過し、最初のろ液2mLを除き、そのように得られたろ液を試料溶液とした。
(標準溶液の調製)
定量用ジクロフェナクナトリウム約16mgを量り、メタノールを加えて溶かし、100mLとした。この液2.5mLを量り、メタノールを加えて50mLとした。さらに、この液2.5mLを量り、メタノールを加えて50mLとし、得られた溶液を標準溶液とした。
(HPLCによる測定)
試料溶液及び標準溶液10μLずつを取り、下記条件に基づいて高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により測定した。
<HPLC条件>
検出器:UV検出器210nm
カラム:5μmの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんした、内径4.6mm、長さ15cmのステンレス管
カラム温度:40℃付近の一定温度
移動相:ラウリル硫酸ナトリウム3.456gを0.02mol/L リン酸塩緩衝液(pH3.0) 1200mLに溶かし、アセトニトリルを加えて2000mLとした溶液
流量:リドカインの保持時間が約13分になるように調整する(1.000mL/分付近)
(類縁物質の含量の算出)
各成分のピーク面積を自動積分法により測定し、次式によりジクロフェナクに対する各類縁物質の量(%)を求めた。
AT:試料溶液から得られた各類縁物質のピーク面積
As:標準溶液から得られたジクロフェナクのピーク面積
1/40:希釈係数
C:本品1枚あたりのジクロフェナクナトリウム表示量
試験結果を、図1に示す。図1に示されるように、3種類の類縁物質の生成が確認された(RRT0.40、RRT0.80およびRRT1.34)。RRTは、ジクロフェナクに対する相対保持時間を表す。
また、類縁物質(RRT0.40)はUnknown(リドカイン由来)、類縁物質(RRT0.80)はDiclofenac related compound A、類縁物質(RRT1.34)はジクロフェナク-乳酸エステルであることが明らかになった。
また、類縁物質(RRT0.40)はUnknown(リドカイン由来)、類縁物質(RRT0.80)はDiclofenac related compound A、類縁物質(RRT1.34)はジクロフェナク-乳酸エステルであることが明らかになった。
試験例2:類縁物質の総量の測定
実施例1~9および比較例1の製剤を80℃×2日の条件で保存した後、各類縁物質の総量を測定した。80℃×2日保存は、室温保存の670日に相当する。
日米EU医薬品規制調和国際会議(ICH)から発表されている「新有効成分含有医薬品のうち製剤の不純物に関するガイドライン」には、安定性試験において認められる製剤中の分解生成物(不純物)に関する基準が示されており、かかるガイドラインに基づき、分解生成物(類縁物質)の総量がジクロフェナクナトリウムの0.2%未満であれば優れた安定性を示すものとする。
実施例1~9および比較例1の製剤を80℃×2日の条件で保存した後、各類縁物質の総量を測定した。80℃×2日保存は、室温保存の670日に相当する。
日米EU医薬品規制調和国際会議(ICH)から発表されている「新有効成分含有医薬品のうち製剤の不純物に関するガイドライン」には、安定性試験において認められる製剤中の分解生成物(不純物)に関する基準が示されており、かかるガイドラインに基づき、分解生成物(類縁物質)の総量がジクロフェナクナトリウムの0.2%未満であれば優れた安定性を示すものとする。
実施例1~4および比較例1の製剤における類縁物質(RRT1.34)濃度(%)と乳酸成分全体に対する乳酸ナトリウム濃度(モル%)の関係を表4に、実施例3および5~9の製剤における総イオン量および各類縁物質の総量を表5に示す。また、乳酸成分全体に対する乳酸ナトリウム濃度(モル%)に対する類縁物質(RRT1.34)濃度(%)の変化を示すグラフを図2に示し、さらに、実施例3および5~9中の総イオン量(mol/外用剤20g)に対する類縁物質(RRT0.80)濃度(%)の変化を示すグラフを図3に示す。
乳酸成分全体に対する乳酸ナトリウム濃度が70モル%以上のものは、類縁物質(RRT1.34)の発生が完全に抑制されることが示された(表4および図2)。
外用剤中の総イオン量が約0.057モル未満のものは、類縁物質(RRT0.80)の発生がより効果的に抑制できることが示された(表5および図3)。
試験例3:in vitroにおけるミニブタ皮膚透過性試験(1)
