KR20000016577A - 광학적 활성 1-페닐에틸아민의 제조방법 - Google Patents

광학적 활성 1-페닐에틸아민의 제조방법 Download PDF

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KR20000016577A
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빌프리더 하이더
바이엘 악티엔게젤샤프트
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Abstract

본 발명은
a) 일반식 (I)의 라세미 1-페닐-에틸아민을 지방족 또는 방향족 탄화수소의 존재하 및 저급 지방족 알콜의 존재하에서 (S)-(-)-N-페닐카바메이트 락트산과 반응시킨 후(이때 반응 성분들의 양적 비율은 일반식 (I)의 라세미 1-페닐-에틸아민 1 몰당 (S)-(-)-N-페닐카바메이트 락트산이 0.25 내지 0.5 몰이다), 반응 혼합물을 40 ℃이하의 액상 온도에서 농축시키고, 생성된 고체를 분리하여 탄화수소의 존재하에서 묽은 알칼리 수용액으로 처리한 다음, 증류에 의해 유기상으로부터 각 (R)-아민을 분리하고, 경우에 따라
b) 고체 생성물의 분리후 잔존하는 모액을 저급 지방족 알콜의 존재하에서 (S)-(-)-N-페닐카바메이트 락트산과 반응시킨 후(이때 반응 성분들의 양적 비율은 (S)-(-)-N-페닐카바메이트 락트산이 모액중에 존재하는 (R)-아민의 2 몰배량이다), 반응 혼합물을 40 ℃ 이하의 액상 온도에서 농축시키고, 생성된 고체 생성물을 분리하여 증류에 의해 모액으로부터 (S)-아민을 분리함을 특징으로 하여, 하기 일반식 일반식 (I*)의 광학적 활성 1-페닐에틸아민을 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다:
상기식에서,
X 는 할로겐 또는 메틸이고,
n 은 0, 1 또는 2 이다.

Description

광학적 활성 1-페닐에틸아민의 제조방법
본 발명은 살균성 또는 약물학적 성질을 갖는 활성성분을 합성하는데 중간체로 사용될 수 있는 공지된 광학적 활성 1-페닐에틸아민의 신규 제조방법에 관한 것이다.
(R)-1-(4-클로로페닐)에틸아민은 라세미 1-(4-클로로페닐)에틸아민을 에탄올의 존재하에서 (S)-(-)-N-페닐카바메이트 락트산과 반응시키고, 생성된 결정 슬러지(sludge)를 흡인여과하여 메틸렌 클로라이드의 존재하에서 수산화나트륨 수용액으로 처리함으로써 제조될 수 있는 것으로 알려져 있다(참조: EP-A 0 341 475). 이 방법의 단점은 결정 슬러지를 흡인여과한 후 모액중에 상당량의 (S)-(-)-N-페닐카바메이트 락트산이 존재하고, 이들이 복잡한 방법으로만 모액으로부터 분리될 수 있다는 것이다.
또한, 에탄올을 증류시켜 상기 언급된 반응과정동안에 형성된 모액의 양을 감소시키고, 잔류물을 t-부틸 메틸 에테르 또는 톨루엔과 교반한 다음, 석출된 결정성 염을 분리하여 모액을 증류시킴으로써 (S)-1-(4-클로로페닐)에틸아민을 수득할 수 있음이 공지되어 있다(참조: DE-A 4 039 447). 그러나, 이 방법을 공업적 규모로 수행하려면 비용이 많이 든다.
