RU2666993C2 - Стабильная композиция для инъекций, содержащая диклофенак и тиоколхикозид - Google Patents
Стабильная композиция для инъекций, содержащая диклофенак и тиоколхикозид Download PDFInfo
- Publication number
- RU2666993C2 RU2666993C2 RU2015114709A RU2015114709A RU2666993C2 RU 2666993 C2 RU2666993 C2 RU 2666993C2 RU 2015114709 A RU2015114709 A RU 2015114709A RU 2015114709 A RU2015114709 A RU 2015114709A RU 2666993 C2 RU2666993 C2 RU 2666993C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- thiocolchicoside
- composition
- diclofenac
- composition according
- tert
- Prior art date
Links
- 229960000287 thiocolchicoside Drugs 0.000 title claims abstract description 32
- LEQAKWQJCITZNK-AXHKHJLKSA-N N-[(7S)-1,2-dimethoxy-10-(methylthio)-9-oxo-3-[[(2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6,7-dihydro-5H-benzo[a]heptalen-7-yl]acetamide Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CCC2=C3)=CC(=O)C(SC)=CC=C1C2=C(OC)C(OC)=C3O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LEQAKWQJCITZNK-AXHKHJLKSA-N 0.000 title claims description 31
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 23
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 title abstract description 21
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 title 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 8
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- BVCOHOSEBKQIQD-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-6-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=CC(C(C)(C)C)=C1O BVCOHOSEBKQIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 37
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical class [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 claims 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 3
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 abstract description 3
- -1 thiocolchicoside sodium salt Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 13
- MRBKEAMVRSLQPH-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butyl-4-hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 MRBKEAMVRSLQPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LULCPJWUGUVEFU-UHFFFAOYSA-N Phthiocol Natural products C1=CC=C2C(=O)C(C)=C(O)C(=O)C2=C1 LULCPJWUGUVEFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 10
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 9
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 8
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 8
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- IMOYOUMVYICGCA-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-4-hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C IMOYOUMVYICGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 4
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 3
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 2
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNAZKIJXZHLHTG-WCCKRBBISA-N (2r)-2-acetamido-3-sulfanylpropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O BNAZKIJXZHLHTG-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- FAVZTHXOOBZCOB-UHFFFAOYSA-N 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-methyl phenol Natural products CC(C)CC1=CC(C)=CC(CC(C)C)=C1O FAVZTHXOOBZCOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012371 Aseptic Filling Methods 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008334 Cervicobrachial syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000189665 Colchicum autumnale Species 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 241000551546 Minerva Species 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044074 Torticollis Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N epolamine Chemical compound OCCN1CCCC1 XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 208000018197 inherited torticollis Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- PKYOHQGXPPVIGD-HNNXBMFYSA-N n-[(7s)-3-hydroxy-1,2-dimethoxy-10-methylsulfanyl-9-oxo-6,7-dihydro-5h-benzo[a]heptalen-7-yl]acetamide Chemical compound O=C1C(SC)=CC=C2C3=C(OC)C(OC)=C(O)C=C3CC[C@H](NC(C)=O)C2=C1 PKYOHQGXPPVIGD-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 239000007908 nanoemulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N sulfurothioic S-acid Chemical compound OS(O)(=O)=S DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
- A61K2800/52—Stabilizers
- A61K2800/522—Antioxidants; Radical scavengers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции и ее применению для лечения боли в суставах, мышцах, сухожилиях или связках и воспаления ревматического или травматического происхождения в форме стабильного водного раствора для инъекций, содержащей натриевую соль диклофенака и тиоколхикозид в качестве активных ингредиентов и трет-бутилгидроксианизол в качестве стабилизатора. 3 н. и 6 з.п. ф-лы, 2 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к стабильной композиции для инъекций, содержащей диклофенак и тиоколхикозид или их фармацевтически приемлемые соли, и к ее использованию при лечении болезненных и воспалительных ревматических или травматических состояний суставов, мышц, сухожилий и связок.
Уровень техники
Диклофенак (2-(2-[2,6-дихлорфениламино]фенил)уксусная кислота) представляет собой одно из наиболее широко используемых нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, благодаря своей замечательной фармакологической активности.
