KR20210128263A - 라멜테온의 제조 방법 및 이러한 제조 방법에 이용되는 중간체 화합물 - Google Patents

라멜테온의 제조 방법 및 이러한 제조 방법에 이용되는 중간체 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 라멜테온의 새로운 제조 방법 및 이러한 제조 방법에서 이용되는 중간체 화합물을 제공한다. 본 발명에 따른 제조 방법은 경제적이며, 상대적으로 온화한 조건에서 제조 가능하다.

Description

라멜테온의 제조 방법 및 이러한 제조 방법에 이용되는 중간체 화합물{A method for manufacturing ramelteon and intermediate compounds used therein}
본 발명은 라멜테온의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 라멜테온의 제조에 이용되는 새로운 중간체 화합물들에 관한 것이다.
라멜테온(ramelteon)은 만성불면증 질환 치료제로 허가 받은 의약 성분이다. 대부분의 Ramelteon 제법은 이중 결합의 금속 촉매에 의한 chiral reduction이다. 대표적인 공정은 아래와 같으며, 현재까지는 이러한 금속 촉매를 사용한 chiral reduction 공정이 가장 효과적인 공정인 것으로 알려져 있다.
Figure pat00001
그러나, 상기 금속 촉매를 사용한 chiral reduction 방법은 대략 50기압 수준의 고압 수소 반응을 필요로 하는 공정으로 대량 생산 공정화에 제한이 따를 수 있는 단점이 있다.
또한 PCT 특허 WO2008/151170에서는 아래 공정과 같이 chiral reduction 없이 비광학활성 아민체를 chiral amine이나 chiral acid를 사용하여 광학분할(resolution)하는 방법을 개시하고 있다.
Figure pat00002
그러나, 상기 방법의 경우 resolution 과정에서 얻은 R-isomer 외에 반대 광학활성을 갖는 S-isomer의 손실이 불가피하여 chiral reduction 공정을 이용한 기존 특허 공정 대비 경제성이 떨어진다.
미국 특허공보 제6034239호 PCT 특허출원 WO2006/030739 일본 공개특허공보 제1999-080106호 PCT 특허출원 WO2008/151170
따라서 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 경제적이며, 온화한 조건에서 수행 가능한 라멜테온의 제조 방법을 제공하는 것이다. 본 발명이 해결하고자 하는 다른 과제는 라멜테온의 제조에 이용될 수 있는 중간체 화합물을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1의 (R)-이성질체를 이용하는 것을 특징으로 하는 라멜테온(ramelteon)의 제조 방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00003
특히, 본 발명은 화학식 1의 라세믹 화합물인 1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-carboxylic acid를 광학분할(optical resolution)하여 화학식 1의 (R)-이성질체를 획득하는 단계를 포함하는, 제조 방법을 제공한다.
바람직하게, 본 발명의 제조 방법은 화학식 1의 (S)-이성질체를 회수하고 라세미화(racemize)하여 다시 이용하는 것을 특징으로 하는 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 제조 방법은 온화한 조건에서 반응 가능할 뿐만 아니라, 카이럴 분리를 제조 단계 초기에 수행함으로써 경제적인 생산이 가능할 수 있다. 또한, 본 발명의 제조 방법은 화학식 1의 (S)-이성질체를 다시 이용함으로써 경제적이다. 본 발명의 화학식 1의 화합물은, COOH기가 연결된 탄소 원자에 같이 연결되어 있는 H의 산도가 매우 높아 라세미화 과정에서 상대적으로 강염기를 사용할 필요가 없고, 결과적으로 라세미화 과정에서 불순물이 생기는 우려가 획기적으로 낮다.
바람직하게, 본 발명의 제조 방법에 있어 상기 광학분할은 카이럴 아민 염(chiral amine salt)을 형성하여 수행되며, 카이럴 아민(chiral amine)으로는 (S)-phenylethylamine, L-(-)-α-Amino-ε-caprolactam hydrochloride, (S)-(-)-1-Amino-2-propanol, L-Aspartic acid, (S)-N-Benzyl-1-(1-naphthyl)ethylamine hydrochloride, (+)-Bis[(R)-1-phenylethyl]amine hydrochloride, (+)-Cinchonine, (R)-α-Methyl-4-nitrobenzylamine hydrochloride 또는 (S)-(-)-1-(2-Naphthyl)ethylamine이 이용될 수 있다. 더욱 바람직하게, 상기 카이럴 아민은 (S)-phenylethylamine이다.
