CN112898219A - 一种氨基酸n-羧酸酐的制备工艺 - Google Patents

一种氨基酸n-羧酸酐的制备工艺 Download PDF

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王乐
吴军
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Abstract

本发明提供了一种氨基酸N‑羧酸酐的制备工艺，它包括如下操作：氨基酸与氯甲酸甲酯为起始原料在碱性条件下发生反应，生成N‑甲氧羰基‑氨基酸，在酸性条件下分离纯化N‑甲氧羰基‑氨基酸；纯化干燥后的N‑甲氧羰基‑氨基酸再溶解于溶剂中与合环试剂二氯亚砜混合，再在一定反应温度下反应，即可生成氨基酸N‑羧酸酐粗品；向得到的氨基酸N‑羧酸酐粗品中先加入良溶剂过滤除杂，滤液再加入不良溶剂冷冻下重结晶，干燥后即得氨基酸N‑羧酸酐(NCA)。本制备工艺方法简便，易于纯化，工艺稳定，质量可控，对反应体系无水要求低，产品收率大幅度提高，反应危险性大幅度降低，适合于工业大生产。

Description

一种氨基酸N-羧酸酐的制备工艺
技术领域
本发明涉及一种氨基酸N-羧酸酐(NCA)的制备工艺，属于化学合成与生产技术领域。
背景技术
聚氨基酸是一类生物降解高分子，具有低毒、生物相容性好、可生物降解、容易被机体吸收、代谢等优点，它的应用非常广泛，例如工业上既可以用来制造合成纤维、皮革、食品包装膜。而通过对各种氨基酸的改性再聚合，还可得到比一般天然纤维和化学纤维性能更优的材料。此外，聚氨基酸及其衍生物还可以用作稳定剂，增塑剂。特别的作为生物材料广泛应用于医疗领域，如医疗缝合线、药品的包裹材料等。
合成聚氨基酸方法虽多，但要得到分子质量较高的聚氨基酸，大多数只能由式三氨基酸N-羧酸酐(NCA)开环聚合得到，产物主链类似于式四聚酰胺结构：
Figure BDA0002918461400000011
当前氨基酸N-羧酸酐(NCA)的制备主要有以下报道：
1、五氯化磷法：E.Hanby等人将氨基酸溶解于无水乙醚中形成溶液，然后加入粉末五氧化磷，震荡使固体溶解，过滤，低温下得到相应的氨基酸NCA。此法的缺点是反应非常缓慢，收率低，得到的氨基酸NCA种类有限。
2、光气合成法：Robert N等人将氨基酸(必要时用保护基团保护官能团：氨基或羧基)悬浮在无水二氧六环中，通光气直到氨基酸完全溶解，在石油醚中重结晶得到相应氨基撒NCA。这个方法中使用的光气(COCl2)是剧毒气体，合成工艺危险性比较大。另外，重结晶必须在非常苛刻的条件下(如无水)进行多次才能得到纯度合格的NCA，所以实验比较繁琐。
3、改进的光气法：采用α-氨基酸与光气直接进行环化反应来制备(Fuchs-Farthing法)。但是，由于光气毒性太大，且不好储存和控制，后来人们采用双光气、三光气替代光气来降低反应时的毒性。发展至今，NCA的合成方法使用比较广泛的依旧是用侧基为惰性或者被保护的α-氨基酸原料和三光气在四氢呋喃中进行反应来制备氨基酸N-羧酸酐(NCA)。
4、Leuchs法：从20世纪初，NCA的合成可以用N-苄氧羰基氨基酸与卤化试剂反应在路易斯酸催化下环合得到氨基酸N-羧酸酐(NCA)，该反应的主要副产物是苄基卤化物，该副产物在重结晶中容易混合在产物中造成产品纯度不够，影响聚合时的引发及链增长过程。
综上可见，NCA的合成方法多年的发展并未取得较大的突破，还在使用具有危险性的光气衍生物，并未解决反应中溶剂需要严格除水处理，光气衍生物也要干燥除水的繁琐操作，特别是后处理中还是有未反应完的光气衍生物分解产生有毒物质，在大生产中还是存在安全环保隐患，故现有生产工艺在进一步扩大生产规模时缺点更加明显。
发明内容
为了克服现有技术中存在的缺点，本发明的目的在于提供了一种氨基酸N-羧酸酐(NCA)的制备工艺，不需要繁琐的干燥除水操作，摒弃了光气、三光气等有机毒品的使用，避免了后处理中光气衍生物产生的有毒物质释放；安全性高，环境污染小，反应操作简便，产品收率高，生产成本较低，适合于工业化大生产。
