CN115466189A - 一种氨基酸及其衍生物的制备与纯化方法 - Google Patents

一种氨基酸及其衍生物的制备与纯化方法 Download PDF

Info

Publication number
CN115466189A
CN115466189A CN202211136144.0A CN202211136144A CN115466189A CN 115466189 A CN115466189 A CN 115466189A CN 202211136144 A CN202211136144 A CN 202211136144A CN 115466189 A CN115466189 A CN 115466189A
Authority
CN
China
Prior art keywords
stirring
reaction
temperature
group
crude product
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202211136144.0A
Other languages
English (en)
Inventor
周胜军
高伟
张斌
朱武进
吴峰
郭卫革
梁欢欢
蒋牡牡
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Anhui Puli Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Anhui Puli Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Anhui Puli Pharmaceutical Co ltd filed Critical Anhui Puli Pharmaceutical Co ltd
Priority to CN202211136144.0A priority Critical patent/CN115466189A/zh
Publication of CN115466189A publication Critical patent/CN115466189A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C07C227/20—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters by hydrolysis of N-acylated amino-acids or derivatives thereof, e.g. hydrolysis of carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/38—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C227/40—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C231/24—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
    • C07C239/20—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having oxygen atoms of hydroxylamino groups etherified
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及医药化工领域，主要涉及一种氨基酸及其衍生物的制备与纯化方法，所述制备方法按照如下反应式进行，

Description

一种氨基酸及其衍生物的制备与纯化方法
技术领域
本发明涉及医药化工领域，主要涉及一种氨基酸及其衍生物的制备与纯化方法。
背景技术
蛋白或多肽的修饰是生物体内自然存在的一种现象，主要是构成多肽或氨基酸的残基被一些基团修饰，然后调控生物体内的一系列生命活动，氨基酸修饰是蛋白质修饰的一种常见方式。
当前氨基酸及其衍生物等水溶性物质的制备和生产技术的需求，分离纯化技术的研究和开发也日益受到关注。一般氨基酸及其衍生物合成得到的初品浓度较低，杂质复杂，分离纯化比较困难。
专利申请CN104163767A中使用脱盐和纯化的方法用于实现氨基酸及多肽等水溶性化合物的分离纯化，使用具有调节pH作用的转化剂将氨基酸或多肽的水溶液的pH调整为适合值，使与目标氨基酸或多肽在后续有机溶剂沉淀法中溶解性相似的杂质转化成溶解性不同的产物，加酸调整pH值后采用有机溶剂沉淀法得到精品。但是该方法收率低，分离效果并不突出，尤其对于存在手性的氨基酸，异构体难以除去。
氨基酸常作为手性药物中间体，因此对手性纯度有很高要求，发明专利CN102432413B将纯度较低的D-氨基酸转化为盐酸盐后，利用D型氨基酸与L型氨基酸处理后的溶解度差异进行分离纯化，该方法纯化效果好，ee值达到90％以上，但是该方法不适用于工业化生产，且只适用于D型氨基酸。
因此亟需开发一种适用于氨基酸及其衍生物的工业化制备及纯化方法，进一步提高产物产率及纯度，减少手性异构体含量。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题，本发明提供了一种氨基酸及其衍生物的制备与纯化方法。
本发明提供了一种氨基酸及其衍生物的制备方法，以式A化合物作为原料，脱去氨基的保护基团后得到式B化合物，如下式所示：
Figure BDA0003852181710000021