즉, 본 발명의 제조 방법은 화학식 1의 화합물에 카이럴 아민을 반응시켜 생성되는 (S)-이성질체 카이럴 아민 염과 (R)-이성질체 카이럴 아민 염의 용해도 차이를 이용해 양자를 분리하고, 이후 (S)-이성질체 카이럴 아민 염을 다시 라세미화하여 화학식 1의 화합물로 수득하는 과정을 거치게 된다.
따라서, 바람직하게, 본 발명의 라멜테온 제조 방법은 라세믹 화합물인 1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-carboxylic acid를 광학분할(optical resolution)하여 화학식 1의 (R)-이성질체를 획득하는 단계 및 분리된 화학식 1의 (S)-이성질체를 다시 라세미화하여 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계를 포함하며, 수득된 화학식 1의 화합물은 다시 본 발명의 제조 방법에 이용된다. 이를 반응식으로 나타내면 다음과 같다.
[반응식 1]
Figure pat00004
본 발명의 일 태양에서, 본 발명의 제조 방법은 광학분할 과정에서 회수되는 화학식 1의 (S)-이성질체의 카이럴 아민 염을 라세미화(ramcemize)하여 다시 이용하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일 태양에 있어, 화학식 1의 (S)-이성질체의 카이럴 아민 염은 염기 하에서 라세미화되며, 염기로는 NaOH (sodium hydroxide), KOH (potassium hydroxide), KOtBu (potassium tert-butoxide), NaOMe (sodium methoxide) 또는 이들의 혼합물이 이용될 수 있다.
본 발명의 일 태양에서, 본 발명의 제조 방법은 라세믹 화합물인 1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-carboxylic acid를 광학분할(optical resolution)하여 화학식 1의 (R)-이성질체를 획득하는 단계; 분리된 화학식 1의 (S)-이성질체를 다시 라세미화하여 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계; 및 반응식 1로 만들어진 화학식 1의 (S)-이성질체로 화학식 3의 화합물로 제조하는 과정을 포함한다. 이러한 반응은 하기 반응식 2와 같다.
[화학식 1]
Figure pat00005
[화학식 3]
Figure pat00006
[반응식 2]
Figure pat00007
본 발명의 일 태양에 있어, 본 발명의 제조 방법은 상기 화학식 3의 화합물을 (S)-2-(1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethan-1-amine (TIFEA) 또는 이의 염(salt)으로 제조하는 단계를 포함하며, 이후 propionyl chloride와 추가로 반응시켜 본 발명의 목적 화합물인 라멜테온을 제조하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일 태양에 있어, 본 발명의 제조 방법은 다음과 같은 반응식 3으로 표시되는 단계들을 포함한다.
[반응식 3]
Figure pat00008
본 발명의 일 태양에 있어, 상기 반응식 3에서 이용되는 TIFEA 화합물 또는 이의 염은 예를 들어, 하기 반응식 4와 같은 방법을 이용하여 TIFM으로부터 제조될 수 있다.
[반응식 4]
Figure pat00009
본 발명의 일 태양에 있어, 상기 화학식 1의 화합물은 1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-carbonitrile (TIFN)을 염기와 반응시켜 제조할 수 있으며, 염기로는 앞서 언급된 NaOH (sodium hydroxide), KOH (potassium hydroxide), LiOH(lithium Hydroxide), Ba(OH)2 (Barium Hydroxide) 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다. 예를 들어, NaOH를 이용하여 하기 반응식 5와 같이 제조될 수 있다.
[반응식 5]
Figure pat00010
본 발명의 일 태양에 있어, 1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-carbonitrile (TIFN)은 본 발명이 속한 분야에 있어 공지된 방법들을 이용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 제조 방법에 있어 TIFN은 하기 반응식 6과 같은 방법으로 제조된다.
[반응식 6]
Figure pat00011
본 발명은 또한 라멜테온의 제조에 유용하게 사용될 수 있는, 하기 화학식 1의 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00012
본 발명은 또한, 상기 화학식 1 화합물의 (R)-이성질체 형태 및/또는 (S)-이성질체 형태의 화합물을 제공한다. 본 발명의 제조 방법에 따를 때, 이러한 이성질체적으로 순수한 화합물들은 라멜테온의 제조에 유용하게 이용될 수 있다.
본 발명에서 언급된 이성질체 화합물들은 이성질체적으로 순수한 화합물들로 존재한다. 예를 들어, 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는(예를 들어, 80% ee 이상, 85% ee 이상, 90% ee 이상, 95% ee 이상, 97% ee 이상, 또는 99% ee 이상) 상태로 존재한다.
본 발명은 또한 라멜테온의 제조에 유용하게 사용될 수 있는, 하기 화학식 2의 카이럴 아민 염(chiral amine salt) 화합물을 제공한다.