본 발명에 따라 하기 일반식 (I*)의 광학적 활성 1-페닐에틸아민은
a) 하기 일반식 (I)의 라세미 1-페닐-에틸아민을 지방족 또는 방향족 탄화수소의 존재하 및 저급 지방족 알콜의 존재하에서 하기 구조식 (II) 의 (S)-(-)-N-페닐카바메이트 락트산과 반응시킨 후(이때 반응 성분들의 양적 비율은 일반식 (I)의 라세미 1-페닐-에틸아민 1 몰당 구조식 (II) 의 (S)-(-)-N-페닐카바메이트 락트산이 0.25 내지 0.5 몰이다), 저급 지방족 알콜 및, 경우에 따라 일부의 지방족 또는 방향족 탄화수소를 40 ℃이하의 섬프(sump)온도에서, 임의로 감압하에 증류시키고, 생성된 하기 일반식 (III-a)의 결정성 생성물을 분리하여 지방족 또는 방향족 탄화수소의 존재하에서 묽은 알칼리 수용액과 함께 교반한 다음, 유기상을 분리하여 수성상을 다시 지방족 또는 방향족 탄화수소와 함께 교반하고, 유기상을 다시 분리한 후, 유기상을 합해 증류시킴으로써 각 경우에 형성된 하기 일반식 (I-R)의 (R)-1-페닐-에틸아민을 분리하고, 임의로
b) 일반식 (III-a)의 염 분리후 잔존하는 모액을 저급 지방족 알콜의 존재하에서 하기 구조식 (II) 의 (S)-(-)-N-페닐카바메이트 락트산과 반응시킨 후(이때 반응 성분들의 양적 비율은 구조식 (II) 의 (S)-(-)-N-페닐카바메이트 락트산이 모액중에 존재하는 일반식 (I-R)의 (R)-1-페닐-에틸아민의 2 몰배량이다), 저급 지방족 알콜 및, 경우에 따라 일부의 지방족 또는 방향족 탄화수소를 40 ℃이하의 섬프 온도에서 임의로 감압하에 증류시키고, 생성된 하기 일반식 (III-b)의 결정성 생성물을 분리하고 잔존하는 모액을 증류시켜 각 경우에 형성된 하기 일반식 (I-S)의 (S)-1-페닐-에틸아민을 분리함으로써 (S)-(-)-N-페닐카바메이트 락트산을 사용하여 라세미 1-페닐에틸아민으로부터 분리된 형태로 수득될 수 있음이 밝혀졌다:
상기식에서,
X 는 할로겐 또는 메틸이고,
n 은 0, 1 또는 2 이다.
광학적 활성 화합물을 나타내기 위하여, 상기 식 및 이후에서 키랄 중심은 각 경우에 (*)로 표시된다. 비대칭적으로 치환된 탄화수소의 배열은 부호 (R) 또는 (S) 로 표시된다.
일반식 (I-R)의 (R)-1-페닐-에틸아민이 본 발명에 따른 방법에 의해 매우 높은 수율 및 뛰어난 광학적 순도로 제조될 수 있다는 것은 특히 놀랄만한 것으로 받아 들여져야 한다. 공지된 선행 기술에 기초하여 볼 때, (R)-1-페닐-에틸아민과 (S)-(-)-N-페닐카바메이트 락트산의 염 및 또한 (S)-1-페닐-에틸아민과 (S)-(-)-N-페닐카바메이트 락트산의 염이 탄화수소에 동등한 정도로 약간 용해되기 때문에, (R)-1-페닐-에틸아민과 (S)-(-)-N-페닐카바메이트 락트산의 각 염이 저급 지방족 알콜의 증류후 존재하는 탄화수소로부터 우선하여 형성된다는 것은 예견치 못했던 일이다. 추가의 (S)-(-)-페닐카바메이트 락트산을 첨가하여 일반식 (III-a)의 염을 분리한 후 수득한 모액으로부터 라세미 1-페닐-에틸아민의 상응하는 염을 실질적으로 정량적인 양으로 침전시킬 수 있고, 여액으로부터 상응하는 (S)-1-페닐-에틸아민을 높은 광학적 순도로 분리할 수 있다는 것 또한 예견치 못했던 것이다. 가장 놀랄만한 일은 방법을 본 발명에 따라 2 단계로 수행한 경우 이성체 염의 결정화도가 유사한 단일-단계 반응동안 관찰된 것과 완전히 상이하다는 것이다. 라세미 1-(4-클로로페닐)-에틸아민을 바람직한 양의 (S)-(-)-N-페닐카바메이트 락트산과 단일 단계로 반응시킨 후 염을 분리하는 경우, 모액중에 존재하는 (S)-1-(4-클로로페닐)-에틸아민은 결코 높은 광학적 순도로 분리될 수 없다. 또한, 본 발명에 따른 방법이 반응성분들이 명확하게 제시된 몰량으로 사용된다면 목적하는 방법대로만 진행된다는 것도 예견할 수 없었던 것이다.