其中，Y1为-(CH2)n-，n为1-3，其中Y1亚甲基上的氢可以被取代基所取代，所述取代基为C1-C6烷基、卤素、或C1-C2烷氧基，所述烷基为直链或支链烷基； R1选自氢原子、C1-C6烷基、C1-C2烷氧基、C2-C4烯基、或C1-C4烷酰基，其中，所述烷基为直链或支链烷基，所述C1-C6烷基可任选被C1-C3烷基或卤原子取代； R2为氨基保护基，选自苄氧羰基(Cbz)、芴甲氧羰基(Fmoc)、叔丁氧羰基(Boc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、三氯乙氧甲酰基(Troc)、甲基羰基(Meoc)、乙基羰基(Etoc)、三氟乙酰基(Tfa)、邻苯二甲酰基(Pht)、对甲苯磺酰基(Tos)、邻硝基苯磺酰基(oNbs)、对硝基苯磺酰基(pNbs)、2-三甲基硅烷乙基磺酰基(SES)、烯丙基(Al)、苄基(Bn)、二甲基苯甲酸乙酯(Dmb)、对甲氧基苄基(Pmb)、三苯甲基(Trt)，具体结构如下：
Figure BDA0003852181710000031
具体的，C1-C6烷基可以是：甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、异丁基、或叔丁基；卤素可以是氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子； C1-C2烷氧基可以是-OCH3、或-OCH2CH3；C2-C4烯基可以是乙烯基、1-丙烯基、或1-丁烯基；C1-C4烷酰基可以是甲酰基、乙酰基、丙酰基、或丁酰基；C1-C3烷基可以是：甲基、乙基、或正丙基。
优选的，所述反应如下式所示：
Figure BDA0003852181710000041
其中R1、R2的定义与上文相同；R基团选自氢原子、C1-C6烷基、C1-C2烷氧基；具体的，C1-C6烷基可以是：甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、异丁基、或叔丁基；C1-C2烷氧基可以是-OCH3、或-OCH2CH3。
更为优选的，所述反应如下式所示：
Figure BDA0003852181710000042
其中，R1、R2、R的定义与上文相同，标注*处的碳为手性碳原子，且反应前后手性保持一致。
具体的，所述反应如下式所示：
Figure BDA0003852181710000043
其中R1、R2的定义与上文相同，标注*处的碳为手性碳原子，且反应前后手性保持一致。
更为具体的，所述反应如下式所示：
Figure BDA0003852181710000044
其中，R2的定义与上文相同，R1选自氢原子、甲基、乙基、甲酰基、乙酰基、甲氧基、或乙氧基，标注*处的碳为手性碳原子，且反应前后手性保持一致。
优选的，所述脱去氨基的保护基团的试剂选自4-二甲氨基吡啶、二乙胺、哌啶、4-(3-苯基丙基)哌啶、四丁基氟化铵、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、叠氮化钠、碳酸钠、三氟乙酸、盐酸、氢溴酸、对甲苯磺酸、或氢气/钯碳，进一步优选为4-二甲氨基吡啶、二乙胺、哌啶、三氟乙酸、或盐酸；更优选为哌啶、二乙胺、或盐酸。
优选的，反应溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、正己烷、环己烷、甲醇、乙醇、乙二醇、异丙醇、或乙腈，进一步优选为二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙醇、或乙腈，更优选为二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、或乙酸乙酯。
优选的，反应温度为5℃-50℃，进一步优选为15℃-35℃。
优选的，反应时间为2-20小时，进一步优选为5-15小时。
进一步的，反应结束后向反应体系中加入其它有机溶剂，优选的，所述有机溶剂选自醚类、烃类或卤代烃类溶剂，具体为甲基叔丁基醚、乙醚、石油醚、环戊基甲醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、环氧丙烷、环氧乙烷、乙酸乙酯、正己烷、正庚烷、戊烷、辛烷、苯、甲苯、二甲苯、环己烷、环己酮、甲苯环己酮、氯苯、二氯苯、二氯甲烷中的至少一种，进一步优选为乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环氧乙烷、石油醚、正己烷。
进一步的，本发明还提供了一种氨基酸及其衍生物的纯化方法。
将所述反应得到的粗品产物溶解在水中，过滤，向得到的水溶液中加入有机溶剂。
优选的，所述有机溶剂选自醇类溶剂、酮类溶剂或醚类溶剂，具体的可以为甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、丙三醇、正丁醇、异丁醇、异戊醇、丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、环己酮、二丙酮醇、乙醚、环氧丙烷、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、或1,4-二氧六环，进一步优选为醇类或酮类。
有益效果
本发明提供了一种氨基酸及其衍生物的制备及纯化方法，与当前公开的各类氨基酸精制方法相比，本发明的技术方案可以提高产物的纯度，减少各类杂质的生成，尤其是带有手性结构的氨基酸及其衍生物，可以极大程度降低异构体含量。除此之外，氨基酸的水溶性良好，一般纯化过程都需要利用过柱，操作繁琐且不适用于工业化生产，本发明选用合适的有机溶剂得到目标产物，纯化步骤简便易操作且适用于工业化生产，极大程度提高了反应效率，反应收率达到97.86％，纯度达到98.19％以上。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体的实施例对本发明的技术方案做进一步说明，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1，3-(甲氨基)丙酸的制备与纯化