Известен ряд препаратов диклофенака для парентерального введения, где он присутствует, например, в виде соли с натрием, калием, диэтиламином или 2-гидроксиэтилпирролидином.
Парентеральные препараты диклофенака, в частности, его натриевой соли, описаны, например, в патенте США № 4711906.
Тиоколхикозид, известный также как 3-деметил-тиоколхицин гликозид, представляет собой гликозид, извлеченный из семян Colchicum autumnale, который обладает мышечно-релаксантным, противовоспалительным, анальгетическим и анестетическим действием. Его часто вводят в сочетании с другими лекарственными препаратами, такими как противовоспалительные лекарственные средства.
Заявка на патент PCT/TR2009/000137 описывает фармацевтические композиции, содержащие тиоколхикозид и нестероидное противовоспалительное лекарственное средство. Композиции могут принимать форму водного или неводного раствора, пригодного для внутривенной, внутримышечной или подкожной инъекции.
Фармацевтические композиции в твердой форме, содержащие соль диклофенака и тиоколхикозид, описаны в EP 0837684A1 (эквивалент FR2735369).
Заявка на патент PCT/EP2012/061468 описывает пластырь для трансдермального высвобождения, содержащий диклофенак или его фармацевтически приемлемую соль и тиоколхикозид.
WO 2012/053012 описывает композицию для местного введения в форме наноэмульсии, содержащую натриевую соль диклофенака и тиоколхикозид.
Фармацевтические композиции, содержащие 25 или 75 мг натриевой соли диклофенака и 2 или 4 мг тиоколхикозида в форме раствора для инъекций, описаны в Minerva Anestesiologica, October 1991, pages 1084-1085, и в Bollettino Chimico Farmaceutico 1993, 132/6, pages 203-209. Они представляют собой сочетание двух отдельных препаратов диклофенака и тиоколхикозида полностью готовых для введения. Указанные полностью готовые растворы для инъекций не являются, так сказать, лекарственными препаратами сами по себе, поскольку на практике их приготавливают во время применения, и как следствие, для них отсутствуют данные относительно долговременной стабильности.
Доступность нового объединения диклофенака и тиоколхикозида, присутствующих одновременно в фармацевтической форме, которая представляет собой стабильный препарат для инъекций, в терминах, необходимых для органов здравоохранения, следовательно, представляет большой интерес.
Предыдущий уровень техники демонстрирует, что диклофенак представляет собой вещество, которое является относительно нестабильным в растворе, и что жидкие препараты указанного вещества, следовательно, требуют присутствия стабилизирующего агента. Упомянутый выше патент США № 4711906 описывает стабильные водные растворы диклофенака, содержащие смесь пропиленгликоля и полиэтиленгликоля. Химическую стабильность указанных растворов получают посредством добавления восстанавливающего агента, который может представлять собой сульфит, такой как бисульфит натрия, цистеин и/или цистеин гидрохлорид, ацетилцистеин и/или ацетилцистеин гидрохлорид, или тиосульфат. Их химическая стабильность дополнительно улучшается в присутствии лидокаина в дополнение к восстанавливающему агенту.
При приготовлении жидкой композиции, содержащей диклофенак и тиоколхикозид, авторы настоящей заявки обнаружили, что необходимо преодолеть ряд технологических сложностей, наиболее важное требование представляет собой предотвращение деградации одного или обоих активных ингредиентов, когда их приготавливают в виде одного раствора для введения одной дозы.
Антиоксидант, наиболее широко используемый для стабилизации диклофенака в жидких растворах, представляет собой бисульфит натрия. На рынке имеются многочисленные препараты, содержащие этот антиоксидант. Другие используемые антиоксиданты представляют собой цистеин, ацетилцистеин и восстановленный глютатион.
Тиоколхикозид также доставляет проблемы со стабильностью в растворе. Химическая и физическая совместимость тиоколхикозида с другими лекарственными препаратами для инъекций, часто объединяемыми с ним, включая противовоспалительные лекарственные средства, описаны в Farmaco, 2002, 57(11), 925-930.