[화학식 2]
Figure pat00013
상기 카이럴 아민 염은 (S)-phenylethylamine, L-(-)-α-Amino-ε-caprolactam hydrochloride, (S)-(-)-1-Amino-2-propanol, L-Aspartic acid, (S)-N-Benzyl-1-(1-naphthyl)ethylamine hydrochloride, (+)-Bis[(R)-1-phenylethyl]amine hydrochloride, (+)-Cinchonine, (R)-α-Methyl-4-nitrobenzylamine hydrochloride 또는 (S)-(-)-1-(2-Naphthyl)ethylamine으로 형성된다.
본 발명의 일 태양에 있어, 본 발명은 또한 하기 화학식 3의 (R)-이성질체 화합물을 제공한다. 하기 화학식 3의 화합물은 라멜테온의 제조에 유용하게 이용될 수 있다.
[화학식 3]
Figure pat00014
본 발명의 제조 방법은 광학분할 후 이용되지 않은 (S)-이성질체를 라세미화하여 다시 이용 가능하며, 공정이 단순하여 수율 향상을 기대할 수 있다. 또, 본 발명의 제조 방법은 상대적으로 온화한 조건에서 수행 가능하다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 본 발명이 속한 분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
화합물 TIFO 제조 (NaBH 4 )
Figure pat00015
Sodium borohydride (43.4 g, 1.15 mol)를 화합물 TIF (중국 reliable chem사 제조, 200 g, 1.15 mmol)의 ethanol (900 mL), tetrahydrofuran (300 mL) 용액에 투입하고 70 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면 5~10 ℃로 냉각하고 진한 hydrochloric acid (113 g, 1.15 mol)를 투입한다. 반응물을 물 (1.6 L)로 희석하고 dichloromethane (800　mL, 400 mL)으로 추출하였다. 합해진 유기층을 포화 sodium bicarbonate 수용액 (600 mL)로 세척하고 magnesium sulfate로 건조한 후 여과 농축하였다. 농축 잔류물에 toluene (200 mL)을 투입 후 78~83 ℃로 승온하고 heptane (1.6 L)을 투입하였다. 반응물을 3~6 ℃로 천천히 냉각하고 생성된 결정을 여과하여 화합물 TIFO (198 g, 1.12 mol)를 얻었다.
화합물 TIFCl 제조 (PCl 3 )
Figure pat00016
화합물 TIFO (189 g, 1.06 mol)에 pyridine (4.19 g, 53.0 mmol)과 dichloromethane (933 mL)을 투입하고 -15~-10 ℃로 냉각하였다. Phosphorous trichloride (87.3 g, 636 mmol)를 천천히 투입하고 -15~-10 ℃에서 6시간 동안 추가 교반하였다. 반응이 완결되면 Sodium carbonate (5wt.% in water, 1.87 L)를 천천히 투입하고 상온으로 승온 후 유기층을 분리하였다. 수층을 dichloromethane (373 mL)로 추출하고 합해진 유기층을 magnesium sulfate로 처리하여 화합물 TIFCl (crude quant.)을 얻었다.
화합물 TIFN 제조 (NaCN)
Figure pat00017
상온에서 화합물 TIFCl과 dimethyl sulfoxide (1.03 L)의 용액에 Sodium cyanide (104 g, 2.12 mol)를 투입하고 30~35 ℃로 승온하여 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면 물 (2.06 L)로 희석하고 ethyl acetate (824 mL, 412 mL)로 추출하였다. 합해진 유기층은 sodium chloride (26wt.% in water, 1.03 L x 2)로 세척하고, magnesium sulfate로 처리하여 화합물 TIFN (crude quant.)을 얻었다.
화합물 TIFC 제조 (염기, 예를 들어, NaOH)
Figure pat00018
화합물 TIFN, 물 (970 mL), dimethyl sulfoxide (39 mL)의 혼합액에 Sodium hydroxide (127 g, 3.18 mol)를 투입하고 100~102 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면 상온으로 냉각하고 methyl tert-butyl ether (388 mL x 2)로 세척하였다. 얻어진 수층에 활성탄 (29 g)을 투입하고 30분 동안 교반한 후 여과하였다. 여과액에 hydrochloric acid (353 g, 3.58 mol)를 투입하여 산성화하고 이때 생성된 결정을 여과하여 화합물 TIFC (146 g, 0.715 mol)를 얻었다.