为进一步实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
本发明的技术构思是：取式一所示的氨基酸，与氯甲酸甲酯在碱性条件下发生反应生成式二化合物，于酸性条件下分离纯化式二化合物；纯化干燥后的式二化合物溶解到溶剂中与合环试剂混合，于一定温度下反应，即可得到式三化合物；
反应过程如下：
Figure BDA0002918461400000031
R为氨基酸侧链。
一种氨基酸N-羧酸酐的制备工艺，包括以下步骤：
S1.取式一所示的氨基酸与氯甲酸甲酯在碱性条件下发生反应，生成式二化合物N-甲氧羰基-氨基酸；
S2.将步骤S1得到的N-甲氧羰基-氨基酸溶解于溶剂中，在-20-20℃下滴入合环试剂二氯亚砜，滴毕，20-80℃保温反应至原料反应完全，减压回收溶剂，得到式三化合物氨基酸N-羧酸酐粗品；
S3.向步骤S2得到的氨基酸N-羧酸酐粗品中先加入良溶剂过滤除杂，滤液再加入不良溶剂冷冻下重结晶，干燥后即得氨基酸N-羧酸酐；
反应过程如下：
Figure BDA0002918461400000032
式中，R为氨基酸侧链。
本发明中，步骤S2中所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃中的一种或者两种组合。
作为优选，选用二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷优于四氢呋喃。
本发明中，步骤S2中所述N-甲氧羰基-氨基酸与二氯亚砜的摩尔用量比例为1：(1-4)。
作为优选，步骤S2中所述N-甲氧羰基-氨基酸与二氯亚砜的摩尔用量比例为1：(1.5-3)时目标化合物的收率较高。随着二氯亚砜的量增加或者减少，目标产物的收率逐渐下降。当N-甲氧羰基-氨基酸与二氯亚砜的摩尔用量比超过4，目标化合物的质量下降。
本发明中，步骤S3中所述不良溶剂选自乙醚、甲基叔丁基醚、甲苯、正己烷、石油醚中的一种。
本发明中，步骤S3中所述良溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、三氯甲烷中的一种。
本发明中，步骤S3中所述杂质，是指目标化合物中夹杂的不纯成分，包括但不限于反应产生的副产物和没有反应完全的反应物料。
本发明中，步骤S1所述取式一所示的氨基酸与氯甲酸甲酯在碱性条件下发生反应，生成式二化合物N-甲氧羰基-氨基酸包括：取式一所示的氨基酸与碱水溶液混合后，反应体系温度维持在-20-20℃滴加氯甲酸甲酯溶液，其中，氯甲酸甲酯为氨基酸摩尔用量的1.2-3倍，滴毕，于25-60℃下至氨基酸反应完全生成式二化合物N-甲氧羰基-氨基酸，反应毕，反应液用有机溶剂萃取后将水相pH调节至2-4，析出的固体经过干燥得到式二化合物N-甲氧羰基-氨基酸粗品，粗品经溶剂重结晶得到N-甲氧羰基-氨基酸。
本发明中，步骤S1中所述氨基酸包括甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、丝氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、谷氨酰胺、苏氨酸、赖氨酸、组氨酸。
本发明中，步骤S1中所述氯甲酸甲酯溶液是指氯甲酸甲酯液体、含氯甲酸甲酯的1,4-二氧六环溶液或者含氯甲酸甲酯的四氢呋喃溶液。
本发明中，步骤S1中所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、二乙胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的一种或者两种及以上以任意比例组合；其溶剂为水。
作为优选，氢氧化钠与碳酸钠摩尔用量为1:(0.2-4)或者氢氧化钾与碳酸钾摩尔用量为1:(0.5-4)范围时，效果最优。
本发明中，步骤S1中所述萃取有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种。
本发明中，步骤S1中所述重结晶溶剂选用甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚、甲苯、正己烷、石油醚中的一种或者两种以1:(1-3)体积比组合。