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что добавление тиоколхикозида к препарату, содержащему диклофенак, делает проблематичным, если не вообще невозможным, применение рассмотренных выше антиоксидантов, поскольку их присутствие в растворе вызывает значительную деградацию тиоколхикозида и диклофенака при условиях хранения при температуре окружающей среды и выше (40°C). Поскольку количество антиоксидантов, пригодных для парентерального введения/инъекции, ограничено, невозможность использования указанных стабилизирующих агентов делает очень сложным получение препаратов, которые являются потенциально стабильными при условиях, требуемых органами здравоохранения, когда продукт регистрируется.
Трет-бутил-4-гидроксианизол, известный также как бутилированный гидроксианизол или BHA, представляет собой антиоксидант, широко используемый в пищевой и фармацевтической промышленности. Его используют в жирах и маслах, в пищевых продуктах, содержащих жиры, в эссенциальных маслах и в упаковочных материалах для пищевых продуктов. BHA представляет собой смесь двух изомеров: 2-трет-бутил-4-гидроксианизола (2-BHA) и 3-трет-бутил-4-гидроксианизола (3-BHA). Оба изомера BHA представляют собой фенолы, и по этой причине, они быстро взаимодействуют со свободными радикалами, таким образом, защищая пищевые продукты, к которым их добавляют, против окисления и изменения их органолептических характеристик (цвета, запаха, аромата и текстуры).
Описание изобретения
Целью настоящего изобретения является стабильная фармацевтическая композиция в форме водного раствора для инъекций, содержащая диклофенак и тиоколхикозид или их фармацевтически приемлемую соль. Настоящее изобретение решает техническую проблему нестабильности жидких препаратов, содержащих сочетание диклофенака и тиоколхикозида.
Подробное описание изобретения
Композиция по настоящему изобретению содержит трет-бутил 4-гидроксианизол (BHA) в качестве антиоксиданта.
Диклофенак предпочтительно присутствует в композиции в виде натриевой, калиевой, кальциевой или аммониевой соли. Натриевая соль диклофенака является особенно предпочтительной.
Композиция по настоящему изобретению может также необязательно содержать наполнители, пригодные для фармацевтического использования, такие как маннитол и сорбитол, и может также содержать анестетик местного действия, такой как лидокаин.
Композиция в соответствии с настоящим изобретением может также содержать солюбилизирующие агенты, хелатирующие агенты, буферные агенты или агенты для регулирования pH, такие как гидроксид натрия или калия, бикарбонат натрия, трометамин, моноэтаноламин, или другие органические основания.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения композиция принимает форму водного раствора, состоящего из смеси воды и пропиленгликоля.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, композиция принимает форму водного раствора, содержащего пропиленгликоль и натриевую соль диклофенака.
Натриевая соль диклофенака предпочтительно присутствует в композиции в количествах, находящихся в пределах от 25 до 75 мг на единицу дозирования (единичную вводимую дозу).
Тиоколхикозид может присутствовать в композиции в количествах, находящихся в пределах от 1 до 10 мг на единицу дозирования (единичную вводимую дозу).
BHA может присутствовать в композиции в количествах, находящихся в пределах от 0,1 до 1,2 мг на единичную вводимую дозу.
Наполнители маннитол или сорбитол могут присутствовать в композиции в количествах, находящихся в пределах от 6 до 32 мг на единичную вводимую дозу.
Пропиленгликоль может присутствовать в композиции в количествах, находящихся в пределах от 800 до 2000 мг на стандартную единичную дозу.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, композиция содержит натриевую соль диклофенака при концентрации 18,75 мг/мл, соответствующую величине единичной дозы 75 мг, и тиоколхикозид при концентрации 1 мг/мл, соответствующей величине единичной дозы 4 мг.
Данные, приведенные в таблице 1, доказывают стабильность композиции в соответствии с настоящим изобретением, содержащей натриевую соль диклофенака, тиоколхикозид и BHA, по сравнению с такой же композицией, где BHA заменен антиоксидантом метабисульфитом натрия или N-ацетилцистеином. Стабильность отслеживают с помощью анализа ВЭЖХ.
| Таблица 1 | ||||||
| Антиоксидант в формуле: метабисульфит натрия | ||||||
| Время/хранение | Загрузка |
Содержание тиокол.
