CN114213316B - 一种旋光哌啶衍生物的中间体的生产工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种旋光哌啶衍生物的中间体的生产工艺，涉及化学制药的技术领域。旋光哌啶衍生物的中间体是指光学纯3‑甲基‑4‑氧代哌啶‑1‑羧酸酯；本申请的生产工艺在步骤3中，控制反应温度在24‑26℃、真空浓缩温度在38‑42℃并采用醋酸乙酯进行结晶和干燥，有助于提高光学纯3‑甲基‑4‑氧代哌啶‑1‑羧酸酯的收率，还可以减少生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及化学制药的技术领域，尤其是涉及一种旋光哌啶衍生物的中间体的生产工艺。
背景技术
哌啶类衍生物是药物化学领域的重要药效基团，其中3-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸酯是合成多个药物的关键中间体。其中，消旋体3-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸酯或光学纯3-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸酯，均可以作为医药中间体使用。
采用消旋体3-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸酯作为医药中间体时，存在消耗试剂量大、生产收率低的问题；而采用光学纯3-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸酯作为医药中间体时，生产收率较高，而且副作用较小。因此，光学纯3-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸酯更加受到医药行业的青睐。
但是，光学纯3-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸酯的合成工艺鲜有报道，许多医药生产企业急需一种收率高的光学纯3-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸酯的合成工艺。
发明内容
为了提高光学纯3-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸酯的收率，本申请提供一种旋光哌啶衍生物的中间体的生产工艺。
本申请提供一种旋光哌啶衍生物的中间体的生产工艺，采用如下的技术方案：
一种旋光哌啶衍生物的中间体的生产工艺，包括如下步骤,
步骤1：
步骤2：
步骤3：其中，步骤3在24-26℃和搅拌条件下进行反应，过滤除去反应溶液中的钯/碳后，在38-42℃下进行真空浓缩，得到浓缩混合物，再将浓缩混合物与醋酸乙酯混合后进行结晶和干燥，得到光学纯3-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸酯。
通过采用上述技术方案，在上述温度下进行反应，并采用醋酸乙酯进行结晶和干燥，可以减少试剂的消耗量，并有助于提高光学纯3-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸酯的收率；而且，将反应体系的反应温度和浓缩温度维持在上述温度范围内，反应条件较为温和，浓缩消耗的能量较少，有助于减少生产成本。因此，本申请可以提高光学纯3-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸酯的收率。
在一个具体的可实施方案中，步骤3在3.6-3.8个标准大气压的氢压力下进行反应。
通过采用上述技术方案，将反应温度控制在24-26℃时，将反应的氢压力调节至3.6-3.8个标准大气压下，有助于进一步提高光学纯3-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸酯的收率。