Figure BDA0003852181710000061
反应步骤：室温环境下，500mL反应釜加入二氯甲烷62.90g，式a-1化合物 47.60g，开启搅拌。降温至内温5-10℃，滴加二乙胺18.25g，滴毕，保温搅拌30min。升温至内温20-25℃，保温搅拌2-5h。后处理步骤：体系加入219.30g乙醚，搅拌 10min。降温至内温-10-5℃，保温搅拌2h。过滤，收得白色湿品固体，45℃真空烘料24h，收得粗品。
纯化步骤：将粗品加入500mL反应釜室温下，加入水溶解，后加入乙醇，保温搅拌1h，离心。反应釜加入20mL乙醇，淋洗釜壁，保温搅拌30min，洗液淋洗滤饼，离心，收得白色湿品固体，45℃真空烘料，时间24h。制得成品22.15g，收率80.87％，纯度96.25％。
实施例2-20，3-(甲氨基)丙酸的制备
实施例2-20的制备方法参照实施例1，区别是脱去氨基的保护基团的试剂不同，具体见下方表格：
Figure BDA0003852181710000071
Figure BDA0003852181710000081
实施例21-53，3-(甲氨基)丙酸的制备
实施例21-53的制备方法参照实施例1，区别是反应步骤所使用的反应溶剂和后处理步骤中使用的溶剂不同，具体见下方表格：
Figure BDA0003852181710000082
Figure BDA0003852181710000091
Figure BDA0003852181710000101
实施例54-70，3-(甲氨基)丙酸的纯化
实施例54-70的纯化方法参照实施例1，区别是纯化时使用的有机溶剂不同，具体见下方表格：
Figure BDA0003852181710000102
Figure BDA0003852181710000111
实施例71，(R)-2-(甲氨基)丁酸的制备与纯化
Figure BDA0003852181710000112
反应步骤：室温环境下，500mL反应釜加入80mL乙酸乙酯式b-1化合物50.88g，开启搅拌。降温至内温5-10℃，滴加哌啶10mL，滴毕，保温搅拌30min。升温至内温20-25℃，保温搅拌2-5h。后处理步骤：体系加入160mL乙醚，搅拌10min。降温至内温-10-5℃，保温搅拌2h。过滤，收得白色湿品固体，45℃真空烘料24h，收得粗品。
纯化步骤：将粗品加入500mL反应釜室温下，加入水溶解，后加入甲醇，保温搅拌1h，离心。反应釜加入20mL甲醇，淋洗釜壁，保温搅拌30min，洗液淋洗滤饼，离心，收得白色湿品固体，45℃真空烘料，时间24h。制得成品23.12g，收率84.27％，纯度97.31％。
实施例72，(R)-2-(甲氨基)丁酸的工业化精制
反应步骤：室温环境下，50L反应釜加入8L乙酸乙酯式b-1化合物5kg，开启搅拌。降温至内温5-10℃，滴加哌啶1L，滴毕，保温搅拌30min。升温至内温 20-25℃，保温搅拌2-5h。后处理步骤：体系加入1.6L乙醚，搅拌10min。降温至内温-10-5℃，保温搅拌2h。过滤，收得白色湿品固体，45℃真空烘料24h，收得粗品。
纯化步骤：将粗品加入50L反应釜室温下，加入水溶解，后加入甲醇，保温搅拌1h，离心。反应釜加入2L甲醇，淋洗釜壁，保温搅拌30min，洗液淋洗滤饼，离心，收得白色湿品固体，45℃真空烘料，时间24h。制得成品2.3kg，收率85.3％，纯度96.7％。
实施例73，(S)-2-(甲氨基)丁酸的制备与纯化
Figure BDA0003852181710000121
反应步骤：室温环境下，500mL反应釜加入80mL N，N-二甲基甲酰胺，式 c-1化合物58.85g，开启搅拌。降温至内温5-10℃，滴加哌啶10mL，滴毕，保温搅拌30min。升温至内温20-25℃，保温搅拌2-5h。后处理步骤：体系加入160mL 环氧乙烷，搅拌10min。降温至内温-10-5℃，保温搅拌2h。过滤，收得白色湿品固体，45℃真空烘料24h，收得粗品。
纯化步骤：将粗品加入500mL反应釜室温下，加入水溶解，后加入环己酮，保温搅拌1h，离心。反应釜加入20mL环己酮，淋洗釜壁，保温搅拌30min，洗液淋洗滤饼，离心，收得白色湿品固体，45℃真空烘料，时间24h。制得成品23.27g，收率85.14％，纯度96.78％。
实施例74，N-甲基-D-丙氨酸的制备与纯化
Figure BDA0003852181710000122
反应步骤：室温环境下，500mL反应釜加入80mL二氯甲烷，式d-1化合物76.18g，开启搅拌。降温至内温5-10℃，滴加盐酸10mL，滴毕，保温搅拌30min。升温至内温20-25℃，保温搅拌2-5h。后处理步骤：体系加入160mL环氧乙烷，搅拌10min。降温至内温-10-5℃，保温搅拌2h。过滤，收得白色湿品固体，45℃真空烘料24h，收得粗品。
纯化步骤：将粗品加入500mL反应釜室温下，加入水溶解，后加入乙醇，保温搅拌1h，离心。反应釜加入20mL乙醇，淋洗釜壁，保温搅拌30min，洗液淋洗滤饼，离心，收得白色湿品固体，45℃真空烘料，时间24h。制得成品23.38g，收率97.86％，纯度98.19％。
实施例75，N-甲基-D-丙氨酸的工业化精制
反应步骤：室温环境下，50L反应釜加入8L二氯甲烷，式d-1化合物7.6kg，开启搅拌。降温至内温5-10℃，滴加盐酸1L，滴毕，保温搅拌30min。升温至内温20-25℃，保温搅拌2-5h。后处理步骤：体系加入1.6L环氧乙烷，搅拌10min。降温至内温-10-5℃，保温搅拌2h。过滤，收得白色湿品固体，45℃真空烘料24h，收得粗品。
纯化步骤：将粗品加入50L反应釜室温下，加入水溶解，后加入乙醇，保温搅拌1h，离心。反应釜加入2L乙醇，淋洗釜壁，保温搅拌30min，洗液淋洗滤饼，离心，收得白色湿品固体，45℃真空烘料，时间24h。制得成品2.3kg，收率96.78％，纯度98.08％。