본 발명에 따른 방법은 다수의 장점을 특징으로 한다. 이미 언급한 바와 같이, 일반식 (I-R)의 (R)-1-페닐-에틸아민은 매우 높은 수율 및 뛰어난 순도로 제조된다. 사용된 (S)-(-)-N-페닐카바메이트 락트산이 간단한 방법에 의해 실질적으로 정량적인 양으로 회수되어 재사용될 수 있다는 것은 특히 유리하다. 또한, 본 발명에 따른 라세메이트 분할은 이미 공지된 상응하는 방법 보다 훨씬 덜 복잡하다. 또한 제 2 단계에서 염을 분리한 후 형성된 모액이 실질적으로 각 (S)-1-페닐-에틸아민을 모두 함유하고, 이들 물질을 어려움 없이 분리할 수 있다는 것이 유리하다. 마지막으로, 제 2 단계에서 분리된 염에 존재하는 라세미 1-페닐-에틸아민 대부분을 어려움없이 회수할 수 있다.
라세미 1-(4-클로로페닐)-에틸아민 1 몰을 톨루엔 및 메탄올의 존재하에서 (S)-(-)-N-페닐카바메이트 락트산 0.45 몰과 반응시킨 후, 수산화나트륨 수용액을 사용하여 (R)-1-(4-클로로페닐)-에틸아민을 유리시키고, 제 2 단계에서 반응을 (S)-(-)-N-페닐카바메이트 락트산 0.2 몰을 사용하여 톨루엔 및 메탄올의 존재하에서 수행하는 경우, 본 발명에 따른 방법의 과정은 하기 반응식으로 나타낼 수 있다:
본 발명에 따른 방법을 수행하는데 출발물질로 사용된 라세미 1-페닐-에틸아민은 일반식 (I)로 정의된다. 이 일반식에서, X 는 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 또는 메틸을 나타낸다. 지수 n 은 0, 1 또는 2 이다.
하기 화합물들이 일반식 (I)의 라세미 1-페닐-에틸아민의 예로 언급될 수 있다:
일반식 (I)의 라세미 1-페닐-에틸아민은 공지되어 있다(참조: EP-A 0 341 475).
본 발명에 따른 방법을 수행하는데 반응성분으로 필요한 구조식 (II) 의 (S)-(-)-N-페닐카바메이트 락트산 또한 마찬가지로 공지되었다(참조: EP-A 0 341 475).
본 발명에 따른 방법의 제 1 단계 및 제 2 단계 모두를 수행하는데 적합한 탄화수소는 바람직하게는 톨루엔 또는 메틸사이클로헥산이다. 제 1 및 제 2 단계 반응 모두에 적합한 저급 지방족 알콜은 바람직하게는 메탄올이다.
제 1 단계에서 제조된 염으로부터 (R)-1-페닐-에틸아민을 유리시키는데 적합한 알칼리 용액은 바람직하게는 수산화나트륨 수용액 또는 수산화칼륨 수용액이다.
본 발명에 따른 방법을 수행하는 경우 반응온도는 특정 범위내에서 변할 수 있다. 제 1 및 또한 제 2 단계는 일반적으로 -20 내지 +40 ℃, 바람직하게는 10 내지 40 ℃의 온도에서 수행된다. 저급 지방족 알콜을 제거하는 동안 반응 혼합물을 일반적으로 40 ℃, 바람직하게는 30 ℃의 온도로 가열한다. 각 (R)-1-페닐-에틸아민은 일반적으로 0 내지 50 ℃, 바람직하게는 0 내지 30 ℃의 온도에서 상응하는 염으로부터 유리된다.
본 발명에 따른 방법의 제 1 단계 및 또한 제 2 단계는 일반적으로 대기압하에서 수행된다. 그러나, 저급 지방족 알콜은 바람직하게는 감압하에서 제거된다.
