JP2006265131A - 光学活性アミノアルコール化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】高価なキラル還元剤を用いることなく、式（２）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は水素原子等を、Ｒ^４は置換されていてもよいアリール基を１位の炭素原子上に有する低級アルキル基を、Ｒ^５は置換されていてもよいアリール基を１位の炭素原子上に有する低級アルキル基等を、＊は光学活性な炭素原子をそれぞれ表わす。）
で示される光学活性アミノアルコール化合物を製造する方法を提供すること。
【解決手段】式（１）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上記と同一の意味を表わす。）
で示される光学活性アミド化合物と水素化ホウ素ナトリウムと有機溶媒とを含む混合物中に酸を加えて、式（２）で示される光学活性アミノアルコール化合物を製造する方法であって、酸を加える際の前記混合物中の温度が２０℃以下であることを特徴とする式（２）で示される光学活性アミノアルコール化合物の製造方法。
【選択図】なし

Description

本発明は、光学活性アミノアルコール化合物の製造方法に関する。

式（２）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基またはハロゲン原子を表わす。Ｒ^４は置換されていてもよいアリール基を１位の炭素原子上に有する低級アルキル基を表わし、Ｒ^５は置換されていてもよいアリール基を１位の炭素原子上に有する低級アルキル基または水素原子を表わす。＊は光学活性な炭素原子を表わす。）
で示される光学活性アミノアルコール化合物は、例えば医薬中間体として有用な化合物として知られており（例えば特許文献１参照。）、その製造方法として、メチルケトン体とハロゲン化剤を反応させて、α−ハロケトン体に変換し、次いで（＋）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェニルボラン等のキラル還元剤を作用させて、カルボニル基を還元し、さらに、ベンジルアミン等を作用させる方法が知られている（例えば特許文献１参照。）。しかしながら、かかる方法は、高価なキラル還元剤を用いなければならないという問題があった。

国際公開第０２／０６２３２号パンフレット

このような状況のもと、本発明者らは、高価なキラル還元剤を用いることなく、前記式（２）で示される光学活性アミノアルコール化合物を製造する方法を検討したところ、式（３）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３および＊は上記と同一の意味を表わす。）
で示される光学活性カルボン酸化合物から容易に製造可能な式（１）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５および＊は上記と同一の意味を表わす。）
で示される光学活性アミド化合物と、安価な還元剤である水素化ホウ素ナトリウムとを混合し、該混合物中の温度が２０℃以下に保持しながら、該混合物に酸を加えることにより、式（２）で示される光学活性アミノアルコール化合物が光学純度よく得られることを見出し、本発明に至った。

すなわち、本発明は、式（１）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基またはハロゲン原子を表わす。Ｒ^４は置換されていてもよいアリール基を１位の炭素原子上に有する低級アルキル基を表わし、Ｒ^５は置換されていてもよいアリール基を１位の炭素原子上に有する低級アルキル基または水素原子を表わす。＊は光学活性な炭素原子を表わす。）
で示される光学活性アミド化合物と水素化ホウ素ナトリウムと有機溶媒とを含む混合物中に酸を加えて、式（２）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５および＊は上記と同一の意味を表わす。）
で示される光学活性アミノアルコール化合物を製造する方法であって、酸を加える際の前記混合物中の温度が２０℃以下であることを特徴とする式（２）で示される光学活性アミノアルコール化合物の製造方法を提供するものである。

本発明によれば、光学活性アミノアルコール化合物を、高価なキラル還元剤を用いることなく、光学純度よく製造することができる。

式（１）

で示される光学活性アミド化合物（以下、光学活性アミド化合物（１）と略記する。）の式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基またはハロゲン原子を表わし、＊は光学活性な炭素原子を表わす。

置換されていてもよい低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素数１〜４のアルキル基および前記アルキル基の一つの水素原子が、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基等の低級アルコキシ基、置換されていてもよいアリール基等の置換基で置換されたものが挙げられる。ここで、置換されていてもよいアリール基としては、例えばフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等およびこれらフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等を構成する芳香環の水素原子が、例えば前記低級アルキル基、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基等の低級アルコキシ基で置換されたもの、例えば２−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−クロロ−２−メトキシフェニル基等が挙げられる。

ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。

また、上記式（１）の式中、Ｒ⁴は置換されていてもよいアリール基を１位の炭素原子上に有する低級アルキル基を表わし、Ｒ⁵は置換されていてもよいアリール基を１位の炭素原子上に有する低級アルキル基または水素原子を表わす。置換されていてもよいアリール基を１位の炭素原子上に有する低級アルキル基とは、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素数１〜４の低級アルキル基であって、該低級アルキル基の１位の炭素原子上に前記置換されていてもよいアリール基を有するものであり、例えばベンジル基、４−メトキシベンジル基、（１−ナフチル）メチル基、（２−ナフチル）メチル基、１−フェニルエチル基、１−（１−ナフチル）エチル基、１−（２−ナフチル）エチル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基等が挙げられる。

かかる光学活性アミド化合物（１）としては、例えば光学活性Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−（２−ピリジル）アセトアミド、光学活性Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）アセトアミド、光学活性Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−（４−ピリジル）アセトアミド、光学活性Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−（６−クロロ−３−ピリジル）アセトアミド、光学活性Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−（６−メチル−３−ピリジル）アセトアミド、光学活性Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）アセトアミド、光学活性Ｎ−（１−フェニルエチル）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）アセトアミド、光学活性Ｎ−ジフェニルメチル−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）アセトアミド、光学活性Ｎ，Ｎ−ジベンジル−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）アセトアミド等が挙げられる。

水素化ホウ素ナトリウムの使用量は、光学活性アミド化合物（１）に対して、通常２モル倍以上、好ましくは３モル倍以上であり、その上限は特にないが、あまり多すぎると経済的に不利になりやすいため、実用的には１０モル倍以下、好ましくは５モル倍以下である。

有機溶媒としては、例えばｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶媒等の単独または混合溶媒が挙げられ、好ましくはエーテル系溶媒が挙げられる。かかる有機溶媒の使用量は、光学活性アミド化合物（１）に対して、通常０．５重量倍以上、好ましくは２重量倍以上であり、その上限は特にないが、あまり多すぎると容積効率が悪くなるため、実用的には３０重量倍以下である。

酸としては、例えば三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体等のルイス酸、例えば硫酸等のブレンステッド酸等が挙げられ、ルイス酸が好ましい。かかる酸の使用量は、水素化ホウ素ナトリウムに対して、通常１〜５モル倍である。

かかる酸は、光学活性アミド化合物（１）と水素化ホウ素ナトリウムと有機溶媒とを含む混合物中の温度を２０℃以下に保持した状態で加えられる。２０℃を超えると、光学活性アミド化合物（１）のラセミ化反応が進行しやすくなり、目的とする式（２）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５および＊は上記と同一の意味を表わす。）
で示される光学活性アミノアルコール化合物（以下、光学活性アミノアルコール化合物（２）と略記する。）の光学純度が低下するため、好ましくない。前記混合物中の温度は２０℃以下であればよいが、あまり低すぎると反応の進行が遅くなるため、実用的には、−８０℃以上、２０℃以下、好ましくは−２０℃以上、２０℃以下に保持することが好ましい。酸は、前記混合物中の温度が２０℃以下に保持可能であれば、一括して加えてもよいし、連続もしくは間欠的に加えてもよい。安全面を考慮すると、連続もしくは間欠的に加えることが好ましい。

酸の添加終了後、そのままもしくは反応液を昇温し、所定時間保持した後、例えば反応液と酸、アルカリまたは水を混合し、必要に応じて水に不溶の有機溶媒を加え、分液処理することにより、光学活性アミノアルコール化合物（２）を含む有機層を得ることができる。得られた有機層を濃縮処理することにより、光学活性アミノアルコール化合物（２）を取り出すことができる。反応液を昇温した場合の温度は、通常８０℃以下、好ましくは６０℃以下である。