以下の方法にしたがって、実施例8の製剤、比較例1の製剤、市販のリドカイン貼付製剤(Lidoderm(登録商標))および市販のジクロフェナク貼付製剤(Flector(登録商標))の皮膚透過量を測定した。
フランツセルをセットし、生理食塩水で満たしたものを32℃付近で保温した。解凍したミニブタ皮膚の裏側にφ24mmのメンブランフィルターにφ15mmの穴をあけたディスクを張り付け、φ24mmのポンチで皮を打ち抜き、フランツセルにセットして周囲および皮膚上面の余分な水分を拭き取った。20分程度皮膚を順化させたら一度取り外し、中央部にφ12mmに打ち抜いた検体を貼付し、再度フランツセルにセットした。次いで、周囲の余分な水分を拭き取り、φ24mmに打ち抜いたろ紙を皮膚の上に置いて、蓋をクリップで止め、1、3、6、9、12時間後にサンプリングを行い、下記条件に基づいて高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により測定した。
<HPLC条件>
検出器:UV検出器210nm
カラム:5μmの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんした、内径4.6mm、長さ15cmのステンレス管。
カラム温度:40℃付近の一定温度
移動相:ラウリル硫酸ナトリウム5.76gを0.02mol/Lリン酸塩緩衝液(pH3.0) 900mLに溶かし、アセトニトリルを加えて2000mLとした溶液
流量:0.700mL/分
以下の方法にしたがって、実施例8の製剤、比較例1の製剤、市販のリドカイン貼付製剤(Lidoderm(登録商標))および市販のジクロフェナク貼付製剤(Flector(登録商標))の皮膚透過量を測定した。
フランツセルをセットし、生理食塩水で満たしたものを32℃付近で保温した。解凍したミニブタ皮膚の裏側にφ24mmのメンブランフィルターにφ15mmの穴をあけたディスクを張り付け、φ24mmのポンチで皮を打ち抜き、フランツセルにセットして周囲および皮膚上面の余分な水分を拭き取った。20分程度皮膚を順化させたら一度取り外し、中央部にφ12mmに打ち抜いた検体を貼付し、再度フランツセルにセットした。次いで、周囲の余分な水分を拭き取り、φ24mmに打ち抜いたろ紙を皮膚の上に置いて、蓋をクリップで止め、1、3、6、9、12時間後にサンプリングを行い、下記条件に基づいて高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により測定した。
<HPLC条件>
検出器:UV検出器210nm
カラム:5μmの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんした、内径4.6mm、長さ15cmのステンレス管。
カラム温度:40℃付近の一定温度
移動相:ラウリル硫酸ナトリウム5.76gを0.02mol/Lリン酸塩緩衝液(pH3.0) 900mLに溶かし、アセトニトリルを加えて2000mLとした溶液
流量:0.700mL/分
上記結果より、実施例8の製剤は、市販のLidoderm(登録商標)およびFlector(登録商標)に比べて、皮膚透過性が優れていることが示された。
また、実施例8の製剤は、比較例1の製剤に比べて、リドカインおよびジクロフェナクの皮膚透過性が向上したことが示された。
また、実施例8の製剤は、比較例1の製剤に比べて、リドカインおよびジクロフェナクの皮膚透過性が向上したことが示された。
試験例4:in vitroにおけるミニブタ皮膚透過性試験(2)
実施例1~4の製剤の同様の調製方法にしたがって、実施例1~4の製剤と同様の組成を有し、乳酸成分全体に対する乳酸ナトリウム濃度を50%、55%、60%、65%、70%および75%に調整した製剤を調製した。乳酸成分全体に対する乳酸ナトリウム濃度が50%、70%および75%の製剤は、それぞれ、実施例2~4の製剤を用いた。乳酸成分全体に対する乳酸ナトリウム濃度が55%、60%および65%の製剤は、それぞれ、乳酸と乳酸ナトリウムの量を変化させ、乳酸ナトリウム/乳酸成分が55%、60%および65%になり、かつ、乳酸成分とリドカインが等モルになるように調整して、流動パラフィンを加えて全量を20.0gとした。
調製した各製剤、実施例2~4の製剤および比較例1の製剤のジクロフェナクナトリウムおよびリドカインの皮膚透過量(μg/cm2)を、試験例3の方法にしたがって測定した。
