CN111302995A - 一种2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷消旋体的制备方法 - Google Patents

一种2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷消旋体的制备方法 Download PDF

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苏艺明
张本和
陈晓冬
郝璐
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Abstract

本发明公开了一种2‑(2,5‑二氟苯基)‑吡咯烷消旋体的制备方法。本发明公开的一种2‑(2,5‑二氟苯基)‑吡咯烷消旋体的制备方法，其包括以下步骤：步骤一：有机溶剂中，在次氯酸钠的作用下，无需碱的存在下，将如式II所示化合物进行如下所示的反应得到如式I所示化合物即可；步骤二：溶剂中，在还原剂的作用下，将如式I所示化合物进行如下所示的环内亚胺还原反应，得到所述的2‑(2,5‑二氟苯基)‑吡咯烷消旋体即可。该制备方法反应清洁，成本较低，操作简单，适合工业化大生产。

Description

一种2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷消旋体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷消旋体的制备方法。
背景技术
(R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷是新型的Trk抑制剂拉罗替尼(larotrectinib，LOXO-101)合成过程中的一个关键中间体，现有技术关于(R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷多采用手性合成或化学拆分法制备。如CN107428760A中先将5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯进行不对称还原，得到ee值为75-85％的(R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷，再通过D-苹果酸进一步拆分，得到ee值大于96％的(R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷的(R)-2-羟基-琥珀酸盐。
Figure BDA0001902866110000011
上述专利所公开的(R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷制备工艺存在很多不足，如使用催化剂昂贵、非目标构型未回收再利用、生产成本高等问题。为了降低成本、资源的合理利用、提高总收率等，对(R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷的拆分母液中的非目标构型进行消旋回收，将是一种非常有应用前景的方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中使用催化剂昂贵、非目标构型未回收再利用、生产成本高等问题等缺陷，而提供了一种2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷消旋体的制备方法。该制备方法反应清洁，成本较低，操作简单，适合工业化大生产。
本发明主要是通过以下技术方案解决上述技术问题的。
本发明提供一种如式I所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，在次氯酸盐的作用下，无需碱存在下，将如式II所示化合物进行如下所示的反应得到如式I所示化合物即可，
Figure BDA0001902866110000021
其中如式II所示化合物为
Figure BDA0001902866110000022
Figure BDA0001902866110000023
的混合物。
在本发明的一优选实施方案中，如式I所示化合物的制备方法中，所述的如式II所示化合物为
Figure BDA0001902866110000024
在本发明的一优选实施方案中，如式I所示化合物的制备方法中，所述的如式II所示化合物为
Figure BDA0001902866110000025
在本发明的一优选实施方案中，如式I所示化合物的制备方法中，所述的如式II所示化合物为
Figure BDA0001902866110000026
的混合物。所述混合物的ee％值为-99.9％～99.9％，优选为-0.6％～97.4％(例如-0.6％，58.1％，97.4％)；当ee％为负值时，代表
Figure BDA0001902866110000027
过量。
如式I所示化合物的制备方法中，所述的有机溶剂可为本领域该类反应常规的有机溶剂，如醇类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂和酯类溶剂中的一种或多种。所述的醇类溶剂优选为甲醇。所述的醚类溶剂优选为四氢呋喃。所述的腈类溶剂优选为乙腈。所述的酯类溶剂优选为乙酸乙酯。
如式I所示化合物的制备方法中，所述的如式II所示化合物在所述的有机溶剂中的摩尔浓度可为本领域该类反应常规的摩尔浓度，本发明特别优选为0.1～1mol/L，进一步优选为0.515～0.688mol/L(例如0.682mol/L，0.515mol/L，0.688mol/L，0.681mol/L)。