화합물 (R)-TIFC·(S)-PEA salt 제조 (Resolution)
Figure pat00019
화합물 TIFC (145 g, 0.710 mol)에 acetone (3.5 L)를 투입하고 50~55 ℃로 승온하였다. (S)-Phenylethyl amine (86.0 g, 0.71 mol)을 투입하고 30분 동안 교반한 후 5~10 ℃로 천천히 냉각하였다. 석출된 고체를 여과하고 여과된 고체에 추가로 acetone (2.0 L)를 투입하여 결정화 공정을 반복하였다. 석출된 고체를 여과 건조하여 화합물 (R)-TIFC·(S)-PEA salt (89.5 g, 0.275 mol, optical purity > 98.5%)를 얻었다.
화합물 (R)-TIFC 제조 (de-salting)
Figure pat00020
화합물 (R)-TIFC·(S)-PEA salt (166 g, 0.509 mol)에 물 (312 mL), dichloromethane (520 mL), tetrahydrofuran (144 mL), hydrochloric acid (100 g)를 투입하고 30분 동안 교반하였다. 정치 후 유기층을 분리하고 magnesium sulfate 처리하여 화합물 (R)-TIFC (103 g, 0.503 mol)를 얻었다.
화합물 TIFC 제조 (Racemize) (염기, 예를 들어, NaOH)
Figure pat00021
위 resolution 공정의 여액을 모아 농축하고 물 (810 mL)과 sodium hydroxide (59.7 g, 1.49 mol)을 투입하고 30분 동안 교반하였다. 수용액을 methyl tert-butyl ether (324 mL)로 세척하고 교반하였다. 반응물을 냉각하고 methyl tert-butyl ether (230 mL x 2)로 세척한다. 수층을 활성탄 (15.0 g) 처리하고 산성화하여 화합물 TIFC (89.1 g, 0.436 mol)를 회수하였다.
화합물 TIFM 제조 (LAH)
Figure pat00022
화합물 (R)-TIFC (102 g, 0.499 mol)와 tetrahydrofuran (510 mL)의 용액을 lithium aluminium hydride (37.9 g, 0.999 mol)와 tetrahydrofuran (510 mL)의 혼합물에 천천히 투입하고 65~68 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 냉각하고 물 (40 mL), 15% sodium hydroxide (수용액, 40 mL), 물 (120 mL) 순서로 투입한다. 반응물을 6시간 동안 교반하고 생성된 고체를 여과하였다. 여과액을 농축하고 농축 잔류물에 dichloromethane (510 mL)을 투입하고 묽은 hydrochloric acid 수용액으로 세척한 후 magnesium sulfate로 처리하여 화합물 TIFM (crude quant.)을 얻었다.
화합물 TIFMM 제조 (MsCl)
Figure pat00023
화합물 TIFM, Et3N (75.7 g, 0.748 mol), dichloromethane (475 mL)의 혼합액을 0~5 ℃로 냉각하고 methanesulfonyl chloride (74.3 g, 0.649 mol)를 천천히 투입하였다. 투입이 완료되면 반응물을 5~10 ℃에서 30분 동안 교반하고 상온으로 승온하여 2시간 추가 교반하였다. 반응이 완결되면 0~5 ℃로 다시 냉각하고 물 (475 mL)을 천천히 투입하였다. 혼합액을 30분 동안 교반한 후 유기층을 분리하였다. 수층은 dichloromethane (190 mL)로 추가 추출하고 앞의 유기층과 합하였다. 합해진 유기층을 magnesium sulfate로 처리하여 화합물 TIFMM (crude quant.)을 얻었다.
화합물 TIFA 제조 (NaCN)
Figure pat00024
Sodium cyanide (48.9 g, 0.998 mol)를 화합물 TIFMM과 dimethyl sulfoxide (670 mL)의 용액에 투입하고 55~60 ℃로 승온하여 교반하였다. 반응이 완료되면 물 (1.40 L)로 희석하고 ethyl acetate (540 mL, 270 mL)로 추출하였다. 합해진 유기층은 sodium chloride (26wt.% in water, 670 mL x 2)로 세척하고, magnesium sulfate로 처리하여 화합물 TIFA (crude quant.)를 얻었다.