(%) |
Содержание диклоф.
(%) |
Примесь тиокол. (RRT=0,49, %) | Примесь тиокол. (RRT=0,54, %) | Примесь тиокол. (RRT=0,64, %) |
| 1 месяц/40°C | TFR12074B | 89,8 | 93,6 | 2,93 | 0,33 | NA |
| Aнтиоксидант в формуле: N-ацетилцистеин | ||||||
| Bремя/хранение/концентрация | Загрузка |
Содержание тиокол.
(%) |
Содержание диклоф.
(%) |
Примесь тиокол. (RRT=0,49, %) | Примесь тиокол. (RRT=0,54, %) | Примесь тиокол. (RRT=0,64, %) |
| 1 день/температура окружающей среды и 0,5 мг/мл-1 | TFR12195A | 86,3 | NA | NA | 0,28 | 0,06 |
| 1 день/температура окружающей среды и 30 мг/мл-1 | TFR12195B | 11,8 | NA | 69,50 | 0,33 | 1,04 |
| Aнтиоксидант в формуле: бутилированный гидроксианизол (BHA) | ||||||
| Время/хранение | Загрузка |
Содержание тиокол.
(%) |
Содержание диклоф.
(%) |
Примесь тиокол. (RRT=0,49, %) | Примесь тиокол. (RRT=0,54, %) | Примесь тиокол. (RRT=0,64, %) |
| 1 месяц/40°C | TFR12189A | 99,25 | 98,27 | ND | 0,61 | ND |
| NA = Не анализируется ND = Не детектируется RRT = относительное время удерживания |
||||||
Будет видно, что присутствие метабисульфита натрия или N-ацетилцистеина вызывает деградацию тиоколхикозида, а в присутствии метабисульфита натрия, который является предпочтительным антиоксидантом для диклофенака для инъекций, также и последнего активного ингредиента. Деградацию наблюдают при условиях хранения, как при температуре окружающей среды, так и при 40°C.
Наоборот, применение BHA дает возможность композиции поддерживать содержание тиоколхикозида и диклофенака, превышающее 99% и 98%, соответственно, даже после хранения в течение одного месяца при 40°C. Кроме того, при этих условиях хранения две из трех примесей, обычно связываемых с деградацией тиоколхикозида в растворе, являются недетектируемыми.
Также неожиданно обнаружено, что использование BHT (бутилированного гидрокситолуола, 2,6-бис(1,1-диметилэтил)-4-метилфенола), антиоксиданта, который также имеет структуру фенола и является близким аналогом BHA, является непригодным для обеспечения стабильности раствора диклофенака и тиоколхикозида, поскольку оно связано с проблемами плохой стабильности и преципитации при обычных условиях хранения.
Композиция для инъекций в соответствии с настоящим изобретением является пригодной для внутривенного, внутримышечного или подкожного введения и может быть приготовлена с помощью обычных способов, хорошо известных специалисту в данной области.
В качестве примера, таблица 2 ниже показывает количественную композицию единичной дозы (4-мл флакона) в соответствии с настоящим изобретением.
| Таблица 2 | |
| Ингредиент | мг |
| Натриевая соль диклофенака | 75 |
| Тиоколхикозид | 4 |
| Маннитол | 6 |
| трет-Бутилгидроксианизол | 0,2 |
| Пропиленгликоль | 1600 |
| Гидроксид натрия | сколько потребуется до pH 8,0-8,5 |
| Очищенная вода | сколько потребуется до 4 мл |
Композиция, приведенная в таблице 2, представляет собой особенно предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения.
Другой аспект настоящего изобретения относится к использованию композиции в соответствии с настоящим изобретением для лечения ревматической или травматической боли и воспаления суставов, мышц, сухожилий и связок, в частности, для лечения суставных и внесуставных воспалительных ревматологических расстройств, острой и хронической люмбосциаталгии, шейной невралгии, кривошеи и болезненных пост-травматических и послеоперационных синдромов.