본 발명에 따른 방법을 수행하는 경우에, 반응 성분들의 비는 특정 범위내에서 변할 수 있다. 제 1 단계는 일반적으로 일반식 (I)의 라세미 1-페닐-에틸아민 1 몰당 구조식 (II) 의 (S)-(-)-N-페닐카바메이트 락트산 0.25 내지 0.50 몰, 바람직하게는 0.40 내지 0.475 몰을 사용하여 수행된다. 본 발명에 따른 방법의 제 1 단계를 수행하는 경우, 탄화수소의 양은 특정 범위내에서 변할 수 있다. 일반식 (I)의 라세미 1-페닐-에틸아민 1 몰당 0.5 내지 2 ㎏, 바람직하게는 0.75 내지 1.5 ㎏의 탄화수소가 일반적으로 사용된다.
본 발명에 따른 방법을 수행하는 경우, 반응 성분들은 어떠한 순서로든 함께 첨가될 수 있다. 구조식 (II) 의 (S)-(-)-N-페닐카바메이트 락트산은 임의로 지방족 또는 방향족 탄화수소와 혼합되어 고체형태로 또는 저급 지방족 알콜에 용해되어 첨가될 수 있다.
완벽하게 하기 위하여, 각 (R)-1-페닐-에틸아민의 유리후 모액중에 존재하는 구조식 (II) 의 (S)-(-)-N-페닐카바메이트 락트산이 묽은 무기산, 예를 들어 묽은 황산 또는 묽은 염산을 첨가함으로써 침전될 수 있고, 여과 및 건조후 재사용될 수 있어야 한다. 상응하는 방법으로, (S)-(-)-N-페닐카바메이트 락트산을 제 2 단계에서 제조된 라세미 1-페닐-에틸아민의 염으로부터 분리할 수 있다.
본 발명에 따른 방법에 의해 제조될 수 있는 일반식 (I-R)의 (R)-1-페닐-에틸아민은 살진균성을 갖는 활성성분을 합성하는데 유용한 중간체이다(참조: EP-A 0 341 475). 예를 들어, 하기 구조식 (IV-a) 및 (IV-b)의 N-(R)-[1-(4-클로로페닐)에틸]-(1R)-2,2-디클로로-1-에틸-3t-메틸-1r-사이클로프로판카복스아미드 및 N-(R) -[1-(4-클로로페닐)에틸]-(1S)-2,2-디클로로-1-에틸-3t-메틸-1r-사이클로프로판카복스아미드의 디아스테레오머 혼합물은 하기 구조식 (Va) 및 (Vb)의 (1R)-2,2-디클로로-1-에틸-3t-메틸-1r-사이클로프로판카보닐 클로라이드 및 (1S)-2,2-디클로로-1-에틸-3t-메틸-1r-사이클로프로판카보닐 클로라이드의 1:1 혼합물을 메틸렌 클로라이드와 같은 희석제의 존재하 및 트리에틸아민과 같은 산-결합제의 존재하에서 하기 구조식 (I-R-1)의 (R)-1-(4-클로로페닐)-에틸아민과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
본 발명에 따른 방법에 의해 제조될 수 있는 일반식 (I-S)의 (S)-1-페닐-에틸아민도 마찬가지로 유용한 중간체이다. 이들은 살진균성 또는 약물학적 성질을 갖는 물질을 합성하기 위해 사용될 수 있다(참조: EP-A 0 257 448 및 EP-A 0 300 313). 일반식 (I-S)의 (S)-1-페닐-에틸아민을 라세미화하여 라세메이트를 분할하는데 재사용할 수 있다(참조: EP-A 0 489 682).
본 발명에 따른 방법이 하기 실시예에 의해 설명된다.