作为优选，步骤S1重结晶溶剂选用甲基叔丁基醚，二氯甲烷与石油醚组合，四氢呋喃与正己烷组合产品质量优于其他组合。
与现有技术相比，本发明至少具有以下技术效果：
本制备工艺不需要繁琐的干燥除水操作；摒弃了光气、三光气等有机毒品的使用；后处理操作简单便捷，产生的副产物能通过减压回收，重结晶，吸收干燥后充分除去，能保证下游产品的质量。该方案具有安全性高，环境污染小，反应操作简便，适合于工业化大生产。
与现有技术相比本发明在生产成本上更低：1、现有技术溶剂、物料干燥需用到一些危险性较大的干燥剂，干燥后的溶剂、物料通过减压蒸馏后才能投料，这在车间设计上考虑因素更多基建投入更大，生产过程能耗较高；2、现有技术要用到光气、三光气等有机毒品，丛安全生产角度考虑人员防护，车间防护级别更高，安全投入更大，要用专门设备生产；3、现有技术产品纯化时残留的光气、三光气不易祛除干净，会影响下游产品质量，需要较繁琐的后处理工艺导致生产成本增加。所以本发明的工业化大生产从车间设计、车间布局、基建投入上更低，设备利用率更高，生产过程能耗等也相对更低。
附图说明
此处所说明的附图用来提供对本申请的进一步理解，构成本申请的一部分，本申请的示意性实施例及其说明用于解释本申请，并不构成对本申请的不当限定。在附图中：
图1为本发明实施例1中步骤1制备的N-(甲氧羰基)-L-缬氨酸的液相色谱图；
图2为本发明实施例1中步骤2制备的4-异丙基-2,5-恶唑烷二酮的液相色谱图；
图3为本发明实施例2中步骤1制备的N-(甲氧羰基)-L-色氨酸的液相色谱图；
图4为本发明实施例2中步骤2制备的4-((1H-吲哚-3-基)甲基)恶唑烷-2,5-二酮的液相色谱图；
图5为本发明实施例3中步骤1制备的N,O-双(甲氧羰基)-L-丝氨酸的液相色谱图；
图6为本发明实施例3中步骤2制备的(2,5-二恶唑烷-4-基)甲基碳酸甲酯的液相色谱图。
具体实施方式
为使本发明的上述特征及优点能够更明显易懂，下面结合说明书实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1、4-异丙基-2,5-恶唑烷二酮的合成：
反应过程如下：
Figure BDA0002918461400000061
STEP1：N-(甲氧羰基)-L-缬氨酸的合成
取L-缬氨酸1.17Kg(10mol)、2mol/L的氢氧化钠溶液5L、1.06Kg(10mol)碳酸钠加入20L反应釜中，开启搅拌，待L-缬氨酸溶解完全后，将溶液温度降至-10℃，滴入含氯甲酸甲酯1.89Kg(20mol)的1,4-二氧六环溶液5L，滴加过程溶液温度保持在20℃以下，滴毕，25℃反应8h。反应毕，反应液用乙酸乙酯2.5L萃取，弃去有机相，水相冷却至10℃以下，滴入浓盐酸直到pH为2，再于10℃下搅拌30min，析出大量白色固体，抽滤，滤渣用水洗涤，将白色固体放入真空干燥箱中干燥后用体积比四氢呋喃：正己烷＝1:1溶剂重结晶，得到白色晶体N-(甲氧羰基)-L-缬氨酸1.66Kg，收率为95.1％,纯度99.7％(见附图1)。
STEP2：4-异丙基-2,5-恶唑烷二酮的合成
取N-(甲氧羰基)-L-缬氨酸3.5Kg(20mol)、二氯甲烷10L加入20L反应釜中，开启搅拌，待N-(甲氧羰基)-L-缬氨酸溶解完全后，将溶液温度降至-5℃，滴入二氯亚砜4.76Kg(40mol)，滴加过程溶液温度保持在20℃以下，滴毕，45℃反应2h。反应毕，减压浓缩。残渣用2.5Kg二氯甲烷25℃搅拌30分钟后，过滤，滤液中再加入2.5Kg石油醚，冷却至-10℃，保温结晶6h后，过滤，干燥得到白色粉末状固体4-异丙基-2,5-恶唑烷二酮2.75KG，收率为96.3％，纯度99.2％(见附图2)。
实施例2、4-((1H-吲哚-3-基)甲基)恶唑烷-2,5-二酮的合成：
反应过程如下：
Figure BDA0002918461400000071
STEP1：N-(甲氧羰基)-L-色氨酸的合成