如式I所示化合物的制备方法中，所述的次氯酸盐可为本领域常规的次氯酸盐，如次氯酸钠、次氯酸锂、次氯酸钙和次氯酸钾中的一种或多种，本发明特别优选为次氯酸钠。所述的次氯酸盐优选为次氯酸盐水溶液。所述的次氯酸盐水溶液优选为10～11wt％次氯酸盐水溶液。
如式I所示化合物的制备方法中，所述的如式II所示化合物和所述的次氯酸盐的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，本发明特别优选为1:1～1:3，进一步优选为1:1～1:1.6(例如1:1，1:1.6)。
如式I所示化合物的制备方法中，所述反应的反应温度可为本领域该类反应常规的反应温度，本发明特别优选为0～30℃，进一步优选为0～10℃(例如5℃)。
如式I所示化合物的制备方法中，反应进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以监测到如式II所示化合物消失为反应终点。所述反应的反应时间特别优选为0.4～4小时，进一步优选为0.5～3小时(例如0.5小时，1小时，2小时，3小时)。
在本发明的一优选实施方案中，如式I所示化合物的制备方法，其包括下列步骤：将所述的如式II所示化合物和所述的有机溶剂混合，加入所述的次氯酸盐反应即可。
在本发明的一优选实施方案中，如式I所示化合物的制备方法，其还可包括后处理步骤。所述的后处理步骤可为本领域常规的后处理步骤，本发明特别优选为将反应结束后的反应液进行淬灭，浓缩，萃取和浓缩。所述的淬灭所用的试剂可为本领域该类反应常规的淬灭试剂(例如亚硫酸氢钠溶液)。所述的浓缩可为本领域常规的浓缩方式(例如减压浓缩)。所述的萃取所用的有机溶剂可为本领域常规的有机溶剂(例如二氯甲烷)。
本发明还提供一种2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷消旋体的制备方法，其包括以下步骤：
步骤一：有机溶剂中，在次氯酸盐的作用下，无需碱的存在下，将如式II所示化合物进行如下所示的反应得到如式I所示化合物即可；
步骤二：溶剂中，在还原剂的作用下，将如式I所示化合物进行如下所示的环内亚胺还原反应，得到所述的2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷消旋体即可，
Figure BDA0001902866110000041
其中如式II所示化合物为
Figure BDA0001902866110000042
Figure BDA0001902866110000043
的混合物。
步骤一条件同前所述。
步骤二中，所述的溶剂可为本领域该类反应常规的溶剂，如醇类溶剂、醚类溶剂、酰胺类溶剂和水中的一种或多种。所述的醇类溶剂优选为甲醇。所述的醚类溶剂优选为四氢呋喃。所述的酰胺类溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺。所述的溶剂优选为醇类溶剂和水的混合液(例如甲醇和水的混合液，体积比为4:1)。
步骤二中，所述的还原剂可为本领域该类反应常规的还原剂，如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、乙酰氧基硼氢化钠、三乙基硅烷或氢气中的一种或多种，本发明特别优选为硼氢化钠。
步骤二中，所述反应的反应温度可为本领域该类反应常规的反应温度，本发明特别优选为10℃～50℃，进一步优选为20℃～30℃(例如25℃)。
步骤二中，所述的还原剂的加料温度可为本领域该类反应常规的加料温度，本发明特别优选为5～10℃。
步骤二中，反应进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以监测到如式I所示化合物消失为反应终点。所述反应的反应时间优选为0.5～5小时，进一步优选为1～3小时(例如2小时)。
步骤二中，所述的如式I所示化合物在所述的溶剂中的摩尔浓度可为本领域该类反应常规的摩尔浓度，本发明特别优选为0.1～2mol/L，进一步优选为0.3～0.9mol/L(例如0.63mol/L)。
步骤二中，所述的如式I所示化合物和所述的还原剂的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，本发明特别优选为1:1～1:5，进一步优选为1:1.5～1:3(例如1:2)。
在本发明的一优选实施方案中，步骤二，其包括以下步骤：将如式I所示化合物和所述的溶剂混合，分批加入所述的还原剂反应即可。
在本发明的一优选实施方案中，步骤二，其还可包括后处理步骤，所述的后处理步骤可为本领域该类反应常规的后处理步骤，包括将反应结束后的反应液进行淬灭、碱化，萃取，干燥和浓缩。所述的淬灭反应所用的溶液可为本领域该类反应常规的淬灭溶液(如盐酸溶液)。所述碱化所用的溶液可为本领域常规的碱化溶液(如氢氧化钠溶液)。所述萃取所用的溶剂可为本领域常规的溶剂(如二氯甲烷)。所述干燥所用的干燥剂可为本领域常规的干燥剂(如硫酸钠)。所述浓缩的方式可为本领域常规的浓缩方式，如减压浓缩。
在本发明的一优选实施方案中，2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷消旋体的制备方法中，所述的步骤一反应结束后不经后处理直接进行所述的步骤二反应。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：反应清洁，成本较低，操作简单，适合工业化大生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
HPLC条件：(1)手性柱：IF 4.6*250mm,5um；(2)流动相：异丙醇：正己烷：二乙胺＝2％：97.9％：0.1％；(3)流速：1ml/min。