화합물 TIFEA 제조 (NaBH 4 및 BF 3 )
Figure pat00025
화합물 TIFA와 tetrahydrofuran (500 mL)의 용액을 0~5 ℃로 냉각하고 sodium borohydride (22.7 g, 0.600 mol)를 투입한다. 반응물을 10~15 ℃로 승온하고 boron trifluoride tetrahydrofuran complex (112 g, 0.801　mol)를 30분 동안 투입하였다. 투입이 완료되면 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 후 60~65 ℃로 승온하여 12시간 동안 추가 교반하였다. 반응이 완료되면 5% hydrochloric acid (수용액, 110 mL)를 투입하고 60~65 ℃에서 8시간 동안 교반하였다. 이후 30% Sodium hydroxide (수용액, 320 mL)을 투입하고 12시간 동안 추가 교반한 후 상온으로 냉각하였다. 이후 유기층을 분리하고 농축하였다. 농축 잔류물에 toluene (1.0 L)을 투입하고 sodium chloride (26wt.% in water, 300 mL)로 세척하였다. 얻어진 유기층에 hydrochloric acid (167 g, 1.70 mol)를 투입한 후 30분 동안 교반하고 농축하였다. 농축 잔류물에 acetone (400 mL)을 투입하고 가온 교반 후 냉각하였다. 생성된 고체를 여과하고 여과 고체에 추가로 ethanol (50 mL)과 methyl tert-butyl ether (500　mL)를 투입하였다. 반응물을 가온 교반 후 냉각하고 생성된 고체를 여과하여 화합물 TIFEA (102 g, 0.425 mol)를 얻었다.
Ramelteon 제조 (Propionyl chloride)
Figure pat00026
화합물 TIFEA (90.0 g, 0.375 mol)에 tetrahydrofuran (225 mL)과 물 (315 mL)을 투입하고 30% sodium hydroxide (수용액, 85.0 mL, 0.848 mol)를 투입하였다. 반응액을 10~15 ℃로 냉각하고 propionyl chloride (40.0 g, 0.432 mol)를 천천히 투입하였다. 투입이 완료되면 15~25 ℃에서 1시간 동안 추가 교반하였다. 반응액에 물 (720 mL)을 투입한 후 0~5 ℃로 냉각하고 생성된 고체를 여과하였다. 얻어진 고체는 ethanol과 물의 혼합용매에서 재결정 정제하여 Ramelteon (87.6 g, 0.338 mol)을 얻었다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 1의 화합물.
    [화학식 1]
    Figure pat00027
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 (R)-이성질체 형태인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 (S)-이성질체 형태인, 화합물.
  4. 하기 화학식 2의 카이럴 아민 염(chiral amine salt) 화합물.
    [화학식 2]
    Figure pat00028
  5. 제4항에 있어서, 상기 카이럴 아민(chiral amine)은 (S)-phenylethylamine, L-(-)-α-Amino-ε-caprolactam hydrochloride, (S)-(-)-1-Amino-2-propanol, L-Aspartic acid, (S)-N-Benzyl-1-(1-naphthyl)ethylamine hydrochloride, (+)-Bis[(R)-1-phenylethyl]amine hydrochloride, (+)-Cinchonine, (R)-α-Methyl-4-nitrobenzylamine hydrochloride 또는 (S)-(-)-1-(2-Naphthyl)ethylamine인 화합물.
  6. 하기 화학식 3의 (R)-이성질체 화합물.
    [화학식 3]
    Figure pat00029
  7. 하기 화학식 1의 (R)-이성질체를 이용하는 것을 특징으로 하는 라멜테온(ramelteon)의 제조 방법.
    [화학식 1]
    Figure pat00030
  8. 제7항에 있어서, 상기 방법은 라세믹 화합물인 1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-carboxylic acid를 광학분할(optical resolution)하여 화학식 1의 (R)-이성질체를 획득하는 단계를 포함하는, 제조 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 광학분할은 카이럴 아민 염(chiral amine salt)을 형성하여 수행되는, 제조 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 카이럴 아민(chiral amine)은 (S)-phenylethylamine, L-(-)-α-Amino-ε-caprolactam hydrochloride, (S)-(-)-1-Amino-2-propanol, L-Aspartic acid, (S)-N-Benzyl-1-(1-naphthyl)ethylamine hydrochloride, (+)-Bis[(R)-1-phenylethyl]amine hydrochloride, (+)-Cinchonine, (R)-α-Methyl-4-nitrobenzylamine hydrochloride 또는 (S)-(-)-1-(2-Naphthyl)ethylamine인, 제조 방법.
  11. 제9항에 있어서, 상기 방법은 광학분할 과정에서 회수되는 화학식 1의 (S)-이성질체의 카이럴 아민 염을 라세미화(ramcemize)하여 다시 이용하는, 제조 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 라세미화는 염기 하에서 이루어지는, 제조 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 염기는 NaOH (sodium hydroxide), KOH (potassium hydroxide), KOtBu (potassium tert-butoxide), NaOMe (sodium methoxide) 또는 이들의 혼합물인, 제조 방법.
  14. 제7항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 화학식 1의 (S)-이성질체로 화학식 3의 화합물로 제조하는 과정을 포함하는, 제조 방법.
    [화학식 1]
    Figure pat00031

    [화학식 3]
    Figure pat00032
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