取L-色氨酸2.04Kg(10mol)、10％的氢氧化钾溶液5L、1.38Kg(10mol)碳酸钾加入20L反应釜中，开启搅拌，待L-色氨酸溶解完全后，将溶液温度降至-10℃以下，滴入含氯甲酸甲酯1.89Kg(20mol)的四氢呋喃溶液5L，滴加过程溶液温度保持在20℃以下，滴毕，40℃反应12h。反应毕，反应液用乙酸乙酯2.5L萃取，弃去有机相，水相冷却至10℃以下，滴入浓盐酸直到pH为3，再于10℃下搅拌30min，析出大量白色固体，抽滤，滤渣用水洗涤，将白色固体放入真空干燥箱中干燥后用体积比二氯甲烷：石油醚＝1:2.5溶剂重结晶，得到N-(甲氧羰基)-L-色氨酸2.37Kg，收率为90.1％,纯度99.7％(见附图3)。
STEP2：4-((1H-吲哚-3-基)甲基)恶唑烷-2,5-二酮的合成：
取N-(甲氧羰基)-L-色氨酸5.24Kg(20mol)、三氯甲烷10L加入20L反应釜中，开启搅拌，待N-(甲氧羰基)-L-色氨酸溶解完全后，将溶液温度降至-5℃，滴入二氯亚砜7.14Kg(60mol)，滴加过程溶液温度不超过20℃，滴毕，80℃反应5h。反应毕，减压浓缩。残渣用1.5Kg二氯甲烷25℃搅拌30分钟后，过滤，滤液中再加入3.5Kg甲基叔丁基醚，冷却至-10℃，保温结晶6h后，过滤，干燥后得到白色粉末状固体4-((1H-吲哚-3-基)甲基)恶唑烷-2,5-二酮4.08KG，收率为88.7％，纯度99.9％(见附图4)。
实施例3、(2,5-二恶唑烷-4-基)甲基碳酸甲酯的合成：
反应过程如下：
Figure BDA0002918461400000072
STEP1：N,O-双(甲氧羰基)-L-丝氨酸的合成
取L-丝氨酸1.05Kg(10mol)、2mol/L的氢氧化钠溶液10L、2.12Kg(20mol)碳酸钠加入20L反应釜中，开启搅拌，待L-丝氨酸溶解完全后，将溶液温度降至-10℃以下，滴入含氯甲酸甲酯2.84Kg(30mol)的四氢呋喃溶液5L，滴加过程溶液温度保持在20℃以下，滴毕，60℃反应8h。反应毕，反应液用乙酸乙酯3L萃取，弃去有机相，水相冷却至10℃以下，滴入浓盐酸直到pH为2，再于10℃下搅拌30min，析出大量白色固体，抽滤，滤渣用水洗涤，将白色固体放入真空干燥箱中干燥后用甲基叔丁基醚重结晶，得到N,O-双(甲氧羰基)-L-丝氨酸2.06Kg，收率为93.2％，纯度99.2％(见附图5)。
STEP2：(2,5-二恶唑烷-4-基)甲基碳酸甲酯的合成：
取N,O-双(甲氧羰基)-L-丝氨酸3.32Kg(15mol)、1,2-二氯乙烷8L加入20L反应釜中，开启搅拌，待N,O-双(甲氧羰基)-L-丝氨酸溶解完全后，将溶液温度降至-5℃，滴入二氯亚砜3.57Kg(30mol)，滴加过程溶液温度保持在20℃以下，滴毕，75℃反应3h。反应毕，减压浓缩。残渣残渣用2Kg二氯甲烷25℃搅拌30分钟后，过滤，滤液中再加入3Kg正己烷，冷却至-10℃，保温结晶6h后，过滤，干燥后得到白色粉末状固体(2,5-二恶唑烷-4-基)甲基碳酸甲酯2.57KG，收率为90.7％，纯度99.3％(见附图6)。
上述实施例方法的优点：
STEP1中加入1,4-二氧六环、四氢呋喃可让反应更加完全，减少氯甲酸甲酯的投料量；采用组合溶剂重结晶的产品纯度高可以直接用于下一步反应；
STEP2中二氯亚砜不用干燥处理可直接使用；溶剂选用二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃除四氢呋喃使用前需要经除水操作其余三种皆可直接使用；重结晶采用加入良溶剂过滤除杂，滤液再加入不良溶剂冷冻下结晶的方法能充分除去杂质，产品纯度更高。
本发明所列举的各原料，以及本发明各原料的上下限、区间取值，以及工艺参数的上下限、区间取值都能实现本发明，在此不一一列举实施例。
以上所述是本发明的优选实施方式而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和变动，这些改进和变动也视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种氨基酸N-羧酸酐的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：