제조 실시예
실시예 1
반응 (a)
(S)-(-)-N-페닐카바메이트 락트산 18.8 ㎏(90 몰)을 실온에서 메탄올 120 ㎏과 톨루엔 80 ㎏의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 교반하면서 30 ℃로 가열하고, 여기에 라세미 1-(4-클로로페닐)-에틸아민 31.1 ㎏(200 몰)을 첨가하였다. 메탄올과 톨루엔의 혼합물을 30 ℃의 일정한 섬프 온도에서 압력을 90 에서 100 mbar로 점차적으로 감소시키면서 가스 크로마토그래피에 의해 바닥 생성물이 메탄올을 함유하지 않는 것으로 확인될 때까지 증류시켰다. 증류동안에, 형성된 현탁액이 교반되고 반응 혼합물의 부피가 실질적으로 일정하게 유지되도록 하기 위하여 톨루엔 200 ㎏을 동시에 첨가하였다. 그후, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시켜 흡인여과하였다. 형성된 고체를 톨루엔 2×45 ㎏으로 세척한 다음, 건조시켰다. 95%가 (R)-1-(4-클로로페닐)-에틸아민과 (S)-(-)-N-페닐카바메이트 락트산의 염인 생성물 32.8 ㎏을 수득하였다.
(R)-1-(4-클로로페닐)-에틸아민의 유리
상기 언급된 염을 실온에서 톨루엔의 존재하에 4% 세기 수산화나트륨 수용액 95 ㎏과 교반하였다. 염을 완전히 용해시킨 후, 유기상을 분리하였다. 수성상을 톨루엔으로 2회 추출하였다. 유기상을 합하여 감압하에서 증류시켰다. (R)-1-(4-클로로페닐)-에틸아민(R:S 비 = 96:4) 13.7 ㎏을 수득하였다.
(S)-(-)-N-페닐카바메이트 락트산의 회수
수성 염산 12 ㎏(30% 세기)을 실온에서 (R)-1-(4-클로로페닐)-에틸아민을 유리시킨 후 남은 수성상에 첨가하였다. 형성된 고체 생성물을 흡인여과하고 건조시켜 (S)-(-)-N-페닐카바메이트 락트산 18.2 ㎏을 수득하였다.
모액의 후처리
반응 (a) 동안 형성된 모액을 염을 세척하기 위하여 사용한 톨루엔과 합했다. 혼합물로부터 톨루엔을 감압하에 증류시켰다.
실시예 2
라세미 1-페닐-에틸아민 24.2 g(0.2 몰) 및 (S)-(-)-N-페닐카바메이트 락트산 17.8 g(0.085 몰)을 실온에서 교반하면서 메탄올 120 g과 톨루엔 230 g의 혼합물에 가하였다. 생성된 혼합물을 30 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 그후, 용매 230 g을 압력을 서서히 감소시키면서 최대 30 ℃의 섬프 온도에서 증류시켰다. 그후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 흡인여과하였다. 형성된 고체를 소량의 톨루엔으로 세척한 후, 건조시켰다. 가스 크로마토그래피 분석에 따라 (S)-(-)-N-페닐카바메이트 락트산의 (R)-1-페닐-에틸아민 염 81% 및 (S)-(-)-N-페닐카바메이트 락트산의 (S)-1-페닐-에틸아민 염 19%로 확인된 생성물 31 ㎏을 수득하였다.
고체를 제거한 후 형성된 톨루엔-함유 모액은 (S)-(-)-N-페닐카바메이트 락트산을 포함하지 않으며 S:R 의 이성체비가 77.5:22.5인 1-페닐에틸아민의 잔류 분획을 함유한다.
실시예 3
(S)-(-)-N-페닐카바메이트 락트산 17.8 g(0.085 몰) 및 라세미 1-(4-메틸-페닐)-에틸아민 27.0 g(0.2 몰)을 30 ℃에서 교반하면서 메탄올 120 g과 톨루엔 230 g의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 30 ℃에서 1 시간동안 추가로 교반한 후, 용매 229.7 g을 압력을 서서히 감소시키면서 최대 30 ℃의 섬프 온도에서 증류시켰다. 그후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 흡인여과하였다. 형성된 고체를 톨루엔으로 세척한 후, 건조시켰다. 사용한 (S)-(-)-N-페닐카바메이트 락트산을 기준으로하여 가스 크로마토그래피 분석에 따라 100%의 광학적 순도를 갖는 (S)-(-)-N-페닐카바메이트 락트산의 (R)-1-(4-메틸페닐)-에틸아민 염을 정량적 수율로 수득하였다.