実施例1~4の製剤の同様の調製方法にしたがって、実施例1~4の製剤と同様の組成を有し、乳酸成分全体に対する乳酸ナトリウム濃度を50%、55%、60%、65%、70%および75%に調整した製剤を調製した。乳酸成分全体に対する乳酸ナトリウム濃度が50%、70%および75%の製剤は、それぞれ、実施例2~4の製剤を用いた。乳酸成分全体に対する乳酸ナトリウム濃度が55%、60%および65%の製剤は、それぞれ、乳酸と乳酸ナトリウムの量を変化させ、乳酸ナトリウム/乳酸成分が55%、60%および65%になり、かつ、乳酸成分とリドカインが等モルになるように調整して、流動パラフィンを加えて全量を20.0gとした。
調製した各製剤、実施例2~4の製剤および比較例1の製剤のジクロフェナクナトリウムおよびリドカインの皮膚透過量(μg/cm2)を、試験例3の方法にしたがって測定した。
比較例1の製剤におけるジクロフェナクナトリウムおよびリドカインの皮膚透過量をそれぞれ1として、各製剤のジクロフェナクナトリウムおよびリドカインの皮膚透過量の相対値を算出した。算出された相対値のグラフを、図5に示す。
この結果から、乳酸成分全体に対する乳酸ナトリウム濃度が55%以上の製剤は、ジクロフェナクナトリウム、リドカインのいずれも1以上の透過性を示し、いずれの製剤も70%のときに透過性が最大となることが示された。
本発明によれば、リドカインおよびジクロフェナクの両薬剤の経皮吸収性に優れ、さらに、保存安定性および安全性に優れたリドカインおよびジクロフェナクまたはその塩を含む外用剤が提供される。また、本発明の外用剤は、炎症性疼痛および神経因性疼痛を含む種々の疼痛の治療において極めて有用である。
Claims (18)
- リドカインおよび乳酸成分からなるリドカイン乳酸塩、およびジクロフェナクまたはその塩を含む外用剤組成物であって、乳酸成分が乳酸および乳酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩である、外用剤組成物。
- 乳酸のアルカリ金属塩が、乳酸ナトリウムである、請求項1記載の外用剤組成物。
- 乳酸成分全体に対する乳酸ナトリウム濃度が55モル%以上である、請求項1または2に記載の外用剤組成物。
- 乳酸成分全体に対する乳酸ナトリウム濃度が60モル%以上である、請求項1~3のいずれか一項に記載の外用剤組成物。
- リドカイン乳酸塩の含有量が、ジクロフェナクまたはその塩1モルに対して、2~5モルである、請求項1~4のいずれか一項に記載の外用剤組成物。
- リドカイン乳酸塩の含有量が、5~40重量%である、請求項1~5のいずれか一項に記載の外用剤組成物。
- ジクロフェナク又はその塩の含有量が、1~20重量%である、請求項1~6のいずれか一項に記載の外用剤組成物。
- 外用剤組成物中の総イオン量が、外用剤組成物20g当たり0.009モル~0.057モル未満である、請求項1~7のいずれか一項に記載の外用剤組成物。
- エステル類をさらに含む、請求項1~8のいずれか一項に記載の外用剤組成物。
- エステル類が、セバシン酸ジエチル、ラウリン酸メチル、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、炭酸プロピレンまたはそれらの混合物である、請求項9に記載の外用剤組成物。
- 抗酸化剤をさらに含む、請求項1~10のいずれか一項に記載の外用剤組成物。
- 抗酸化剤が、ジブチルヒドロキシトルエン(BHT)、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、没食子酸プロピルまたはそれらの混合物である、請求項11に記載の外用剤組成物。
- 請求項1~12のいずれか一項に記載の外用剤組成物を含む、外用剤。
- マトリクス型貼付製剤(テープ剤)である、請求項13に記載の外用剤。
- 支持体、有効成分を含む粘着剤層および剥離ライナーからなる、請求項13または14に記載の外用剤。
- 粘着剤層が、リドカイン乳酸塩およびジクロフェナクまたはその塩を含む溶液が分散されたポリマーを含む、請求項15に記載の外用剤。
- リドカインと乳酸成分を混合し、常温で液体であるリドカイン乳酸塩を得る工程;および
ジクロフェナクまたはその塩をリドカイン乳酸塩に溶解させる工程を含む、請求項1に記載の外用剤組成物の製造方法。 - 乳酸成分が、乳酸および乳酸ナトリウムである、請求項17に記載の製造方法。
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