酸としては、例えば塩化水素、硫酸、リン酸等の鉱酸、例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸等が挙げられ、アルカリとしては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられる。かかる酸やアルカリはそのまま使用してもよいし、水溶液や有機溶媒溶液として用いてもよい。また、光学活性アミノアルコール化合物（２）を酸付加塩として取り出してもよい。

水に不溶の有機溶媒としては、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、例えばジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶媒、例えば酢酸エチル等のエステル系溶媒等が挙げられる。

取り出した光学活性アミノアルコール化合物（２）は、例えば蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィ等の通常の精製手段により、さらに精製してもよい。

かくして得られる光学活性アミノアルコール化合物（２）としては、例えば光学活性２−ベンジルアミノ−１−（２−ピリジル）エタノール、光学活性２−ベンジルアミノ−１−（３−ピリジル）エタノール、光学活性２−ベンジルアミノ−１−（４−ピリジル）エタノール、光学活性２−ベンジルアミノ−１−（６−クロロ−３−ピリジル）エタノール、光学活性２−ベンジルアミノ−１−（６−メチル−３−ピリジル）エタノール、光学活性２−（４−メトキシベンジルアミノ）−１−（３−ピリジル）エタノール、光学活性２−（１−フェニルエチルアミノ）−１−（３−ピリジル）エタノール、光学活性２−ジフェニルメチルアミノ−１−（３−ピリジル）エタノール、光学活性２−ジベンジルアミノ−１−（３−ピリジル）エタノール等が挙げられる。

なお、光学活性アミド化合物（１）は、例えば式（３）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３および＊は上記と同一の意味を表わす。）
で示される光学活性カルボン酸化合物（以下、光学活性カルボン酸化合物（３）と略記する。）と式（４）

（式中、Ｒ^４およびＲ^５は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるアミノ化合物（以下、アミノ化合物（４）と略記する。）を反応させることにより製造することができる。

光学活性カルボン酸化合物（３）としては、例えば光学活性２−ヒドロキシ−２−（２−ピリジル）酢酸、光学活性２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）酢酸、光学活性２−ヒドロキシ−２−（４−ピリジル）酢酸、光学活性２−ヒドロキシ−２−（６−クロロ−３−ピリジル）酢酸、光学活性２−ヒドロキシ−２−（６−メチル−３−ピリジル）酢酸等が挙げられる。かかる光学活性カルボン酸化合物（３）は、フリー体を用いてもよいし、例えば硫酸、塩酸、リン酸等の無機酸との酸付加塩、例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸との酸付加塩を用いてもよい。光学活性カルボン酸化合物（３）の酸付加塩を使用する場合には、予め前記酸付加塩を中和処理した後用いるか、もしくは前記酸付加塩を中和するに足る塩基が併用される。かかる塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基等が使用され、好ましくは有機塩基が使用される。かかる塩基の使用量は、通常光学活性カルボン酸化合物（３）に対して０．８〜１０モル倍、好ましくは０．９〜５モル倍である。

かかる光学活性カルボン酸化合物（３）は、例えば特開平８−２０５８７８号公報に記載の方法等公知の方法に準じて製造したものを用いてもよい。

アミノ化合物（４）としては、例えばベンジルアミン、４−メトキシベンジルアミン、（１−ナフチル）メチルアミン、（２−ナフチル）メチルアミン、１−フェニルエチルアミン、１−（１−ナフチル）エチルアミン、１−（２−ナフチル）エチルアミン、１，１−ジフェニルメチルアミン、１，１，１−トリフェニルメチルアミン、ジベンジルアミン等が挙げられ、好ましくはベンジルアミン、１−フェニルエチルアミンが用いられる。かかるアミノ化合物（４）の中には不斉炭素原子を有するものが存在するが、本発明には、光学活性なアミノ化合物を用いてもよいし、ラセミのアミノ化合物を用いてもよい。かかるアミノ化合物（４）としては、通常市販されているものが用いられる。なお、アミノ化合物（４）の酸付加塩も使用できるが、アミノ化合物（４）の酸付加塩を使用する場合には、予め酸付加塩を中和処理した後用いるか、もしくは前記酸付加塩を中和するに足る塩基が併用される。