实施例76，N-甲基-L-丙氨酸的制备与纯化
Figure BDA0003852181710000131
反应步骤：室温环境下，500mL反应釜加入80mL乙酸乙酯，式e-1化合物76.18g，开启搅拌。降温至内温5-10℃，滴加二乙胺10mL，滴毕，保温搅拌30min。升温至内温20-25℃，保温搅拌2-5h。后处理步骤：体系加入160mL四氢呋喃，搅拌10min。降温至内温-10-5℃，保温搅拌2h。过滤，收得白色湿品固体，45℃真空烘料24h，收得粗品。
纯化步骤：将粗品加入500mL反应釜室温下，加入水溶解，后加入异丙醇，保温搅拌1h，离心。反应釜加入20mL异丙醇，淋洗釜壁，保温搅拌30min，洗液淋洗滤饼，离心，收得白色湿品固体，45℃真空烘料，时间24h。制得成品22.54g，收率93.28％，纯度97.56％。
实施例77，N-乙酰基-L-丙氨酸的制备与纯化
Figure BDA0003852181710000141
反应步骤：室温环境下，500mL反应釜加入80mL乙腈，式f-1化合物54.16g，开启搅拌。降温至内温5-10℃，滴加哌啶10mL，滴毕，保温搅拌30min。升温至内温20-25℃，保温搅拌2-5h。后处理步骤：体系加入160mL乙醚，搅拌10min。降温至内温-10-5℃，保温搅拌2h。过滤，收得白色湿品固体，45℃真空烘料24h，收得粗品。
纯化步骤：将粗品加入500mL反应釜室温下，加入水溶解，后加入正丁醇，保温搅拌1h，离心。反应釜加入20mL正丁醇，淋洗釜壁，保温搅拌30min，洗液淋洗滤饼，离心，收得白色湿品固体，45℃真空烘料，时间24h。制得成品25.94g，收率84.47％，纯度95.68％。
实施例78，N-乙酰基-D-丙氨酸的制备与纯化
Figure BDA0003852181710000151
反应步骤：室温环境下，500mL反应釜加入80mL乙酸乙酯，式g-1化合物 54.16g，开启搅拌。降温至内温5-10℃，滴加哌啶10mL，滴毕，保温搅拌30min。升温至内温20-25℃，保温搅拌2-5h。后处理步骤：体系加入160mL石油醚，搅拌10min。降温至内温-10-5℃，保温搅拌2h。过滤，收得白色湿品固体，45℃真空烘料24h，收得粗品。
纯化步骤：将粗品加入500mL反应釜室温下，加入水溶解，后加入丙酮，保温搅拌1h，离心。反应釜加入20mL丙酮，淋洗釜壁，保温搅拌30min，洗液淋洗滤饼，离心，收得白色湿品固体，45℃真空烘料，时间24h。制得成品26.04g，收率85.13％，纯度96.23％。
实施例79，N-乙酰基-D-丙氨酸的工业化精制
反应步骤：室温环境下，50L反应釜加入8L乙酸乙酯，式g-1化合物5.4g，开启搅拌。降温至内温5-10℃，滴加哌啶1L，滴毕，保温搅拌30min。升温至内温20-25℃，保温搅拌2-5h。后处理步骤：体系加入1.6L石油醚，搅拌10min。降温至内温-10-5℃，保温搅拌2h。过滤，收得白色湿品固体，45℃真空烘料24h，收得粗品。
纯化步骤：将粗品加入50L反应釜室温下，加入水溶解，后加入丙酮，保温搅拌1h，离心。反应釜加入2L丙酮，淋洗釜壁，保温搅拌30min，洗液淋洗滤饼，离心，收得白色湿品固体，45℃真空烘料，时间24h。制得成品2.7g，收率87.7％，纯度95.6％。
实施例80，(R)-2-氯-2-(甲氧基氨基)乙酸的制备与纯化
Figure BDA0003852181710000161
反应步骤：室温环境下，500mL反应釜加入80mL二氯甲烷62.90g，式h-1 化合物84.73g，开启搅拌。降温至内温5-10℃，滴加盐酸10mL，滴毕，保温搅拌 30min。升温至内温20-25℃，保温搅拌2-5h。后处理步骤：体系加入160mL正己烷，搅拌10min。降温至内温-10-5℃，保温搅拌2h。过滤，收得白色湿品固体， 45℃真空烘料24h，收得粗品。
纯化步骤：将粗品加入500mL反应釜室温下，加入水溶解，后加入环己酮，保温搅拌1h，离心。反应釜加入20mL环己酮，淋洗釜壁，保温搅拌30min，洗液淋洗滤饼，离心，收得白色湿品固体，45℃真空烘料，时间24h。制得成品26.92g，收率82.36％，纯度95.68％。
实施例81，(S)-2-氯-2-(甲氧基氨基)乙酸的制备与纯化
Figure BDA0003852181710000162
反应步骤：室温环境下，500mL反应釜加入80mL乙腈，式i-1化合物84.73g，开启搅拌。降温至内温5-10℃，滴加盐酸10mL，滴毕，保温搅拌30min。升温至内温20-25℃，保温搅拌2-5h。后处理步骤：体系加入160mL环氧乙烷，搅拌10min。降温至内温-10-5℃，保温搅拌2h。过滤，收得白色湿品固体，45℃真空烘料24h，收得粗品。
纯化步骤：将粗品加入500mL反应釜室温下，加入水溶解，后加入丙三醇，保温搅拌1h，离心。反应釜加入20mL丙三醇，淋洗釜壁，保温搅拌30min，洗液淋洗滤饼，离心，收得白色湿品固体，45℃真空烘料，时间24h。制得成品27.50g，收率84.16％，纯度为95.77％。
实施例82，NG-甲基-L-精氨酸的制备与纯化
Figure BDA0003852181710000171
反应步骤：室温环境下，500mL反应釜加入80mL二氯甲烷，式j-1化合物80.10g，开启搅拌。降温至内温5-10℃，滴加二乙胺10mL，滴毕，保温搅拌30min。升温至内温20-25℃，保温搅拌2-5h。后处理步骤：体系加入160mL乙醚，搅拌10min。降温至内温-10-5℃，保温搅拌2h。过滤，收得白色湿品固体，45℃真空烘料24h，收得粗品。
纯化步骤：将粗品加入500mL反应釜室温下，加入水溶解，后加入甲乙酮，保温搅拌1h，离心。反应釜加入20mL甲乙酮，淋洗釜壁，保温搅拌30min，洗液淋洗滤饼，离心，收得白色湿品固体，45℃真空烘料，时间24h。制得成品22.52g，收率80.57％，纯度为97.18％。