在一个具体的可实施方案中，步骤1在39-41℃和搅拌条件下进行反应。
通过采用上述技术方案，将反应温度控制在39-41℃下，有助于提高反应的效率，减少反应消耗的能量，降低生产成本。
在一个具体的可实施方案中，步骤2先用二氯甲烷与步骤1的产物混合，然后用氢氧化铵将反应体系的pH调节至9-10.5，进行分离，得到有机层，将有机层进行浓缩、结晶，即完成步骤2。
通过采用上述技术方案，在上述碱性条件下分离，采用二氯甲烷作为溶剂，有助于减少试剂的消耗量，从而可以有助于进一步降低生产成本。
在一个具体的可实施方案中，步骤3在反应结束后，将反应液引入过滤浓缩系统中进行过滤和浓缩，所述过滤浓缩系统包括钯碳过滤器、浓缩结晶罐、真空干燥箱和输送组件，所述输送组件包括预过滤箱和自启闭输送管，所述钯碳过滤器与浓缩结晶罐相连通，所述浓缩结晶罐与预过滤箱相连通，所述预过滤箱通过自启闭输送管与真空干燥箱相连通。
通过采用上述技术方案，钯碳过滤器可以过滤钯/碳催化剂，钯/碳催化剂可以回收利用，有助于降低成本；自启闭输送管可以在需要时开启或关闭，从而控制物料的输送时间。通过预过滤箱，可以预先将结晶物进行初步过滤，在进行干燥时，有助于减少干燥时间并降低干燥消耗的能量。
在一个具体的可实施方案中，所述预过滤箱包括过滤箱体、凸台和过滤网筒，所述过滤箱体的顶壁上连接有用于与浓缩结晶罐相连的管道，所述凸台和过滤网筒均设于过滤箱体内，所述凸台固定连接在过滤箱体的内底壁上，所述过滤网筒套设在凸台上，所述过滤网筒的底端与凸台的顶壁固定连接，所述过滤网筒的顶端与过滤箱体的内顶壁固定连接，所述管道插设于过滤网筒内，所述凸台的顶壁上设有贯穿过滤箱体底壁的下料孔，所述自启闭输送管的一端插设于下料孔内，所述自启闭输送管与凸台相连，所述自启闭输送管的另一端与真空干燥箱相连。
通过采用上述技术方案，管道将物料输送至过滤箱体内，液体穿过过滤网筒，结晶物积存在凸台上，当开启自启闭输送管时，即可将结晶物输送至真空干燥箱内，有助于提高结晶物的干燥速度。
在一个具体的可实施方案中，所述自启闭输送管包括输料管、螺旋下料轴、电机和自启闭阀，所述输料管连接在预过滤箱与真空干燥箱之间，所述螺旋下料轴设于输料管内，所述螺旋下料轴与输料管转动连接，所述电机安装在过滤箱体上，所述电机的电机轴与螺旋下料轴同轴连接，所述自启闭阀安装输料管靠近过滤箱体的一端。
通过采用上述技术方案，自启闭阀用于开启或关闭输料管，电机用于驱动螺旋下料轴转动，螺旋下料轴可以拨动结晶物移动，减少结晶物堵塞塑料管的情况。
在一个具体的可实施方案中，所述真空干燥箱包括干燥箱体、网架、加热件、真空泵和抽气管，所述自启闭输送管与干燥箱体的顶壁固定连接，所述网架和加热件均设于干燥箱体内，所述加热件固定连接在干燥箱体的内顶壁上，所述网架架设在干燥箱体内，所述网架与干燥箱体固定连接，所述抽气管连接在干燥箱体和真空泵之间，所述干燥箱体通过抽气管与真空泵连通，所述干燥箱体上设有拿取口，所述干燥箱体上转动连接有用于封闭拿取口的封闭门板。
通过采用上述技术方案，真空泵和抽气管用于将干燥箱体内抽成真空，便于减少空气对最终产品药效的损害；网架表面有可以透气的网孔，结晶物表面附着的液体可以透过网架，便于加快结晶物干燥。
综上所述，本申请具有以下有益效果：
1、由于本申请控制反应温度在24-26℃并采用醋酸乙酯进行结晶和干燥，有助于提高光学纯3-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸酯的收率，还可以减少生产成本；
2、本申请中优选采用二氯甲烷，在pH为9-10.5的条件下进行分离，有助于减少试剂的消耗量，从而可以进一步降低生产成本；
3、本申请采用过滤浓缩系统进行过滤和浓缩，有助于减少干燥时间并降低干燥消耗的能量。
附图说明