アミノ化合物（４）の使用量は、光学活性カルボン酸化合物（３）に対して、通常０．８モル倍以上であり、その上限は特にないが、あまり多すぎると経済的に不利になりやすいため、実用的には１０モル倍以下、好ましくは５モル倍以下である。

光学活性カルボン酸化合物（３）とアミノ化合物（４）との反応は、通常縮合剤の存在下に実施される。縮合剤としては、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート等の公知の縮合剤またはその酸付加塩（例えば丸善株式会社発行，第４版実験化学講座２２有機合成ＩＶ，２５８〜２６２頁等参照。）が挙げられ、好ましくはＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドが挙げられる。かかる縮合剤の中には、例えば塩酸塩等の酸付加塩が存在するものがあり、かかる酸付加塩を用いることもできる。かかる縮合剤の使用量は、光学活性カルボン酸化合物（３）に対して、通常０．５〜１０モル倍、好ましくは０．８〜５モル倍である。

また、縮合助剤の共存下に反応を実施することにより、反応をよりスムーズに進行させることができる。かかる縮合助剤としては、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール等の公知の縮合助剤（例えば丸善株式会社発行，第４版実験化学講座２２有機合成ＩＶ，２５８〜２６２頁等参照。）が挙げられ、好ましくは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールが挙げられる。光学活性なカルボン酸化合物を用いた場合には、かかる縮合助剤の共存下に反応を実施することが好ましい。なお、かかる縮合助剤の中には、水和物が存在するものがあるが、かかる水和物を用いることもできる。かかる縮合助剤の使用量は、光学活性カルボン酸化合物（３）に対して、通常０．５〜１０モル倍、好ましくは０．８〜５モル倍である。

光学活性カルボン酸化合物（３）とアミノ化合物（４）の反応は、無溶媒で行ってもよいし、溶媒の存在下に実施してもよい。溶媒としては、例えばｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール等のアルコール系溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶媒、例えばアセトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、例えば酢酸エチル等のエステル系溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒、例えばアセトニトリル等のニトリル系溶媒、水等の単独または混合溶媒が挙げられ、好ましくはエーテル系溶媒が挙げられる。

かかる溶媒を使用する場合のその使用量は、光学活性カルボン酸化合物（３）に対して、通常０．５重量倍以上、好ましくは２重量倍以上であり、その上限は特にないが、あまり多すぎると容積効率が悪くなるため、実用的には３０重量倍以下である。

反応は、通常光学活性カルボン酸化合物（３）、アミノ化合物（４）、縮合剤および必要に応じて縮合助剤を混合することにより実施され、その混合順序は特に制限されない。

反応温度は、通常−３０〜１２０℃、好ましくは−２０〜８０℃である。

反応終了後、例えば得られた光学活性アミド化合物（１）を含む反応液と無機塩基の水溶液を混合した後、必要に応じて水に不溶の有機溶媒を加えて抽出処理し、得られる有機層を濃縮処理することにより、光学活性アミド化合物（１）を取り出すことができる。また、前記有機層をそのままもしくは一部濃縮処理した後、例えば冷却することにより、光学活性アミド化合物（１）を結晶化させ、結晶として取り出すこともできる。取り出した光学活性アミド化合物（１）は、例えば蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィ等の通常の精製手段により、さらに精製してもよい。

無機塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、水に不溶の有機溶媒としては、前記したものと同様のものが挙げられる。

取り出した光学活性アミド化合物（１）は、前記水素化ホウ素ナトリウムとの反応に用いられるが、例えば前記抽出処理して得られる光学活性アミド化合物（１）を含む有機層をそのままもしくは濃縮処理した後、前記還元剤との反応に用いてもよい。

以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。なお、光学純度は、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィー法により分析した。