实施例1
Figure BDA0001902866110000061
将2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷(15g，81.8mmol，1eq，ee：58.1％,S型过量)和甲醇(120ml)加入到500ml瓶中，降温至0～10℃，慢慢加入10～11wt％次氯酸钠溶液(59.7g，81.8mol，1.0eq)，搅拌2小时，降温至0～5℃，分批加入硼氢化钠(6.1g，161.3mmol，2.0eq)，然后升温至25℃。搅拌16小时，补加硼氢化钠(1.52g，40.2mmol，0.5eq)，继续反应4小时。加入2mol/L HCl淬灭，调节pH至5～6，加入二氯甲烷(90ml)。紧接着加入2mol/L NaOH调节pH至13～14，分液漏斗分液。水相再用二氯甲烷(75ml)反萃一次，合并有机相，浓缩得到14.9g消旋产物(收率99.4％，HPLC纯度：96.0％，ee：0.7％)。
实施例2
Figure BDA0001902866110000062
将2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷(19g，103mmol，1eq，ee:-0.6％，R型过量)和甲醇(200ml)加入到500ml瓶中，降温至5℃，慢慢加入10～11wt％次氯酸钠溶液(122g，164mmol，1.6eq)，然后搅拌1小时，加入亚硫酸氢钠水溶液(1.0eq溶于40ml水)，搅拌30分钟，减压浓缩至没有液体蒸出。加入二氯甲烷(100ml)，搅拌10分钟，分液漏斗分液，将有机相浓缩干，得到18.3g产物，收率97.5％。
实施例3
Figure BDA0001902866110000071
将2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷(1g，5.5mmol，1eq，ee：97.4％，S型过量)和甲醇(8ml)加入到50ml瓶中，降温至5℃，慢慢加入10～11wt％次氯酸钠溶液(3.7g，11wt％,1.0eq)，然后搅拌0.5小时。将有机相减压浓缩至不再有液体馏出，加入二氯甲烷(20ml)和水(10ml)，搅拌5分钟，分液漏斗分液。水相用二氯甲烷(10ml)再萃取一次，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥。将有机相浓缩干，得到0.97g液体，收率：98％(HPLC纯度>99％)。
实施例4
Figure BDA0001902866110000072
将2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷(2g，10.9mmol，1eq，ee:-0.6％，R型过量)和四氢呋喃(16ml)加入到50ml瓶中，降温至5℃，慢慢加入10～11wt％次氯酸钠溶液(7.4g，11wt％,1.0eq)，然后搅拌3小时。将有机相减压浓缩至不再有液体馏出，加入二氯甲烷(20ml)和水(10ml)，搅拌5分钟，分液漏斗分液。水相用二氯甲烷(10ml)再萃取一次，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥。将有机相浓缩干，得到1.94g产物，收率：98％(HPLC纯度>99％)。
实施例5
Figure BDA0001902866110000081
将2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷(2g，10.9mmol，1eq，ee:-0.6％，R型过量)和乙腈(16ml)加入到50ml瓶中，降温至5℃，慢慢加入10～11wt％次氯酸钠溶液(7.4g，11wt％,1.0eq)，然后搅拌3小时。将有机相减压浓缩至不再有液体馏出，加入二氯甲烷(20ml)和水(10ml)，搅拌5分钟，分液漏斗分液。水相用二氯甲烷(10ml)再萃取一次，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥。将有机相浓缩干，得到1.9g产物，收率：96％(HPLC纯度>99％)。
实施例6
Figure BDA0001902866110000082
将2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷(2g，10.9mmol，1eq，ee:-0.6％，R型过量)和乙酸乙酯(16ml)加入到50ml瓶中，降温至5℃，慢慢加入10～11wt％次氯酸钠溶液(7.4g，11wt％,1.0eq)，然后搅拌3小时。将有机相减压浓缩至不再有液体馏出，加入二氯甲烷(20ml)和水(10ml)，搅拌5分钟，分液漏斗分液。水相用二氯甲烷(10ml)再萃取一次，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥。将有机相浓缩干，得到1.92g产物，收率：97％(HPLC纯度：98％)。
实施例7：
Figure BDA0001902866110000083
将2-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H吡咯烷(50g,276mmol)和甲醇：水(4:1，438ml)加入1L反应瓶，冷却至5～10℃，分批加入硼氢化钠(21g，552mmol)，在25℃搅拌2小时。1mol/L盐酸加入到反应中进行淬灭，再用2mol/L氢氧化钠水溶液碱化，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得到产物49g，收率：97％，ee：0.68％，MS(ESI):m/z 184(M+H+)。