Композиция в соответствии с настоящим изобретением может вводиться при величине единичной дозы 75 мг диклофенака натрия и 4 мг тиоколхикозида, один или два раза в день.
Теперь настоящее изобретение будет иллюстрироваться с помощью следующего далее примера.
Приготовление 1037,5 мл раствора для инъекций натриевой соли диклофенака и тиоколхикозида, соответствующего 250 флаконам
Приготовление объема раствора
В соответствии с процедурами, необходимое количество пропиленгликоля (415 г) выливают в танк для растворения, включают систему перемешивания и нагревают компонент до 40±5°C. Все количество бутилгидроксианизола, 51,9 мг, вводят для растворения, и препарат перемешивают в течение 20±10 минут или до полного растворения. Отключают систему перемешивания и проверяют внешний вид раствора: прозрачного и бесцветного. Охлаждают до 25±5°C, включают систему перемешивания, затем добавляют необходимое количество воды для инъекций (636,61 г) и маннитола (1,6 г), затем перемешивают в течение 15±5 минут. Отключают систему перемешивания и проверяют внешний вид раствора: прозрачного и бесцветного.
Включают систему перемешивания, затем загружают диклофенак натрия (19,5 г) и перемешивают в течение 40±10 минут или до полного растворения. Отключают систему перемешивания и проверяют внешний вид раствора: прозрачного и бесцветного.
Включают систему перемешивания, затем загружают тиоколхикозид (1,0375 г) и перемешивают в течение 20±5 минут или до полного растворения. Отключают систему перемешивания и проверяют внешний вид раствора: прозрачного желтого-янтарного раствора.
Осуществляют проверку величины плотности (1,020-1,050 г/мл) и при необходимости доводят раствор до необходимой массы с помощью дистиллированной воды, затем перемешивают в течение примерно 10 минут, отключают систему перемешивания и опять проверяют внешний вид раствора: прозрачного желтого-янтарного раствора.
Проверяют значение pH (7,0-9,0).
Фильтрование раствора
Приготовленный раствор пропускают через 0,22-мкм одноразовый фильтровальный картридж, из емкости для растворения в стерильный контейнер из нержавеющей стали. Поддерживают танк под давлением N2. Фильтруют раствор, проверяют целостность фильтра до и после фильтрования.
Заполнение ампул
Ампулы, которые должны заполнять сначала депирогенезируют и они поступают в помещение для заполнения в соответствии со стандартными рабочими процедурами. Оборудование и детали для заполнения также очищают и стерилизуют перед использованием. Асептическое заполнение осуществляют в окружающей среде качества A при фоновом качестве B.
Танк под давлением N2, заполненный в течение стадии 3, соединяют с машиной для заполнения ампул. Раствор непосредственно перед заполнением подвергают воздействию дополнительного стерильного фильтрования на 0,22-мкм фильтре (мембрана: Nylon 6,6, ковалентно-модифицированный положительный зета-потенциал/корпус: полипропилен). После сборки шприцов, поршней, иголок, пробирок и фильтра, всю схему промывают раствором для заполнения и устанавливают желаемый объем (объем заполнения 4,15 мл* (*переполнение на 0,15 мл применяют для обеспечения минимального извлекаемого объема 4,0 мл)). Начинают процедуру заполнения и заполняют ампулы, герметизируют посредством плавления стекла и собирают на стальных поддонах. До заполнения и по его окончании, проверяют целостность 0,22-мкм стерильного фильтра. Герметизированные ампулы проверяют на целостность в конце стадии заполнения.
Claims (10)
1. Фармацевтическая композиция для лечения боли в суставах, мышцах, сухожилиях или связках и воспаления ревматического или травматического происхождения в форме водного раствора для инъекций, содержащая натриевую соль диклофенака и тиоколхикозид в качестве активных ингредиентов и трет-бутилгидроксианизол в качестве стабилизатора.
2. Композиция по п. 1, где указанный водный раствор состоит из смеси воды и пропиленгликоля.
3. Композиция по пп. 1, 2, дополнительно содержащая ингредиент, выбранный из анестетика местного применения, солюбилизирующего агента, хелатирующего агента, буферного агента и агента для регулировки pH.