参考例１
ベンジルアミン４．４ｇとテトラヒドロフラン７８ｇとを混合し、内温０℃に調整した。これに、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）酢酸・硫酸塩１０ｇ、トリエチルアミン５．６ｇ、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩１１．５ｇおよび１−ヒドロキシイミダゾール・水和物８．１ｇを加えた後、内温２２℃で１時間３５分攪拌、反応させた。反応終了後、反応液に、水５０ｍＬ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍＬおよび酢酸エチル２００ｍＬを加えて抽出処理し、有機層と水層を得た。水層を酢酸エチルで再度抽出処理し、得られた酢酸エチル層を先に得た有機層に合一した。合一後の有機層を１０重量％食塩水、次いで飽和食塩水で洗浄処理した後、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥処理した。硫酸ナトリウムを濾別した後、濃縮処理し、濃縮残渣１０．７ｇを得た。濃縮残渣にイソプロパノール２９ｇを加え、内温８０℃で３０分攪拌、保持した後、内温５０℃に冷却した。種晶を加えた後、同温度で１時間２５分攪拌、保持した。室温まで冷却した後、ｎ−ヘプタン１１６ｇを滴下した。さらに内温０℃まで冷却し、析出結晶を濾取した。濾取した結晶を洗浄、乾燥させ、（２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）アセトアミド９．３ｇを得た。光学純度は、１００％ｅ．ｅ．であった。

実施例１
前記参考例１と同様に実施して得られた（２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）アセトアミド（光学純度：１００％ｅ．ｅ．）２２ｇとテトラヒドロフラン１１０ｍＬと水素化ホウ素ナトリウム１０．３ｇを混合した。得られた混合物の内温を０℃に調整し、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体５１．６ｇを、前記混合物中の温度が０℃を保つように滴下した。滴下終了後、内温５０℃に昇温し、同温度で４時間１０分攪拌、反応させた。反応終了後、内温４０℃に冷却し、同温度で７．８重量％塩酸水８４ｍＬを１０分かけて滴下した。その後、内温５０℃に昇温し、同温度で１時間攪拌、保持した。酢酸エチル１１０ｍＬを加え、２０重量％水酸化ナトリウム水溶液５５ｇを加えてｐＨ６．４に調整した。内温５５℃に昇温し、同温度で３０分攪拌後、静置し、有機層と水層に分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出処理し、得られた酢酸エチル層を先に得た有機層に合一した。合一後の有機層を濃縮処理し、濃縮残渣１３２ｇを得た。濃縮残渣に、テトラヒドロフラン２２０ｍＬを加えた後、濃縮処理し、濃縮残渣１１０ｇを得た。得られた濃縮残渣に、メタノール４．４ｇおよびテトラヒドロフラン６６ｇを加えた。不溶分を濾別し、テトラヒドロフラン溶液２１３ｇを得た。

３５重量％塩酸水１５．１ｇとテトラヒドロフラン１７６ｍＬとを混合し、得られた塩酸水／テトラヒドロフラン混合溶液の内温０℃に冷却した。塩酸水／テトラヒドロフラン混合溶液に、前記テトラヒドロフラン溶液４５ｇを滴下し、さらに種晶を加え、内温０℃で３０分攪拌、保持した。さらに、前記テトラヒドロフラン溶液１６８ｇを滴下し、１時間攪拌、保持した後、析出結晶を濾取、洗浄、乾燥させ、（１Ｒ）−２−ベンジルアミノ−１−（３−ピリジル）エタノール・２塩酸塩の水和物１７．６ｇを得た。光学純度は、１００％ｅ．ｅ．であった。