Claims (10)

1.一种如式I所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：有机溶剂中，在次氯酸钠的作用下，无需碱存在下，将如式II所示化合物进行如下所示的反应得到如式I所示化合物即可，
Figure FDA0001902866100000011
其中如式II所示化合物为
Figure FDA0001902866100000012
Figure FDA0001902866100000013
的混合物。
2.如权利要求1所述的如式I所示化合物的制备方法，其特征在于，
当如式II所示化合物为
Figure FDA0001902866100000014
的混合物时，所述混合物的ee％值为-99.9％～99.9％；
和/或，所述的次氯酸钠为次氯酸钠水溶液；
和/或，所述的有机溶剂为醇类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂和酯类溶剂中的一种或多种；
和/或，所述的如式II所示化合物在所述的有机溶剂中的摩尔浓度为0.1～1mol/L；
和/或，所述的如式II所示化合物和所述的次氯酸钠的摩尔比为1:1～1:3；
和/或，所述反应的反应温度为0～30℃；
和/或，所述反应的反应时间为0.4～4小时。
3.如权利要求2所述的如式I所示化合物的制备方法，其特征在于，
当如式II所示化合物为
Figure FDA0001902866100000015
的混合物时，所述混合物的ee％值为-0.6％～97.4％；
和/或，当所述的有机溶剂为醇类溶剂时，所述的醇类溶剂为甲醇；
和/或，当所述的有机溶剂为醚类溶剂时，所述的醚类溶剂为四氢呋喃；
和/或，当所述的有机溶剂为腈类溶剂时，所述的腈类溶剂为乙腈；
和/或，当所述的有机溶剂为酯类溶剂时，所述的酯类溶剂为乙酸乙酯；
和/或，所述的如式II所示化合物在所述的有机溶剂中的摩尔浓度为0.515～0.688mol/L；
和/或，所述的如式II所示化合物和所述的次氯酸钠的摩尔比为1:1～1:1.6；
和/或，所述反应的反应温度为0～10℃；
和/或，所述反应的反应时间为0.5～3小时。
4.如权利要求2所述的如式I所示化合物的制备方法，其特征在于，所述的次氯酸钠水溶液为10～11wt％次氯酸钠水溶液。
5.一种2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷消旋体的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：
步骤一：有机溶剂中，在次氯酸钠的作用下，无需碱的存在下，将如式II所示化合物进行如下所示的反应得到如式I所示化合物即可；
步骤二：溶剂中，在还原剂的作用下，将如式I所示化合物进行如下所示的环内亚胺还原反应，得到所述的2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷消旋体即可，
Figure FDA0001902866100000021
其中如式II所示化合物为
Figure FDA0001902866100000022
Figure FDA0001902866100000023
的混合物。
6.如权利要求5所述的2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷消旋体的制备方法，其特征在于，
步骤一条件如权利要求2所述；
和/或，步骤二中，所述的溶剂为醇类溶剂、醚类溶剂、酰胺类溶剂和水中的一种或多种；
和/或，步骤二中，所述的还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠、乙酰氧基硼氢化钠、三乙基硅烷或氢气中的一种或多种；
和/或，步骤二中，所述反应的反应温度为10℃～50℃；
和/或，步骤二中，所述的还原剂的加料温度为5～10℃；
和/或，步骤二中，所述反应的反应时间为0.5～5小时；
和/或，步骤二中，所述的如式I所示化合物在所述的溶剂中的摩尔浓度为0.1～2mol/L；
和/或，步骤二中，所述的如式I所示化合物和所述的还原剂的摩尔比为1:1～1:5。
7.如权利要求6所述的2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷消旋体的制备方法，其特征在于，
步骤二中，当所述的溶剂为醇类溶剂时，所述的醇类溶剂为甲醇；
和/或，步骤二中，当所述的溶剂为醚类溶剂时，所述的醚类溶剂为四氢呋喃；
和/或，步骤二中，当所述的溶剂为酰胺类溶剂时，所述的酰胺类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；
和/或，步骤二中，所述的还原剂为硼氢化钠；
和/或，步骤二中，所述反应的反应温度为20℃～30℃；
和/或，步骤二中，所述反应的反应时间为1～3小时；
和/或，步骤二中，所述的如式I所示化合物在所述的溶剂中的摩尔浓度为0.3～0.9mol/L；
和/或，步骤二中，所述的如式I所示化合物和所述的还原剂的摩尔比为1:1.5～1:3。
8.如权利要求5所述的2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷消旋体的制备方法，其特征在于，
步骤二中，所述的溶剂为醇类溶剂和水的混合液。
9.如权利要求8所述的2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷消旋体的制备方法，其特征在于，
步骤二中，所述的溶剂为甲醇和水的混合液。
10.如权利要求5～9任一项所述的2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷消旋体的制备方法，其特征在于，所述的步骤一反应结束后不经后处理直接进行所述的步骤二反应。
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