4. Композиция по п. 1, где указанное количество натриевой соли диклофенака составляет 75 мг.
5. Композиция по п. 1, содержащая тиоколхикозид в количестве 4 мг на единицу дозирования.
6. Композиция по п. 1, содержащая трет-бутилгидроксианизол в количестве 0,2 мг на единицу дозирования.
7. Композиция по п.1, состоящая из следующих ингредиентов и количеств на единицу дозирования (стандартную единичную дозировку):
8. Применение композиции по любому из пп. 1-6 для лечения боли в суставах, мышцах, сухожилиях или связках и воспаления ревматического или травматического происхождения.
9. Применение композиции по п.7 для лечения боли в суставах, мышцах, сухожилиях или связках и воспаления ревматического или травматического происхождения.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT001782A ITMI20121782A1 (it) | 2012-10-22 | 2012-10-22 | Composizione iniettabile stabile contenente diclofenac e tiocolchicoside |
| ITMI2012A001782 | 2012-10-22 | ||
| PCT/EP2013/071925 WO2014064030A1 (en) | 2012-10-22 | 2013-10-21 | Stable injectable composition containing diclofenac and thiocolchicoside |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2015114709A RU2015114709A (ru) | 2016-11-10 |
| RU2666993C2 true RU2666993C2 (ru) | 2018-09-13 |
Family
ID=47425217
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015114709A RU2666993C2 (ru) | 2012-10-22 | 2013-10-21 | Стабильная композиция для инъекций, содержащая диклофенак и тиоколхикозид |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9427446B2 (ru) |
| EP (1) | EP2908801B1 (ru) |
| JP (1) | JP2015534971A (ru) |
| KR (1) | KR20150082224A (ru) |
| CN (1) | CN104853743A (ru) |
| BR (1) | BR112015008964A2 (ru) |
| CA (1) | CA2888823A1 (ru) |
| HK (1) | HK1213977A1 (ru) |
| IT (1) | ITMI20121782A1 (ru) |
| MA (1) | MA38016A1 (ru) |
| MX (1) | MX2015004962A (ru) |
| RU (1) | RU2666993C2 (ru) |
| TN (1) | TN2015000150A1 (ru) |
| WO (1) | WO2014064030A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201502646B (ru) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11110073B2 (en) | 2017-03-24 | 2021-09-07 | Cadila Healthcare Limited | Storage stable aqueous injectable solution comprising diclofenac |
| GR1009729B (el) | 2018-08-02 | 2020-05-15 | Win Medica Φαρμακευτικη Ανωνυμη Εταιρεια | Σταθερος ενεσιμος συνδυασμος |
| US11707443B2 (en) | 2019-09-26 | 2023-07-25 | Rk Pharma Inc. | Storage stable aqueous parenteral solutions comprising diclofenac |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2735369A1 (fr) * | 1995-06-13 | 1996-12-20 | Synthelabo | Compositions pharmaceutiques a base de sel de sodium du diclofenac et de thiocolchicoside |
| RU2010135514A (ru) * | 2008-01-25 | 2012-02-27 | Дюо-Же (Fr) | Комбинации пероральных лекарственных средств, соединенных посредством оболочки |
| WO2012053012A2 (en) * | 2010-10-21 | 2012-04-26 | Cadila Healthcare Limited | Topical pharmaceutical compositions comprising tfflocolchicoside |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3446873A1 (de) | 1984-12-21 | 1986-07-10 | Merckle Gmbh | Fluessige diclofenac-zubereitungen |
| EP0879597A4 (en) * | 1996-02-07 | 2001-01-31 | Tsumura & Co | TRANSPARENT AQUEOUS SOLUTION OF DICLOFENAC SODIUM, MEDICINAL COMPOSITIONS, AND USES |
-
2012
- 2012-10-22 IT IT001782A patent/ITMI20121782A1/it unknown
-
2013
- 2013-10-21 RU RU2015114709A patent/RU2666993C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-10-21 MX MX2015004962A patent/MX2015004962A/es unknown