고체를 제거한 후 형성된 모액은 S:R 의 이성체비가 90.1:9.9이며 염으로서 침전되지 않는 (S)-1-(4-메틸페닐)-에틸아민을 함유한다.
실시예 4
(S)-(-)-N-페닐카바메이트 락트산 18.8 g(0.09 몰)을 실온에서 교반하면서 메탄올 120 g과 톨루엔 80 g의 혼합물에 가하였다. 생성된 혼합물에 라세미 1-(4-메틸페닐)-에틸아민 24.2 g(0.2 몰)을 30 ℃에서 교반하면서 첨가하였다. 메탄올과 톨루엔의 혼합물을 30 ℃의 일정한 섬프 온도에서 압력을 서서히 감소시키면서 바닥 생성물이 메탄올을 함유하지 않을 때까지 증류시켰다. 증류동안에, 형성된 현탁액이 용이하게 교반될 수 있도록 톨루엔 200 g을 동시에 첨가하였다. 그후, 반응 혼합물을 10 ℃로 냉각시켜 흡인여과하였다. 형성된 고체를 톨루엔으로 세척한 다음, 건조시켰다. 사용한 (S)-(-)-N-페닐카바메이트 락트산을 기준으로 하여 97.2%가 (S)-(-)-N-페닐카바메이트 락트산의 (R)-1-(4-메틸페닐)-에틸아민 염이고 2.8%가 (S)-(-)-N-페닐카바메이트 락트산의 (S)-1-(4-메틸페닐)-에틸아민 염인 염을 정량적 수율로 수득하였다.
고체를 제거한 후 형성된 모액은 S:R 의 이성체비가 89.1:10.9이며 염으로서 침전되지 않는 (S)-1-(4-메틸페닐)-에틸아민을 함유한다.
실시예 5
실시예 4에 기재된 방법에 따라, (S)-(-)-N-페닐카바메이트 락트산 19.9 g(0.095 몰)을 라세미 1-(4-메틸페닐)-에틸아민 24.2 g(0.2 몰)과 반응시켰다. 사용한 (S)-(-)-N-페닐카바메이트 락트산을 기준으로 하여 (S)-(-)-N-페닐카바메이트 락트산의 (R)-1-(4-메틸페닐)-에틸아민 염 94.2% 및 (S)-(-)-N-페닐카바메이트 락트산의 (S)-1-(4-메틸페닐)-에틸아민 염 5.8%인 염을 정량적 수율로 수득하였다.
고체를 제거한 후 형성된 모액은 S:R 의 이성체비가 90.7:9.3이며 염으로서 침전되지 않는 (S)-1-(4-메틸페닐)-에틸아민을 함유한다.
실시예 6
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 라세메이트 1-(4-클로로페닐)-에틸아민 0.2 몰을 각 경우에 0.065 몰, 0.07 몰, 0.075 몰, 0.08 몰, 0.085 몰 및 0.09 몰의 (S)-(-)-N-페닐카바메이트 락트산과 반응시켰다. 후처리하여 각 경우에 사용한 (S)-(-)-N-페닐카바메이트 락트산을 기준으로 하여 광학적 순도 96 내지 97% 인 (R)-1-(4-클로로페닐)-에틸아민을 정량적 수율로 수득하였다.
고체를 제거한 후 형성된 모액은 광학적 순도 81 내지 90% 의 염으로서 침전되지 않는 (S)-1-(4-클로로페닐)-에틸아민을 함유한다.
실시예 7
아민의 (R) 이성체 0.028 몰 및 (S) 이성체 0.039 몰을 함유하는 (S)-(-)-N-페닐카바메이트 락트산의 1-(4-클로로페닐)-에틸아민 염 24.3 g(0.067 몰) 및 라세미 1-(4-클로로페닐)-에틸아민 20.7 g(0.133 몰)을 실온에서 교반하면서 메틸사이클로헥산 413.9 g에 가하였다. 메탄올 130 g을 첨가하고 40 ℃로 가열하여 1-(4-클로로페닐)-에틸아민 0.2 몰((R) 이성체 0.095 몰 및 (S) 이성체 0.105 몰) 및 (S)-(-)-N-페닐카바메이트 락트산 0.067 몰을 함유하는 등명한 2상 용액을 수득하였다. 그후, 메탄올과 메틸사이클로헥산의 혼합물을 40 ℃의 섬프 온도에서 압력을 서서히 감소시키면서 바닥 생성물이 메탄올을 함유하지 않을 때까지 증류시켰다. 그후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 흡인여과하였다. 형성된 고체를 톨루엔으로 세척한 다음, 건조시켰다. 사용한 (S)-(-)-N-페닐카바메이트 락트산을 기준으로 하여 광학적 순도 98.1%인 (S)-(-)-N-페닐카바메이트 락트산의 (R)-1-(4-클로로페닐)-에틸아민 염을 정량적 수율로 수득하였다.