图1是本申请实施例1中过滤浓缩系统的结构示意图。
图2是本申请实施例1中真空干燥箱和输送组件的结构示意图。
图3是本申请实施例1中真空干燥箱和输送组件的剖视图。
附图标记说明：
1、钯碳过滤器；2、浓缩结晶罐；3、真空干燥箱；31、干燥箱体；311、拿取口；312、封闭门板；32、网架；33、加热件；34、真空泵；35、抽气管；4、输送组件；41、预过滤箱；411、过滤箱体；412、凸台；4121、下料孔；413、过滤网筒；42、自启闭输送管；421、输料管；422、螺旋下料轴；423、电机；424、自启闭阀。
具体实施方式
以下结合附图1-3和实施例对本申请作进一步详细说明。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“中心”、“纵向”、“横向”、“长度”、“宽度”、“厚度”、“上”、“下”、“前”、“后”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“顶”、“底”、“内”、“外”、“顺时针”、“逆时针”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的设备或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。
实施例
实施例1
本申请实施例公开一种旋光哌啶衍生物的中间体的生产工艺。旋光哌啶衍生物的中间体是指光学纯3-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸酯。旋光哌啶衍生物的中间体按照如下步骤制备，步骤1：将56.16kg的乙腈和10.24kg的1-苄基-3-甲基哌啶-4-酮加入反应釜中，搅拌均匀，再将反应釜的温度调整至40℃，并维持在40℃。再向反应釜中加入22.18kg的(2R,3R)-2,3-双((4-甲基苯甲酰基)氧基)琥珀酸水合物，搅拌均匀后，保温反应12小时，得到第一反应混合物。然后，将第一反应混合物进行过滤，得到第一固体药物，然后用乙腈将第一固体药物洗涤三次，将洗涤后得到的固体在40℃下真空干燥4h,即完成步骤1，得到
步骤2：将步骤1得到的产物与99.35kg的二氯甲烷溶液加入同一个反应釜中，搅拌均匀，其中，二氯甲烷溶液是79.22kg的二氯甲烷与20.13kg的去离子水均匀混合而成的溶液。再向反应釜中加入氢氧化铵，在加入氢氧化铵的过程中，监测反应釜内反应体系的pH，将反应釜内反应体系的pH调节至10时，将反应釜内反应体系进行分离，得到有机层。然后将有机层进行真空浓缩和结晶，完成步骤2，得到的结晶产物即为
步骤3：将步骤2得到的结晶产物与23.16kg的乙酸乙酯加入同一个氢反应釜中，搅拌均匀；然后将反应釜的温度调节至25℃，并维持在25℃，将钯/碳催化剂加入氢反应釜中，搅拌均匀，然后，将二碳酸二叔丁酯加入氢反应釜中，保持搅拌；将氢反应釜内的氢压力调节并维持在3.7个标准大气压的压力下，搅拌反应24h。反应完成后，将反应溶液引入过滤浓缩系统中进行过滤和浓缩。过滤除去反应溶液中的钯/碳，剩余的溶液在40℃下进行真空浓缩，浓缩完成后得到浓缩混合物，再将浓缩混合物与醋酸乙酯混合后进行结晶和干燥，得到的结晶物即为光学纯3-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸酯。
本实施例还公开了一种过滤浓缩系统。参照图1，过滤浓缩系统包括钯碳过滤器1、浓缩结晶罐2、真空干燥箱3和输送组件4，钯碳过滤器1的输料端通过管道与浓缩结晶罐2的进料端固定连接，浓缩结晶罐2的输料端通过管道与输送组件4相连，输送组件4与真空干燥箱3相连。钯碳过滤器1、浓缩结晶罐2和真空干燥箱3相连通，钯碳过滤器1、浓缩结晶罐2和真空干燥箱3自上而下依次放置。
参照图2，输送组件4包括预过滤箱41和自启闭输送管42。