実施例２
前記参考例１と同様に実施して得られた（２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）アセトアミド（光学純度：１００％ｅ．ｅ．）０．５ｇとテトラヒドロフラン５ｍＬと水素化ホウ素ナトリウム０．４７ｇを混合した。得られた混合物の内温を２０℃に調整し、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体２．３ｇを、前記混合物中の温度が２０℃を保つように滴下した。滴下終了後、内温５０℃に昇温し、同温度で４時間攪拌、反応させた。反応終了後、内温４０℃に冷却し、同温度で７．８重量％塩酸水３．７ｍＬを１０分かけて滴下した。その後、内温５０℃に昇温し、同温度で１時間攪拌、保持した。酢酸エチル５ｍＬを加え、２０重量％水酸化ナトリウム水溶液２．５ｇを加えてｐＨ６．５に調整した。内温５５℃に昇温し、同温度で３０分攪拌後、静置し、有機層と水層に分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出処理し、得られた酢酸エチル層を先に得た有機層に合一した。合一後の有機層を濃縮処理し、濃縮残渣６ｇを得た。濃縮残渣に、テトラヒドロフラン１０ｍＬを加えた後、濃縮処理し、濃縮残渣５ｇを得た。得られた濃縮残渣に、メタノール０．２ｇおよびテトラヒドロフラン３ｇを加えた。不溶分を濾別し、テトラヒドロフラン溶液１０．２ｇを得た。

３５重量％塩酸水０．６９ｇとテトラヒドロフラン８ｍＬとを混合し、得られた塩酸水／テトラヒドロフラン混合溶液の内温０℃に冷却した。塩酸水／テトラヒドロフラン混合溶液に、前記テトラヒドロフラン溶液２ｇを滴下し、さらに種晶を加え、内温０℃で３０分攪拌、保持した。さらに、前記テトラヒドロフラン溶液８．２ｇを滴下し、１時間攪拌、保持した後、析出結晶を濾取、洗浄、乾燥させ、（１Ｒ）−２−ベンジルアミノ−１−（３−ピリジル）エタノール・２塩酸塩の水和物０．９１ｇを得た。光学純度は、９８．６％ｅ．ｅ．であった。

比較例１
前記参考例１と同様に実施して得られた（２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）アセトアミド（光学純度：１００％ｅ．ｅ．）０．５ｇとテトラヒドロフラン５ｍＬと水素化ホウ素ナトリウム０．４７ｇを混合した。得られた混合物の内温を３０℃に調整し、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体２．３ｇを、前記混合物中の温度が３０℃を保つように滴下した。滴下終了後、内温５０℃に昇温し、同温度で４時間攪拌、反応させた。反応終了後、内温４０℃に冷却し、同温度で７．８重量％塩酸水３．７ｍＬを１０分かけて滴下した。その後、内温５０℃に昇温し、同温度で１時間攪拌、保持した。酢酸エチル５ｍＬを加え、２０重量％水酸化ナトリウム水溶液２．５ｇを加えてｐＨ６．５に調整した。内温５５℃に昇温し、同温度で３０分攪拌後、静置し、有機層と水層に分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出処理し、得られた酢酸エチル層を先に得た有機層に合一した。合一後の有機層を濃縮処理し、濃縮残渣６ｇを得た。濃縮残渣に、テトラヒドロフラン１０ｍＬを加えた後、濃縮処理し、濃縮残渣５ｇを得た。得られた濃縮残渣に、メタノール０．２ｇおよびテトラヒドロフラン３ｇを加えた。不溶分を濾別し、テトラヒドロフラン溶液１０．２ｇを得た。

３５重量％塩酸水０．６９ｇとテトラヒドロフラン８ｍＬとを混合し、得られた塩酸水／テトラヒドロフラン混合溶液の内温０℃に冷却した。塩酸水／テトラヒドロフラン混合溶液に、前記テトラヒドロフラン溶液２ｇを滴下し、さらに種晶を加え、内温０℃で３０分攪拌、保持した。さらに、前記テトラヒドロフラン溶液８．２ｇを滴下し、１時間攪拌、保持した後、析出結晶を濾取、洗浄、乾燥させ、（１Ｒ）−２−ベンジルアミノ−１−（３−ピリジル）エタノール・２塩酸塩の水和物０．８５ｇを得た。光学純度は、９１．６％ｅ．ｅ．であった。