실시예 8
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 라세미 1-(4-클로로페닐)-에틸아민 31.1 g(0.2 몰)을 톨루엔 413.9 g 및 메탄올 117.5 g의 존재하에서 (S)-(-)-N-페닐카바메이트 락트산 18.8 g(0.09 몰)과 반응시켰다. 메탄올과 톨루엔의 혼합물을 30 ℃의 최대 섬프 온도에서 압력을 서서히 감소시키면서 바닥 생성물이 메탄올을 함유하지 않을 때까지 증류시켰다. 증류동안에, 형성된 현탁액이 용이하게 교반될 수 있도록 충분한 톨루엔을 동시에 첨가하였다. 그후, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 형성된 고체를 흡인여과하였다.
(S)-(-)-N-페닐카바메이트 락트산 4.2 g(0.02 몰) 및 메탄올 19 g을 40 ℃에서 교반하면서 모액에 첨가하였다. 메탄올과 톨루엔의 혼합물을 40 ℃의 최대 섬프 온도에서 압력을 서서히 감소시키면서 바닥 생성물이 메탄올을 함유하지 않을 때까지 증류시켰다. 형성된 현탁액으로부터 고체를 흡인여과하여 건조시켰다. 라세미 1-(4-클로로페닐)-에틸아민과 (S)-(-)-N-페닐카바메이트 락트산의 염 7.3g을 수득하였다. 모액을 증류에 의해 후처리하여 광학적 순도 96.1%인 (S)-1-(4-클로로페닐)-에틸아민 15.5 g(0.1 몰)을 수득하였다.
실시예 9
실시예 8에 기재된 방법에 따라, 라세미 1-(4-클로로페닐)-에틸아민 31.1 g(0.2 몰)을 각 경우에 0.065 몰, 0.07 몰, 0.075 몰, 0.08 몰 및 0.085 몰의 (S)-(-)-N-페닐카바메이트 락트산과 반응시켰다. 각 경우에 0.1 몰과 (S)-(-)-N-페닐카바메이트 락트산의 초기 공급몰량 간의 차의 2배에 해당하는 (S)-(-)-N-페닐카바메이트 락트산을 결정 제거후 잔류하는 모액에 첨가하였다. 이와 관련하여, 각 경우에 (S)-(-)-N-페닐카바메이트 락트산을 첨가전에 메탄올에 용해시키고, 각 경우에 (S)-(-)-N-페닐카바메이트 락트산 2.0 g(0.01 몰) 당 10 g의 메탄올을 사용한다.
메탄올과 톨루엔의 혼합물을 40 ℃의 최대 섬프 온도에서 압력을 서서히 감소시키면서 바닥 생성물이 메탄올을 함유하지 않을 때까지 각 반응 혼합물로부터 증류시켰다. 그후, 형성된 고체를 흡인여과하여 건조시켰다. 모액을 증류에 의해 후처리하여 각각 광학적 순도 95.0%, 96.0%, 96.2%, 97.9% 및 96.4%인 (S)-1-(4-클로로페닐)-에틸아민을 수득하였다.