参照图3，预过滤箱41包括过滤箱体411、凸台412和过滤网筒413，过滤箱体411位于浓缩结晶罐2和真空干燥箱3之间，浓缩结晶罐2输料端的管道与过滤箱体411的顶壁固定连接，管道插入过滤箱体411内。
凸台412和过滤网筒413均位于过滤箱体411，凸台412焊接在过滤箱体411的内底壁上，凸台412的上表面设有下料孔4121，下料孔4121的下端贯穿过滤箱体411的外底壁。
过滤网筒413是锥形的网筒，过滤网筒413的底端抵接在凸台412的上表面上，过滤网筒413的顶端抵接在过滤箱体411的内顶壁上，凸台412和过滤箱体411均与过滤网筒413焊接，管道插入过滤网筒413内。
参照图2和图3，自启闭输送管42包括输料管421、螺旋下料轴422、电机423和自启闭阀424。输料管421的顶端插入下料孔4121内，输料管421的周壁与下料孔4121的周壁焊接，输料管421的底端与真空干燥箱3相连。螺旋下料轴422位于输料管421内，螺旋下料轴422的一端与输料管421转动连接，螺旋下料轴422的另一端贯穿输料管421的管壁。电机423铆接在过滤箱体411的底壁上，电机423的电机423轴与螺旋下料轴422伸出输料管421的一端同轴相连。自启闭阀424安装在输料管421上，自启闭阀424位于螺旋下料轴422和过滤箱体411之间，自启闭阀424是电磁阀。
参照图2和图3，真空干燥箱3包括干燥箱体31、网架32、加热件33、真空泵34和抽气管35。干燥箱体31的顶壁上设有开孔，输料管421的下端插入开孔内，输料管421的周壁与开孔的孔壁抵接。抽气管35的一端与干燥箱体31的顶壁固定连接并插入干燥箱体31内，抽气管35的另一端与真空泵34的抽气端相连接。干燥箱体31的一侧侧壁上设有拿取口311，干燥箱体31的侧壁上还设有封闭门板312，封闭门板312的一侧与干燥箱体31铰接，封闭门板312的另一侧通过锁扣与干燥箱体31卡接，封闭门板312封闭拿取口311。网架32和加热件33均位于干燥箱体31内，网架32架设在干燥箱体31的中部，网架32的周壁与干燥箱体31的内壁滑动连接。加热件33铆接在干燥箱体31的内顶壁上，本实施例的加热件33是电阻丝。
将反应溶液引入钯碳过滤器1内，钯碳过滤器1过滤反应溶液中的钯/碳催化剂，过滤后剩余的溶液沿着管道流入浓缩结晶罐2，将浓缩结晶罐2内的温度调节至40℃，进行真空浓缩，浓缩结束后，将醋酸乙酯加入浓缩结晶罐2内，进行结晶，然后将结晶物从管道排入过滤箱体411内。液体透过过滤网筒413，结晶物留在过滤网筒413内。
再打开自启闭阀424，启动电机423，电机423驱动螺旋下料轴422转动，结晶物沿着输料管421进入干燥箱体31内并落在网架32上，结晶物表面的液体透过网架32滴落在干燥箱体31内。启动真空泵34，将干燥箱体31抽成真空后关闭真空泵34。开启加热件33将干燥箱体31内的温度调节至40℃，将结晶物干燥后，关闭加热件33。将干燥箱体31内的气压恢复至干燥箱体31外的气压大小，打开封闭门板312，取出干燥的结晶物，干燥的结晶物即为本实施例制备的旋光哌啶衍生物的中间体。
实施例2
本实施例与实施例1的区别在于，在步骤3中，将反应釜的温度调节至24℃，并维持在24℃。
实施例3
本实施例与实施例1的区别在于，在步骤3中，将反应釜的温度调节至26℃，并维持在26℃。
实施例4
本实施例与实施例1的区别在于，在步骤3中，剩余的溶液在38℃下进行真空浓缩。
实施例5
本实施例与实施例1的区别在于，在步骤3中，剩余的溶液在42℃下进行真空浓缩。
实施例6
本实施例与实施例1的区别在于，在步骤3中，将氢反应釜内的氢压力调节并维持在3.6个标准大气压的压力下，搅拌反应24h。
实施例7
本实施例与实施例1的区别在于，在步骤3中，将氢反应釜内的氢压力调节并维持在3.8个标准大气压的压力下，搅拌反应24h。
实施例8