实施例83，(S)-3-氨基-2-甲基丙酸的制备与纯化
Figure BDA0003852181710000172
反应步骤：室温环境下，500mL反应釜加入80mL乙酸乙酯，式k-1化合物 76.20g，开启搅拌。降温至内温5-10℃，滴加哌啶10mL，滴毕，保温搅拌30min。升温至内温20-25℃，保温搅拌2-5h。后处理步骤：体系加入160mL正己烷，搅拌10min。降温至内温-10-5℃，保温搅拌2h。过滤，收得白色湿品固体，45℃真空烘料24h，收得粗品。
纯化步骤：将粗品加入500mL反应釜室温下，加入水溶解，后加入乙醇，保温搅拌1h，离心。反应釜加入20mL乙醇，淋洗釜壁，保温搅拌30min，洗液淋洗滤饼，离心，收得白色湿品固体，45℃真空烘料，时间24h。制得成品20.70g，收率85.70％，纯度为94.12％。
实施例84，(2S)-4-甲氧基-2,3-二甲基-4-(丙基氨基)丁酸的制备与纯化
Figure BDA0003852181710000181
反应步骤：室温环境下，500mL反应釜加入80mL乙腈，式l-1化合物71.08g，开启搅拌。降温至内温5-10℃，滴加盐酸10mL，滴毕，保温搅拌30min。升温至内温20-25℃，保温搅拌2-5h。后处理步骤：体系加入160mL甲基叔丁基醚，搅拌10min。降温至内温-10-5℃，保温搅拌2h。过滤，收得白色湿品固体，45℃真空烘料24h，收得粗品。
纯化步骤：将粗品加入500mL反应釜室温下，加入水溶解，后加入甲基异丁基酮，保温搅拌1h，离心。反应釜加入20mL甲基异丁基酮，淋洗釜壁，保温搅拌30min，洗液淋洗滤饼，离心，收得白色湿品固体，45℃真空烘料，时间24h。制得成品39.14g，收率82.15％，纯度为92.18％。
实施例85，(2S)-4-((叔丁氧基羰基)(甲氧基)氨基)-2-甲基-3-丙基癸酸的制备与纯化
Figure BDA0003852181710000191
反应步骤：室温环境下，500mL反应釜加入80mL N，N-二甲基甲酰胺，式 m-1化合物95.52g，开启搅拌。降温至内温5-10℃，滴加二乙胺10mL，滴毕，保温搅拌30min。升温至内温20-25℃，保温搅拌2-5h。后处理步骤：体系加入160mL 四氢呋喃，搅拌10min。降温至内温-10-5℃，保温搅拌2h。过滤，收得白色湿品固体，45℃真空烘料24h，收得粗品。
纯化步骤：将粗品加入500mL反应釜室温下，加入水溶解，后加入二丙酮醇，保温搅拌1h，离心。反应釜加入20mL二丙酮醇，淋洗釜壁，保温搅拌30min，洗液淋洗滤饼，离心，收得白色湿品固体，45℃真空烘料，时间24h。制得成品 48.89g，收率76.29％，纯度为96.63％。
实施例86，3-丁酰氨基-2-氯-3-乙氧基丙酸的制备与纯化
Figure BDA0003852181710000192
反应步骤：室温环境下，500mL反应釜加入80mL二氯甲烷，式n-1化合物 79.17g，开启搅拌。降温至内温5-10℃，滴加盐酸10mL，滴毕，保温搅拌30min。升温至内温20-25℃，保温搅拌2-5h。后处理步骤：体系加入160mL环氧乙烷，搅拌10min。降温至内温-10-5℃，保温搅拌2h。过滤，收得白色湿品固体，45℃真空烘料24h，收得粗品。
纯化步骤：将粗品加入500mL反应釜室温下，加入水溶解，后加入乙醇，保温搅拌1h，离心。反应釜加入20mL乙醇，淋洗釜壁，保温搅拌30min，洗液淋洗滤饼，离心，收得白色湿品固体，45℃真空烘料，时间24h。制得成品45.20g，收率81.13％，纯度为93.79％。
实施例87，(R,E)-2-(丁-1-烯-1-基氨基)戊酸的制备与纯化
Figure BDA0003852181710000201
反应步骤：室温环境下，500mL反应釜加入80mL乙酸乙酯，式o-1化合物 59.84g，开启搅拌。降温至内温5-10℃，滴加盐酸10mL，滴毕，保温搅拌30min。升温至内温20-25℃，保温搅拌2-5h。后处理步骤：体系加入160mL石油醚，搅拌10min。降温至内温-10-5℃，保温搅拌2h。过滤，收得白色湿品固体，45℃真空烘料24h，收得粗品。
纯化步骤：将粗品加入500mL反应釜室温下，加入水溶解，后加入异丙醇，保温搅拌1h，离心。反应釜加入20mL异丙醇，淋洗釜壁，保温搅拌30min，洗液淋洗滤饼，离心，收得白色湿品固体，45℃真空烘料，时间24h。制得成品30.74g，收率76.59％，纯度为96.68％。
实施例88，2，4，4-三甲基-3-(丙烯基-1-基)氨基戊酸的制备与纯化
Figure BDA0003852181710000202
反应步骤：室温环境下，500mL反应釜加入80mL N,N-二甲基甲酰胺，式p-1 化合物78.15g，开启搅拌。降温至内温5-10℃，滴加哌啶10mL，滴毕，保温搅拌 30min。升温至内温20-25℃，保温搅拌2-5h。后处理步骤：体系加入160mL环氧乙烷，搅拌10min。降温至内温-10-5℃，保温搅拌2h。过滤，收得白色湿品固体， 45℃真空烘料24h，收得粗品。
纯化步骤：将粗品加入500mL反应釜室温下，加入水溶解，后加入异丙酮，保温搅拌1h，离心。反应釜加入20mL异丙酮，淋洗釜壁，保温搅拌30min，洗液淋洗滤饼，离心，收得白色湿品固体，45℃真空烘料，时间24h。制得成品39.36g，收率84.26％，纯度为94.38％。
实施例89，4-甲酰胺基-2-碘丁酸的制备与纯化
Figure BDA0003852181710000211