S1.取式一所示的氨基酸与氯甲酸甲酯在碱性条件下发生反应，生成式二化合物N-甲氧羰基-氨基酸；
S2.将步骤S1得到的N-甲氧羰基-氨基酸溶解于溶剂中，-20-20℃下滴入合环试剂二氯亚砜，滴毕，20-80℃温度保温反应至原料反应完全，减压回收溶剂，得到式三化合物氨基酸N-羧酸酐粗品；
S3.向步骤S2得到的氨基酸N-羧酸酐粗品中先加入良溶剂过滤除杂，滤液再加入不良溶剂冷冻下重结晶，干燥后即得氨基酸N-羧酸酐；
反应过程如下：
Figure FDA0002918461390000011
式中，R为氨基酸侧链。
2.根据权利要求1所述的氨基酸N-羧酸酐的制备工艺，其特征在于，
步骤S2中所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃中的一种或者两种组合；其中，选用二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷优于四氢呋喃。
3.根据权利要求1所述的氨基酸N-羧酸酐的制备工艺，其特征在于，
步骤S2中所述N-甲氧羰基-氨基酸与二氯亚砜的摩尔用量比例为1：1-4，优选为1：1.5-3。
4.根据权利要求1所述的氨基酸N-羧酸酐的制备工艺，其特征在于，
步骤S3中所述不良溶剂选自乙醚、甲基叔丁基醚、甲苯、正己烷、石油醚中的一种；
步骤S3中所述良溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、三氯甲烷中的一种；
步骤S3中所述杂质，是指目标化合物中夹杂的不纯成分，包括但不限于反应产生的副产物和没有反应完全的反应物料。
5.根据权利要求1所述的氨基酸N-羧酸酐的制备工艺，其特征在于，
步骤S1所述取式一所示的氨基酸与氯甲酸甲酯在碱性条件下发生反应，生成式二化合物N-甲氧羰基-氨基酸包括：取式一所示的氨基酸与碱水溶液混合后，反应体系温度维持在-20-20℃滴加氯甲酸甲酯溶液，其中，氯甲酸甲酯为氨基酸摩尔用量的1.2-3倍，滴毕，于25-60℃下至氨基酸反应完全生成式二化合物N-甲氧羰基-氨基酸，反应毕，反应液用有机溶剂萃取后将水相pH调节至2-4，析出的固体经过干燥得到式二化合物N-甲氧羰基-氨基酸粗品，粗品经溶剂重结晶得到N-甲氧羰基-氨基酸。
6.根据权利要求1-5任一所述的氨基酸N-羧酸酐的制备工艺，其特征在于，
步骤S1中所述氨基酸包括甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、丝氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、谷氨酰胺、苏氨酸、赖氨酸、组氨酸。
7.根据权利要求1-5任一所述的氨基酸N-羧酸酐的制备工艺，其特征在于，
步骤S1中所述氯甲酸甲酯溶液是指氯甲酸甲酯液体、含氯甲酸甲酯的1,4-二氧六环溶液或者含氯甲酸甲酯的四氢呋喃溶液。
8.根据权利要求1-5任一所述的氨基酸N-羧酸酐的制备工艺，其特征在于，
步骤S1中所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、二乙胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的一种或者两种及以上以任意比例组合；其溶剂为水。
9.根据权利要求5所述的氨基酸N-羧酸酐的制备工艺，其特征在于，
步骤S1中所述萃取有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种。
10.根据权利要求5所述的氨基酸N-羧酸酐的制备工艺，其特征在于，
步骤S1中所述重结晶溶剂选用甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚、甲苯、正己烷、石油醚中的一种或者两种以1:1-3体积比组合。
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