本实施例与实施例1的区别在于，在步骤1中，再将反应釜的温度调整至39℃，并维持在39℃。
实施例9
本实施例与实施例1的区别在于，在步骤1中，再将反应釜的温度调整至41℃，并维持在41℃。
实施例10
本实施例与实施例1的区别在于，在步骤2中，将反应釜内反应体系的pH调节至9时，将反应釜内反应体系进行分离，得到有机层。
实施例11
本实施例与实施例1的区别在于，在步骤2中，将反应釜内反应体系的pH调节至10.5时，将反应釜内反应体系进行分离，得到有机层。
对比例
对比例1
本对比例与实施例1的区别在于，在步骤3中，用等量的正庚烷替换醋酸乙酯。
对比例2
本对比例与实施例1的区别在于，在步骤3中，将反应釜的温度调节至23℃，并维持在23℃。
对比例3
本对比例与实施例1的区别在于，在步骤3中，将反应釜的温度调节至27℃，并维持在27℃。
对比例4
本对比例与实施例1的区别在于，在步骤3中，剩余的溶液在37℃下进行真空浓缩。
对比例5
本对比例与实施例1的区别在于，在步骤3中，剩余的溶液在43℃下进行真空浓缩。
性能检测试验
收率检测：
针对实施例1-11和对比例1-5的生产工艺，计算生产工艺的理论产物重量，记为M0，然后称量实施例1-11和对比例1-5的生产工艺的实际产物重量，记为M1，按照式(1)计算旋光哌啶衍生物的中间体的收率，检测结果如表1所示。
纯度检测：
采用APS-8026PLUS液相色谱仪对得到的旋光哌啶衍生物的中间体进行纯度检测，检测结果如表2所示。
表1实施例1-11和对比例1-5的收率检测结果表
| 样本 | 收率/％ | 样本 | 收率/％ |
| 实施例1 | 93.1 | 实施例9 | 92.6 |
| 实施例2 | 92.4 | 实施例10 | 91.9 |
| 实施例3 | 92.6 | 实施例11 | 92.4 |
| 实施例4 | 92.8 | 对比例1 | 86.4 |
| 实施例5 | 92.9 | 对比例2 | 88.3 |
| 实施例6 | 92.3 | 对比例3 | 89.6 |
| 实施例7 | 92.6 | 对比例4 | 88.9 |
| 实施例8 | 92.5 | 对比例5 | 89.2 |
表2实施例1-11和对比例1-5的纯度检测结果表
| 样本 | 纯度/％ | 样本 | 纯度/％ |
| 实施例1 | 99.42 | 实施例9 | 99.41 |
| 实施例2 | 99.41 | 实施例10 | 99.42 |
| 实施例3 | 99.41 | 实施例11 | 99.40 |
| 实施例4 | 99.42 | 对比例1 | 99.11 |
| 实施例5 | 99.38 | 对比例2 | 99.36 |
| 实施例6 | 99.40 | 对比例3 | 99.38 |
| 实施例7 | 99.39 | 对比例4 | 99.13 |
| 实施例8 | 99.40 | 对比例5 | 99.11 |
结合实施例1和对比例1-5并结合表1和表2可以看出，相比于实施例1，对比例1-5的收率和纯度均较小。这说明，采用醋酸乙酯进行结晶和干燥，并将反应温度和浓缩温度控制在本申请的范围内，可以提高光学纯3-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸酯的收率，减少生产成本。
结合实施例1-5并结合表1和表2可以看出，将反应温度和浓缩温度控制在本申请的范围内，得到的旋光哌啶衍生物的中间体的收率和纯度均较高。
结合实施例1、实施例6-7并结合表1和表2可以看出，将氢反应釜内的氢压力控制在本申请的范围内，有助于提高旋光哌啶衍生物的中间体的收率和纯度。
结合实施例1、实施例8-9并结合表1和表2可以看出，将反应釜的温度调整至本申请的范围内，得到的旋光哌啶衍生物的中间体的收率和纯度均较高。
结合实施例1、实施例10-11并结合表1和表2可以看出，将反应釜内反应体系的pH调节至本申请的范围内，得到的旋光哌啶衍生物的中间体的收率和纯度均较高。
本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。
Claims (4)
1.一种旋光哌啶衍生物的中间体的生产工艺，其特征在于，包括如下步骤,
步骤1：；
步骤2：；
步骤3：；
其中，步骤3在24-26℃和搅拌条件下进行反应，过滤除去反应溶液中的钯/碳后，在38-42℃下进行真空浓缩，得到浓缩混合物，再将浓缩混合物与醋酸乙酯混合后进行结晶和干燥，得到光学纯3-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸酯；
步骤3在反应结束后，将反应液引入过滤浓缩系统中进行过滤和浓缩，所述过滤浓缩系统包括钯碳过滤器(1)、浓缩结晶罐(2)、真空干燥箱(3)和输送组件(4)，所述输送组件(4)包括预过滤箱(41)和自启闭输送管(42)，所述钯碳过滤器(1)与浓缩结晶罐(2)相连通，所述浓缩结晶罐(2)与预过滤箱(41)相连通，所述预过滤箱(41)通过自启闭输送管(42)与真空干燥箱(3)相连通；
所述预过滤箱(41)包括过滤箱体(411)、凸台(412)和过滤网筒(413)，所述过滤箱体(411)的顶壁上连接有用于与浓缩结晶罐(2)相连的管道，所述凸台(412)和过滤网筒(413)均设于过滤箱体(411)内，所述凸台(412)固定连接在过滤箱体(411)的内底壁上，所述过滤网筒(413)套设在凸台(412)上，所述过滤网筒(413)的底端与凸台(412)的顶壁固定连接，所述过滤网筒(413)的顶端与过滤箱体(411)的内顶壁固定连接，所述管道插设于过滤网筒(413)内，所述凸台(412)的顶壁上设有贯穿过滤箱体(411)底壁的下料孔(4121)，所述自启闭输送管(42)的一端插设于下料孔(4121)内，所述自启闭输送管(42)与凸台(412)相连，所述自启闭输送管(42)的另一端与真空干燥箱(3)相连；
所述自启闭输送管(42)包括输料管(421)、螺旋下料轴(422)、电机(423)和自启闭阀(424)，所述输料管(421)连接在预过滤箱(41)与真空干燥箱(3)之间，所述螺旋下料轴(422)设于输料管(421)内，所述螺旋下料轴(422)与输料管(421)转动连接，所述电机(423)安装在过滤箱体(411)上，所述电机(423)的电机(423)轴与螺旋下料轴(422)同轴连接，所述自启闭阀(424)安装输料管(421)靠近过滤箱体(411)的一端；
所述真空干燥箱(3)包括干燥箱体(31)、网架(32)、加热件(33)、真空泵(34)和抽气管(35)，所述自启闭输送管(42)与干燥箱体(31)的顶壁固定连接，所述网架(32)和加热件(33)均设于干燥箱体(31)内，所述加热件(33)固定连接在干燥箱体(31)的内顶壁上，所述网架(32)架设在干燥箱体(31)内，所述网架(32)与干燥箱体(31)固定连接，所述抽气管(35)连接在干燥箱体(31)和真空泵(34)之间，所述干燥箱体(31)通过抽气管(35)与真空泵(34)连通，所述干燥箱体(31)上设有拿取口(311)，所述干燥箱体(31)上转动连接有用于封闭拿取口(311)的封闭门板(312)。
2.根据权利要求1所述的一种旋光哌啶衍生物的中间体的生产工艺，其特征在于：步骤3在3.6-3.8个标准大气压的氢压力下进行反应。
3.根据权利要求1所述的一种旋光哌啶衍生物的中间体的生产工艺，其特征在于：步骤1在39-41℃和搅拌条件下进行反应。
4.根据权利要求1所述的一种旋光哌啶衍生物的中间体的生产工艺，其特征在于：步骤2先用二氯甲烷与步骤1的产物混合，然后用氢氧化铵将反应体系的pH调节至9-10.5，进行分离，得到有机层，将有机层进行浓缩、结晶，即完成步骤2。
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