反应步骤：室温环境下，500mL反应釜加入80mL N,N-二甲基甲酰胺，式q-1 化合物96.38g，开启搅拌。降温至内温5-10℃，滴加哌啶10mL，滴毕，保温搅拌 30min。升温至内温20-25℃，保温搅拌2-5h。后处理步骤：体系加入160mL甲基叔丁基醚，搅拌10min。降温至内温-10-5℃，保温搅拌2h。过滤，收得白色湿品固体，45℃真空烘料24h，收得粗品。
纯化步骤：将粗品加入500mL反应釜室温下，加入水溶解，后加入环己酮，保温搅拌1h，离心。反应釜加入20mL环己酮，淋洗釜壁，保温搅拌30min，洗液淋洗滤饼，离心，收得白色湿品固体，45℃真空烘料，时间24h。制得成品43.91g，收率72.89％，纯度为96.31％。
实施例90，3-(3-丙基己基氨基)己酸的制备与纯化
Figure BDA0003852181710000212
反应步骤：室温环境下，500mL反应釜加入80mL N,N-二甲基甲酰胺，式r-1 化合物83.80g，开启搅拌。降温至内温5-10℃，滴加哌啶10mL，滴毕，保温搅拌 30min。升温至内温20-25℃，保温搅拌2-5h。后处理步骤：体系加入160mL甲基叔丁基醚，搅拌10min。降温至内温-10-5℃，保温搅拌2h。过滤，收得白色湿品固体，45℃真空烘料24h，收得粗品。
纯化步骤：将粗品加入500mL反应釜室温下，加入水溶解，后加入环己酮，保温搅拌1h，离心。反应釜加入20mL环己酮，淋洗釜壁，保温搅拌30min，洗液淋洗滤饼，离心，收得白色湿品固体，45℃真空烘料，时间24h。制得成品45.96g，收率76.17％，纯度为97.23％。
实施例91，(R)-2-(乙烯基氨基)丙酸的制备与纯化
Figure BDA0003852181710000221
反应步骤：室温环境下，500mL反应釜加入80mL二氯甲烷，式s-1化合物 79.07g，开启搅拌。降温至内温5-10℃，滴加盐酸10mL，滴毕，保温搅拌30min。升温至内温20-25℃，保温搅拌2-5h。后处理步骤：体系加入160mL甲基叔丁基醚，搅拌10min。降温至内温-10-5℃，保温搅拌2h。过滤，收得白色湿品固体， 45℃真空烘料24h，收得粗品。
纯化步骤：将粗品加入500mL反应釜室温下，加入水溶解，后加入四氢呋喃，保温搅拌1h，离心。反应釜加入20mL四氢呋喃，淋洗釜壁，保温搅拌30min，洗液淋洗滤饼，离心，收得白色湿品固体，45℃真空烘料，时间24h。制得成品 21.90g，收率81.17％，纯度为92.37％。
实施例92，(R)-2-(乙烯基氨基)丙酸的工业化精制
反应步骤：室温环境下，50L反应釜加入80L二氯甲烷，式s-1化合物7.9kg，开启搅拌。降温至内温5-10℃，滴加盐酸1L，滴毕，保温搅拌30min。升温至内温20-25℃，保温搅拌2-5h。后处理步骤：体系加入1.6L甲基叔丁基醚，搅拌10min。降温至内温-10-5℃，保温搅拌2h。过滤，收得白色湿品固体，45℃真空烘料24h，收得粗品。
纯化步骤：将粗品加入50L反应釜室温下，加入水溶解，后加入四氢呋喃，保温搅拌1h，离心。反应釜加入2L四氢呋喃，淋洗釜壁，保温搅拌30min，洗液淋洗滤饼，离心，收得白色湿品固体，45℃真空烘料，时间24h。制得成品2.2kg，收率83.6％，纯度为95.5％。
实施例93，2-异丙基-4-丙酰胺基丁酸的制备与纯化
Figure BDA0003852181710000231
反应步骤：室温环境下，500mL反应釜加入80mL乙酸乙酯，式t-1化合物85.68g，开启搅拌。降温至内温5-10℃，滴加乙二胺10mL，滴毕，保温搅拌30min。升温至内温20-25℃，保温搅拌2-5h。后处理步骤：体系加入160mL四氢呋喃，搅拌 10min。降温至内温-10-5℃，保温搅拌2h。过滤，收得白色湿品固体，45℃真空烘料24h，收得粗品。
纯化步骤：将粗品加入500mL反应釜室温下，加入水溶解，后加入乙醇，保温搅拌1h，离心。反应釜加入20mL乙醇，淋洗釜壁，保温搅拌30min，洗液淋洗滤饼，离心，收得白色湿品固体，45℃真空烘料，时间24h。制得成品24.60g，收率83.49％，纯度为95.38％。
实施例94，3-(3-乙基己基氨基)庚酸的制备与纯化
Figure BDA0003852181710000241
反应步骤：室温环境下，500mL反应釜加入80mL乙酸乙酯，式u-1化合物 91.77g，开启搅拌。降温至内温5-10℃，滴加哌啶10mL，滴毕，保温搅拌30min。升温至内温20-25℃，保温搅拌2-5h。后处理步骤：体系加入160mL环氧乙烷，搅拌10min。降温至内温-10-5℃，保温搅拌2h。过滤，收得白色湿品固体，45℃真空烘料24h，收得粗品。
纯化步骤：将粗品加入500mL反应釜室温下，加入水溶解，后加入异丙醇，保温搅拌1h，离心。反应釜加入20mL异丙醇，淋洗釜壁，保温搅拌30min，洗液淋洗滤饼，离心，收得白色湿品固体，45℃真空烘料，时间24h。制得成品46.21g，收率76.59％，纯度为97.33％。
实施例95，3-(3-氯己基)氨基)丙酸的制备与纯化
Figure BDA0003852181710000242
反应步骤：室温环境下，500mL反应釜加入80mL二氯甲烷，式v-1化合物 72.14g，开启搅拌。降温至内温5-10℃，滴加哌啶10mL，滴毕，保温搅拌30min。升温至内温20-25℃，保温搅拌2-5h。后处理步骤：体系加入160mL甲基叔丁基醚，搅拌10min。降温至内温-10-5℃，保温搅拌2h。过滤，收得白色湿品固体， 45℃真空烘料24h，收得粗品。
纯化步骤：将粗品加入500mL反应釜室温下，加入水溶解，后加入环己酮，保温搅拌1h，离心。反应釜加入20mL环己酮，淋洗釜壁，保温搅拌30min，洗液淋洗滤饼，离心，收得白色湿品固体，45℃真空烘料，时间24h。制得成品46.21g，收率76.59％，纯度为93.33％。
实施例96，R-2-(乙氨基)丙酸的制备与纯化
Figure BDA0003852181710000251