実施例３
前記参考例１と同様に実施して得られた（２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）アセトアミド（光学純度：１００％ｅ．ｅ．）０．５ｇとテトラヒドロフラン５ｍＬと水素化ホウ素ナトリウム０．４７ｇを混合した。得られた混合物の内温を２０℃に調整し、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体２．３ｇを、前記混合物中の温度が−７８℃を保つように滴下した。滴下終了後、内温５０℃に昇温し、同温度で４時間攪拌、反応させた。反応終了後、内温４０℃に冷却し、同温度で７．８重量％塩酸水３．７ｍＬを１０分かけて滴下した。その後、内温５０℃に昇温し、同温度で１時間攪拌、保持した。酢酸エチル５ｍＬを加え、２０重量％水酸化ナトリウム水溶液２．５ｇを加えてｐＨ６．５に調整した。内温５５℃に昇温し、同温度で３０分攪拌後、静置し、有機層と水層に分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出処理し、得られた酢酸エチル層を先に得た有機層に合一した。合一後の有機層を濃縮処理し、濃縮残渣６ｇを得た。濃縮残渣に、テトラヒドロフラン１０ｍＬを加えた後、濃縮処理し、濃縮残渣５ｇを得た。得られた濃縮残渣に、メタノール０．２ｇおよびテトラヒドロフラン３ｇを加えた。不溶分を濾別し、テトラヒドロフラン溶液１０．２ｇを得た。

３５重量％塩酸水０．６９ｇとテトラヒドロフラン８ｍＬとを混合し、得られた塩酸水／テトラヒドロフラン混合溶液の内温０℃に冷却した。塩酸水／テトラヒドロフラン混合溶液に、前記テトラヒドロフラン溶液２ｇを滴下し、さらに種晶を加え、内温０℃で３０分攪拌、保持した。さらに、前記テトラヒドロフラン溶液８．２ｇを滴下し、１時間攪拌、保持した後、析出結晶を濾取、洗浄、乾燥させ、（１Ｒ）−２−ベンジルアミノ−１−（３−ピリジル）エタノール・２塩酸塩の水和物０．９７ｇを得た。光学純度は、１００％ｅ．ｅ．であった。

Claims (6)

1. 式（１）
   

   

   （式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基またはハロゲン原子を表わす。Ｒ^４は置換されていてもよいアリール基を１位の炭素原子上に有する低級アルキル基を表わし、Ｒ^５は置換されていてもよいアリール基を１位の炭素原子上に有する低級アルキル基または水素原子を表わす。＊は光学活性な炭素原子を表わす。）
   で示される光学活性アミド化合物と水素化ホウ素ナトリウムと有機溶媒とを含む混合物中に酸を加えて、式（２）
   

   

   （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５および＊は上記と同一の意味を表わす。）
   で示される光学活性アミノアルコール化合物を製造する方法であって、酸を加える際の前記混合物中の温度が２０℃以下であることを特徴とする式（２）で示される光学活性アミノアルコール化合物の製造方法。
2. 酸が、ルイス酸である請求項１に記載の光学活性アミノアルコール化合物の製造方法。
3. ルイス酸が、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体である請求項２に記載の光学活性アミノアルコール化合物の製造方法。
4. 混合物中の温度が、−８０℃以上、２０℃以下である請求項１に記載の光学活性アミノアルコール化合物の製造方法。
5. 式（１）で示される光学活性アミド化合物が、式（３）
   

   

   （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３および＊は上記と同一の意味を表わす。）
   で示される光学活性カルボン酸化合物と式（４）
   

   

   （式中、Ｒ^４およびＲ^５は上記と同一の意味を表わす。）
   で示されるアミノ化合物とを反応させて得られる光学活性アミド化合物である請求項１に記載の光学活性アミノアルコール化合物の製造方法。
6. 縮合剤の共存下に、式（３）で示される光学活性カルボン酸化合物と式（４）で示されるアミノ化合物とを反応させる請求項５に記載の光学活性アミノアルコール化合物の製造方法。