- 2013-10-21 US US14/432,115 patent/US9427446B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-10-21 KR KR1020157010106A patent/KR20150082224A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-10-21 CA CA2888823A patent/CA2888823A1/en not_active Abandoned
- 2013-10-21 EP EP13789205.5A patent/EP2908801B1/en active Active
- 2013-10-21 JP JP2015537286A patent/JP2015534971A/ja active Pending
- 2013-10-21 BR BR112015008964A patent/BR112015008964A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2013-10-21 WO PCT/EP2013/071925 patent/WO2014064030A1/en active Application Filing
- 2013-10-21 CN CN201380054766.1A patent/CN104853743A/zh active Pending
-
2015
- 2015-04-20 MA MA38016A patent/MA38016A1/fr unknown
- 2015-04-20 ZA ZA2015/02646A patent/ZA201502646B/en unknown
- 2015-04-20 TN TNP2015000150A patent/TN2015000150A1/fr unknown
-
2016
- 2016-02-18 HK HK16101830.4A patent/HK1213977A1/zh unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2735369A1 (fr) * | 1995-06-13 | 1996-12-20 | Synthelabo | Compositions pharmaceutiques a base de sel de sodium du diclofenac et de thiocolchicoside |
| RU2010135514A (ru) * | 2008-01-25 | 2012-02-27 | Дюо-Же (Fr) | Комбинации пероральных лекарственных средств, соединенных посредством оболочки |
| WO2012053012A2 (en) * | 2010-10-21 | 2012-04-26 | Cadila Healthcare Limited | Topical pharmaceutical compositions comprising tfflocolchicoside |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20150238510A1 (en) | 2015-08-27 |
| BR112015008964A2 (pt) | 2017-07-04 |
| CA2888823A1 (en) | 2014-05-01 |
| ITMI20121782A1 (it) | 2014-04-23 |
| US9427446B2 (en) | 2016-08-30 |
| ZA201502646B (en) | 2016-08-31 |
| EP2908801B1 (en) | 2020-09-16 |
| KR20150082224A (ko) | 2015-07-15 |
| CN104853743A (zh) | 2015-08-19 |
| WO2014064030A1 (en) | 2014-05-01 |
| MA38016A1 (fr) | 2016-12-30 |
| HK1213977A1 (zh) | 2016-07-15 |
| MX2015004962A (es) | 2015-07-06 |
| EP2908801A1 (en) | 2015-08-26 |
| TN2015000150A1 (en) | 2016-10-03 |
| RU2015114709A (ru) | 2016-11-10 |
| JP2015534971A (ja) | 2015-12-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20240041984A1 (en) | Methods for producing stable therapeutic formulations in aprotic polar solvents | |
| KR20080016689A (ko) | 약물주사가 가능한 새로운 형태의 조성물 및 이러한조성물을 위한 조제방법 | |
| JP2019142964A (ja) | 眼内投与のためのエピネフリン系点眼用組成物及びその製造のための方法 | |
| KR20190035927A (ko) | 안구 내 투여를 위한 에피네프린-기반 안과용 조성물 및 이의 제조방법 | |
| RU2666993C2 (ru) | Стабильная композиция для инъекций, содержащая диклофенак и тиоколхикозид | |
| CN114144170B (zh) | 非质子极性溶剂中的稳定治疗组合物及其制造方法 | |
| RU2472527C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для чистки кишечника | |
| US10772895B2 (en) | Pharmaceutical composition | |
| US10668083B2 (en) | Pharmaceutical composition | |
| US11590205B2 (en) | Methods for producing stable therapeutic glucagon formulations in aprotic polar solvents | |
| JP2022531670A (ja) | インスリンプレミックスの配合物と製品、それを調製する方法、及びそれを使用する方法 | |
| CN111840215A (zh) | 一种氟比洛芬注射液与容器的组合 | |
| US20230285326A1 (en) | Epinephrine formulations | |
| US20240148678A1 (en) | Sustained release injectable therapeutic formulations using aprotic polar solvents | |
| WO2020025986A1 (en) | Injectable combination of diclofenac sodium and thiocolchicoside | |
| WO2024086698A1 (en) | Stable levothyroxine compositions in aprotic polar solvents | |
| ES2350670B1 (es) | Composicion veterinaria de ketoprofeno |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20201022 |