反应步骤：室温环境下，500mL反应釜加入80mL二氯甲烷，式w-1化合物 79.54g，开启搅拌。降温至内温5-10℃，滴加哌啶10mL，滴毕，保温搅拌30min。升温至内温20-25℃，保温搅拌2-5h。后处理步骤：体系加入160mL甲基叔丁基醚，搅拌10min。降温至内温-10-5℃，保温搅拌2h。过滤，收得白色湿品固体， 45℃真空烘料24h，收得粗品。
纯化步骤：将粗品加入500mL反应釜室温下，加入水溶解，后加入二丙酮醇，保温搅拌1h，离心。反应釜加入20mL二丙酮醇，淋洗釜壁，保温搅拌30min，洗液淋洗滤饼，离心，收得白色湿品固体，45℃真空烘料，时间24h。制得成品 22.78g，收率82.97％，纯度为96.13％。
实施例97，(R)-2-甲脒丙酸的制备与纯化
Figure BDA0003852181710000252
反应步骤：室温环境下，500mL反应釜加入80mL二氯甲烷，式x-1化合物 50.91g，开启搅拌。降温至内温5-10℃，滴加乙二胺10mL，滴毕，保温搅拌30min。升温至内温20-25℃，保温搅拌2-5h。后处理步骤：体系加入160mL环氧乙烷，搅拌10min。降温至内温-10-5℃，保温搅拌2h。过滤，收得白色湿品固体，45℃真空烘料24h，收得粗品。
纯化步骤：将粗品加入500mL反应釜室温下，加入水溶解，后加入甲乙酮，保温搅拌1h，离心。反应釜加入20mL甲乙酮，淋洗釜壁，保温搅拌30min，洗液淋洗滤饼，离心，收得白色湿品固体，45℃真空烘料，时间24h。制得成品22.30g，收率81.25％，纯度为95.37％。
实施例98，S-2-乙氧基氨基丙酸的制备与纯化
Figure BDA0003852181710000261
反应步骤：室温环境下，500mL反应釜加入80mL N,N-二甲基甲酰胺，式y-1 化合物62.64g，开启搅拌。降温至内温5-10℃，滴加乙二胺10mL，滴毕，保温搅拌30min。升温至内温20-25℃，保温搅拌2-5h。后处理步骤：体系加入160mL甲基叔丁基醚，搅拌10min。降温至内温-10-5℃，保温搅拌2h。过滤，收得白色湿品固体，45℃真空烘料24h，收得粗品。
纯化步骤：将粗品加入500mL反应釜室温下，加入水溶解，后加入异戊醇，保温搅拌1h，离心。反应釜加入20mL异戊醇，淋洗釜壁，保温搅拌30min，洗液淋洗滤饼，离心，收得白色湿品固体，45℃真空烘料，时间24h。制得成品25.21g，收率80.87％，纯度为95.33％。

Claims (9)

1.一种氨基酸及其衍生物的制备方法，以式A化合物作为原料，脱去氨基的保护基团后得到式B化合物，如下式所示：
Figure FDA0003852181700000011
其中，Y1为-(CH2)n-，n为1-3，其中Y1亚甲基上的氢可以被取代基所取代，所述取代基为C1-C6烷基、卤素、或C1-C2烷氧基，所述烷基为直链或支链烷基；R1选自氢原子、C1-C6烷基、C1-C2烷氧基、C2-C4烯基、或C1-C4烷酰基，其中，所述烷基为直链或支链烷基，所述C1-C6烷基可任选被C1-C3烷基或卤原子取代；R2为氨基保护基，选自苄氧羰基、芴甲氧羰基、叔丁氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、三氯乙氧甲酰基、甲基羰基、乙基羰基、三氟乙酰基、邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基、邻硝基苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、2-三甲基硅烷乙基磺酰基、烯丙基、苄基、二甲基苯甲酸乙酯、对甲氧基苄基、三苯甲基。
2.根据权利要求1所述的方法，所述反应如下式所示：
Figure FDA0003852181700000012
其中R1、R2的定义与上文相同；R基团选自氢原子、C1-C6烷基、C1-C2烷氧基；具体的，C1-C6烷基可以是：甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、异丁基、或叔丁基；C1-C2烷氧基可以是-OCH3、或-OCH2CH3。
3.根据权利要求1所述的方法，所述反应如下式所示：
Figure FDA0003852181700000013
其中，R1、R2、R的定义与上文相同，标注*处的碳为手性碳原子，且反应前后手性保持一致。
4.根据权利要求1所述的方法，所述反应如下式所示：
Figure FDA0003852181700000021
其中，R2的定义与上文相同，R1选自氢原子、甲基、乙基、甲酰基、乙酰基、甲氧基、或乙氧基，标注*处的碳为手性碳原子，且反应前后手性保持一致。
5.根据权利要求1所述的方法，所述脱去氨基的保护基团的试剂选自4-二甲氨基吡啶、二乙胺、哌啶、4-(3-苯基丙基)哌啶、四丁基氟化铵、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、叠氮化钠、碳酸钠、三氟乙酸、盐酸、氢溴酸、对甲苯磺酸、或氢气/钯碳，进一步优选为4-二甲氨基吡啶、二乙胺、哌啶、三氟乙酸、或盐酸；更优选为哌啶、二乙胺、或盐酸。
6.根据权利要求1所述的方法，反应溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、正己烷、环己烷、甲醇、乙醇、乙二醇、异丙醇、或乙腈，进一步优选为二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙醇、或乙腈，更优选为二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、或乙酸乙酯。