비교실시예 A
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 라세미 1-(4-클로로페닐)-에틸아민 31.1 g(0.2 몰)을 각 경우에 0.095 몰, 0.1 몰, 0.105 몰 및 0.11 몰의 (S)-(-)-N-페닐카바메이트 락트산과 반응시켰다. 각 경우에 상술된 방법으로 후처리하여 사용한 (S)-(-)-N-페닐카바메이트 락트산을 기준으로 하여 (S)-(-)-N-페닐카바메이트 락트산의 (R)-1-(4-클로로페닐)-에틸아민 염을 정량적 수율로 수득하였다. 이로부터 유리된 (R)-1-(4-클로로페닐)-에틸아민의 광학적 순도는 70 내지 80% 이다.

Claims (10)

  1. a) 하기 일반식 (I)의 라세미 1-페닐-에틸아민을 지방족 또는 방향족 탄화수소의 존재하 및 저급 지방족 알콜의 존재하에서 하기 구조식 (II) 의 (S)-(-)-N-페닐카바메이트 락트산과 반응시킨 후(이때 반응 성분들의 양적 비율은 일반식 (I)의 라세미 1-페닐-에틸아민 1 몰당 구조식 (II) 의 (S)-(-)-N-페닐카바메이트 락트산이 0.25 내지 0.5 몰이다), 저급 지방족 알콜 및, 경우에 따라 일부의 지방족 또는 방향족 탄화수소를 40 ℃이하의 섬프(sump)온도에서, 임의로 감압하에 증류시키고, 생성된 하기 일반식 (III-a)의 결정성 생성물을 분리하여 지방족 또는 방향족 탄화수소의 존재하에서 묽은 알칼리 수용액과 함께 교반한 다음, 유기상을 분리하여 수성상을 다시 지방족 또는 방향족 탄화수소와 함께 교반하고, 유기상을 다시 분리한 후, 유기상을 합해 증류시킴으로써 각 경우에 형성된 하기 일반식 (I-R)의 (R)-1-페닐-에틸아민을 분리하고, 임의로
    b) 일반식 (III-a)의 염 분리후 잔존하는 모액을 저급 지방족 알콜의 존재하에서 하기 구조식 (II) 의 (S)-(-)-N-페닐카바메이트 락트산과 반응시킨 후(이때 반응 성분들의 양적 비율은 구조식 (II) 의 (S)-(-)-N-페닐카바메이트 락트산이 모액중에 존재하는 일반식 (I-R)의 (R)-1-페닐-에틸아민의 2 몰배량이다), 저급 지방족 알콜 및, 경우에 따라 일부의 지방족 또는 방향족 탄화수소를 40 ℃이하의 섬프 온도에서 임의로 감압하에 증류시키고, 생성된 하기 일반식 (III-b)의 결정성 생성물을 분리하고 잔존하는 모액을 증류시켜 각 경우에 형성된 하기 일반식 (I-S)의 (S)-1-페닐-에틸아민을 분리함을 특징으로 하여,
    (S)-(-)-N-페닐카바메이트 락트산을 사용하여 라세미 1-페닐에틸아민으로부터 하기 일반식 (I*)의 광학적 활성 1-페닐에틸아민을 제조하는 방법:
    상기식에서,
    X 는 수소, 할로겐 또는 메틸이고,
    n 은 0, 1 또는 2 이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 사용된 출발물질이 X 가 불소, 염소, 브롬 또는 메틸이고, n 은 0, 1 또는 2 인 일반식 (I)의 라세미 1-페닐-에틸아민임을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 사용된 출발물질이 라세미 1-(4-클로로페닐)-에틸아민임을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 사용된 출발물질이 라세미 1-(2,4-디클로로페닐)-에틸아민임을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 사용된 탄화수소가 톨루엔 또는 메틸사이클로헥산임을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 사용된 저급 지방족 알콜이 메탄올임을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 사용된 알칼리 용액이 수산화나트륨 수용액 또는 수산화칼륨 수용액임을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 제 1 및 제 2 단계가 -20 내지 +40 ℃의 온도에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 반응 혼합물을 감압하에 최대 30 ℃의 증류 온도에서 증발시킴을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1 항에 있어서, 제 1 단계가 일반식 (I)의 라세미 1-페닐-에틸아민 1 몰당 0.40 내지 0.475 몰의 구조식 (II) 의 (S)-(-)-N-페닐카바메이트 락트산을 사용하여 수행됨을 특징으로 하는 방법.
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