7.根据权利要求1所述的方法，进一步的，反应结束后向反应体系中加入其它有机溶剂，优选的，所述有机溶剂选自醚类、烃类或卤代烃类溶剂，具体为甲基叔丁基醚、乙醚、石油醚、环戊基甲醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、环氧丙烷、环氧乙烷、乙酸乙酯、正己烷、正庚烷、戊烷、辛烷、苯、甲苯、二甲苯、环己烷、环己酮、甲苯环己酮、氯苯、二氯苯、二氯甲烷中的至少一种，进一步优选为乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环氧乙烷、石油醚、正己烷。
8.一种氨基酸及其衍生物的纯化方法：将所述反应得到的粗品产物溶解在水中，过滤，向得到的水溶液中加入有机溶剂。
9.根据权利要求8所述的方法，所述有机溶剂选自醇类溶剂、酮类溶剂或醚类溶剂，具体的可以为甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、丙三醇、正丁醇、异丁醇、异戊醇、丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、环己酮、二丙酮醇、乙醚、环氧丙烷、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、或1,4-二氧六环，进一步优选为醇类或酮类。
CN202211136144.0A 2022-09-19 2022-09-19 一种氨基酸及其衍生物的制备与纯化方法 Pending CN115466189A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211136144.0A CN115466189A (zh) 2022-09-19 2022-09-19 一种氨基酸及其衍生物的制备与纯化方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211136144.0A CN115466189A (zh) 2022-09-19 2022-09-19 一种氨基酸及其衍生物的制备与纯化方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN115466189A true CN115466189A (zh) 2022-12-13

Family

ID=84333376

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202211136144.0A Pending CN115466189A (zh) 2022-09-19 2022-09-19 一种氨基酸及其衍生物的制备与纯化方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN115466189A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPWO2020175473A1 (ja) ペプチド化合物の製造方法、保護基形成用試薬、及び、芳香族複素環化合物
JP7139511B2 (ja) ペプチド化合物の製造方法、保護基形成用試薬、及び、縮合多環芳香族炭化水素化合物
CN110194724B (zh) 一种含有二苯甲烷结构的化合物及其应用
CN110563780B (zh) 一种三氯蔗糖氯化液的后处理方法及其在三氯蔗糖制备中的应用
CN114181191B (zh) 一种环状硫酸酯的合成方法
CN110256277B (zh) 一种含有芴环结构的化合物及其应用
Masaoka et al. Synthesis and absolute configuration of (+)-8-hydroxyhexadecanoic acid, an endogenous inhibitor for spore germination in Lygodium japonicum
CN1133620C (zh) α—氨基醇及其制备方法
CN115466189A (zh) 一种氨基酸及其衍生物的制备与纯化方法
JP7241682B2 (ja) 重水素化イミダゾリジンジオン系化合物を調製する方法
WO2020262259A1 (ja) ペプチド化合物の製造方法、保護基形成用試薬、及び、縮合多環化合物
KR20210158417A (ko) 카바지탁셀의 무수 결정형, 이를 제조하는 방법 및 이의 약학적 조성물
CN112876502B (zh) 一种n-三甲基硅乙氧羰基-n-甲基-l/d-亮氨酸的制备方法
CN110938075B (zh) 一种更昔洛韦的制备方法
CN109574860B (zh) 一种制备维兰特罗的方法
US10822308B2 (en) Processes for the preparation of eluxadoline
WO1999012923A1 (fr) Composes indoliques stereo-isomeres, leur procede de preparation et leur utilisation
WO2015076346A1 (ja) 光学活性２，６－ジメチルチロシン誘導体の製造法
CN114195684B (zh) 一种氨基保护基n-取代手性氨基酸的合成方法
CN111233685B (zh) 一种外消旋d/l-叔亮氨酸的制备方法
CN109400579B (zh) 一种来那度胺的生产方法
KR102191913B1 (ko) 결정질 폴라프레징크의 제조방법
CN108864252B (zh) 制备nrx-1074的方法
CN115385867A (zh) 一种氨基酸及其类似物的成环反应与开环方法
WO2022196797A1 (ja) アミノ酸又はペプチドの製造方法、保護基形成用試薬、及び、化合物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination