CN114642681A - 一种聚合物在顺铂解毒中的应用 - Google Patents

一种聚合物在顺铂解毒中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种聚合物在顺铂解毒中的应用。本发明提供的式(1)聚合物用作纳米解毒剂，能够在体内循环富集以及面对不同生理环境具有响应性特性，提升对正常组织中顺铂的清除效率，而且，利用肿瘤组织和正常组织不同的微环境，可以进一步提高式(1)聚合物纳米解毒剂结合顺铂的选择性，降低顺铂化疗过程中对肝脏和肾脏的损伤，从而达到在保证治疗效果的前提下提升肿瘤患者化疗耐受性的目的。

Description

一种聚合物在顺铂解毒中的应用
技术领域
本发明涉及医药领域，特别涉及一种聚合物在顺铂解毒中的应用。
背景技术
顺铂是一种广谱且高效的化疗药物，在临床上被广泛用于恶性肿瘤的联合化疗之中。但是在使用顺铂进行化疗的过程中，往往会给患者带来生理及心理上的痛苦。这主要是由于顺铂具有巨大的肝毒性、肾毒性、神经毒性、和耳毒性，同时能引起严重的胃肠道反应。这些副作用延缓了化疗的继续进行，使得患者的治疗周期延长。
传统的减轻顺铂毒性的方法为对顺铂进行水化，这种方法可以缩短顺铂的血浆浓度半衰期，增加顺铂的肾脏清除率。在此基础上使用利尿剂增加患者的尿液排泄量，从而减轻顺铂化疗对肾脏的损伤。在顺铂化疗前后一定时间内使用小分子解毒剂例如硫代硫酸钠已经被证明可以降低顺铂的肾毒性以及耳毒性，但这种解毒剂会无差别的进行全身性的解毒，从而降低药物对肿瘤细胞的杀伤作用，使化疗效果降低。
纳米干预，即使用纳米级解毒剂从中毒组织中提取毒剂，是一种新兴的治疗策略。合适的尺寸和形态将使纳米解毒剂在体内具有更长的半衰期，有利于结合更多的毒性分子。它还可以通过识别生理屏障和微环境来选择性地降低正常组织中的过量药物。因此，患者对药物的耐受性将得到提高，也为通过更高剂量的药物给药来提高对病变部位的疗效提供了机会。
对于顺铂化疗过程中产生的巨大生理毒性，理想的效果是能够在正常组织中结合毒性分子，而不影响肿瘤区域治疗效果的解毒平台能够降低顺铂的毒副作用，提升患者对顺铂化疗的耐受性。为了实现这种体内的选择性，我们可以利用纳米粒子在体内循环时的富集特性以及肿瘤组织特殊的微环境。具体来说，尺寸较大的纳米粒子趋向于富集在肝脏之中，尺寸较小的纳米粒子趋向于富集在肾脏之中，而通过实体瘤的高渗透性和滞留效应在肿瘤组织富集的纳米粒子，需要较长的时间累积其浓度。同时，肿瘤组织区别于正常组织的微环境，例如低pH值等也可以提升解毒平台的选择性。
浙江大学凌代舜教授团队利用肿瘤组织的酸性微环境，设计了一种在正常生理条件下具有活性，但在低pH值时失活的纳米解毒剂。该解毒剂可以通过降低顺铂化疗引起的活性氧水平升高从而减轻大剂量顺铂化疗时导致的急性肾损伤。同时，该解毒剂可以通过对Nrf2/Keap1通路的调控，将ROS的水平恢复正常，保护肾小管。
我们认为顺铂化疗中的肝脏毒性同样不可忽略，因此，开发一种可以同时减轻顺铂化疗带来的肝肾损伤的纳米解毒平台，在保证治疗效果的前提下提升肿瘤患者的化疗耐受性是有必要的。
目前，临床使用的降低顺铂毒性的手段主要为对顺铂进行水化，即在化疗前12小时静脉滴注等渗葡萄糖溶液，化疗中静脉滴注生理盐水，化疗后静脉滴注20％甘露醇，氯化钾溶液和生理盐水利尿。该过程主要减轻顺铂给肾脏带来的损伤，对其他组织的保护作用未知。使用小分子解毒剂对顺铂进行解毒，会导致顺铂的化疗效果降低。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种聚合物在顺铂解毒中的应用。本发明提供的聚合物具有式(1)结构，其具有较好的选择性，保证对肿瘤组织治疗效果的前提下提升对正常组织中顺铂的清除效率，降低顺铂在化疗过程中对肝脏和肾脏的损伤，进而达到保证治疗效果的同时提升肿瘤患者化疗耐受性的目的。
本发明提供了一种聚合物在顺铂解毒中的应用，所述聚合物具有式(1)结构：
Figure BDA0003553482490000021
其中，m为100～120，n为3～10。
优选的，所述式(1)所示聚合物通过以下制备方法制得：
a)胱氨酸与三光气反应，形成式(2)所示胱氨酸-N-环内羧酸酐；
b)所述式(2)所示胱氨酸-N-环内羧酸酐与端氨基聚乙二醇单甲醚反应，形成式(1)所示聚合物；
Figure BDA0003553482490000031
其中，m为100～120，n为3～10。
优选的，所述步骤a)中，所述胱氨酸∶三光气的质量比为20∶(20～24)。
优选的，所述步骤a)中，所述反应的温度为50～58℃。
优选的，所述步骤b)中，所述端氨基聚乙二醇单甲醚∶式(2)所示胱氨酸-N-环内羧酸酐的质量比为1∶(3.4～3.5)。
优选的，所述步骤a)中，所述反应在保护性气氛中进行。
优选的，所述步骤a)具体包括：
a1)将胱氨酸、三光气和有机溶剂混合、反应，得到反应液；
a2)将所述反应液挥发浓缩，再置于有机醚中沉降，固液分离，得到固体1；
a3)将所述固体1溶于冰有机溶剂后倒入分液漏斗中，用冰水洗涤，再取出上层液体，然后加入无水硫酸镁进行低温干燥；之后，固液分离，将所得分离液进行真空干燥除去有机溶剂，得到固体2；
a4)将所述固体2与有机溶剂A混合加热溶解，再加入有机溶剂B进行析出，直至析出物不能溶回，然后再添加有机溶剂C将析出物溶回；之后，降温结晶，待结晶完全后分离出上清液，剩余结晶物进行干燥，得到式(2)所示胱氨酸-N-环内羧酸酐；
其中：
所述有机溶剂A选自无水四氢呋喃和无水乙酸乙酯中的一种或几种；
与有机溶剂B为选自无水正己烷和无水石油醚中的一种或几种；
所述有机溶剂C与有机溶剂A相同。
优选的，所述步骤a3)中：
所述冰有机溶剂选自冰乙酸乙酯和冰二氯甲烷中的一种或几种；
所述低温干燥的温度为-20℃～-10℃；
所述步骤a4)中：
所述加热溶解的温度为40～50℃；
所述有机溶剂A∶有机溶剂C的体积比为(1～10)∶1。
优选的，所述步骤b)具体包括：
b1)将所述式(2)所示胱氨酸-N-环内羧酸酐、端氨基聚乙二醇单甲醚和有机溶剂混合反应，期间抽走反应产生的二氧化碳，反应结束，得到反应液；
b2)将所述反应液置于有机醚中进行沉降，固液分离，得到固体3；
b3)将所述固体3用有机醚洗涤后，再用有机溶剂复溶，然后透析；再将透析后的溶液进行冻干，得到式(1)所示聚合物。
优选的，所述式(1)聚合物的粒径为70～300nm。
本发明提供的式(1)聚合物用作顺铂的纳米解毒剂，能够在体内循环富集以及面对不同生理环境具有响应性特性，提升对正常组织中顺铂的清除效率，而且，利用肿瘤组织和正常组织不同的微环境，可以进一步提高式(1)聚合物纳米解毒剂结合顺铂的选择性，降低顺铂化疗过程中对肝脏和肾脏的损伤，从而达到在保证治疗效果的前提下提升肿瘤患者化疗耐受性的目的。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。
图1为实施例1所得产物mPEG-PCys2 3、mPEG-PCys2 5、mPEG-PCys2 10的核磁共振氢谱图；
图2为实施例1所得产物mPEG-PCys2 5的粒度分析图；
图3为实施例1所得产物mPEG-PCys2 3的粒度分析图；
图4为实施例1所得产物mPEG-PCys2 10的粒度分析图；
图5为纳米解毒剂在不同pH条件下结合顺铂的反应速率曲线图；
图6为式(1)聚合物纳米解毒剂对顺铂细胞毒性的实验过程示意图；
图7为基于成纤维细胞系(L929)试验中式(1)聚合物纳米解毒剂对顺铂细胞毒性的测试效果图；
图8为基于小鼠结肠癌细胞系(CT26)试验中式(1)聚合物纳米解毒剂对顺铂细胞毒性的测试效果图；
图9为6-24小时小鼠肝、肾和肿瘤组织中式(1)聚合物纳米解毒剂的荧光强度分布图；
图10为1-6小时小鼠肝、肾和肿瘤组织中式(1)聚合物纳米解毒剂的荧光强度分布图；
图11为肝脏组织中Pt含量的测试效果图；
图12为肾脏组织中Pt含量的测试效果图；
图13为肿瘤组织中Pt含量的测试效果图；
图14为纳米解毒剂在顺铂抑瘤实验中的实验过程示意图；
图15为动物抑瘤实验中肿瘤体积随时间变化的效果图；
图16为动物抑瘤实验中肿瘤重量随时间变化的效果图；
图17为肝肾的血清生化指标测试效果图。
具体实施方式
本发明提供了一种聚合物在顺铂解毒中的应用，所述聚合物具有式(1)结构：
Figure BDA0003553482490000051
其中，m为100～120，n为3～10。在本发明的一些实施例中，n为3、5或10。
本发明中，所述式(1)所示聚合物优选通过以下制备方法制得：
a)胱氨酸与三光气反应，形成式(2)所示胱氨酸-N-环内羧酸酐；
b)所述式(2)所示胱氨酸-N-环内羧酸酐与端氨基聚乙二醇单甲醚反应，形成式(1)所示聚合物；
Figure BDA0003553482490000061
其中，m为100～120，n为3～10。
[关于步骤a]：
本发明中，所述胱氨酸∶三光气的质量比优选为20∶(20～24)，具体可为20∶20、20∶21、20∶22、20∶23、20∶24。所述胱氨酸和三光气结构分别如下式a、式b所示：
Figure BDA0003553482490000062
本发明中，所述反应优选在保护性气氛中进行。本发明对提供保护性气氛的气体种类没有特殊限制，为本领域常规保护性气体即可，如氮气、氦气或氩气等。
本发明中，所述反应的温度优选为50～58℃，具体可为50℃、51℃、52℃、53℃、54℃、55℃、56℃、57℃、58℃。本发明中，所述反应的时间优选为4～6h，具体可为4h、5h、6h，更优选为5h。经反应后，体系中生成了式(2)所示胱氨酸-N-环内羧酸酐。
本发明中，优选的，所述步骤a)具体包括：
a1)将胱氨酸、三光气和有机溶剂混合、反应，得到反应液；
a2)将所述反应液挥发浓缩，再置于有机醚中沉降，固液分离，得到固体1；
a3)将所述固体1溶于冰有机溶剂后倒入分液漏斗中，用冰水洗涤，再取出上层液体，然后加入无水硫酸镁进行低温干燥；之后，固液分离，将所得分离液进行真空干燥除去有机溶剂，得到固体2；
a4)将所述固体2与有机溶剂A混合加热溶解，再加入有机溶剂B进行析出，直至析出物不能溶回，然后再添加有机溶剂C将析出物溶回；之后，降温结晶，待结晶完全后分离出上清液，剩余结晶物进行干燥，得到式(2)所示胱氨酸-N-环内羧酸酐。
关于步骤a1)：
本发明中，所述有机溶剂优选为无水四氢呋喃。本发明中，所述胱氨酸∶有机溶剂的用量比优选为20g∶(200～400)mL。
本发明中，所述步骤a1)中的混合反应优选在无水无氧的保护性气氛中进行。本发明对提供保护性气氛的气体种类没有特殊限制，为本领域常规保护性气体即可，如氮气、氦气或氩气等。
本发明中，进行混合反应的具体操作优选为：对容器进行除水操作，之后充入保护性气体，形成无水无氧条件；然后，向容器中加入胱氨酸并抽真空，再加入有机溶剂，在所述保护性气体的保护下于目标反应温度下搅拌；之后，向体系中分次加入三光气，并在保护性气体流通的条件下反应。其中，反应的温度及时间与前文所述一致，在此不再赘述。经上述反应后，体系中生成了式(2)所示胱氨酸-N-环内羧酸酐，得到含该反应产物的反应液。
关于步骤a2)：
本发明中，所述有机醚优选为冰石油醚和冰乙醚中的一种或几种。经所述挥发浓缩后所得浓缩液∶有机醚的体积比优选为50∶(300～600)，具体可为50∶300、50∶400、50∶500、50∶600，更优选为50∶400。将挥发浓缩液缓慢沉降在有机醚中，沉淀析出固体，然后进行固液分离。本发明对所述固液分离的方式没有特殊限制，为本领域常规分离方式即可，如抽滤等。经固液分离后，得到固体1。
关于步骤a3)：
本发明中，所述冰有机溶剂优选为冰乙酸乙酯和冰二氯甲烷中的一种或几种。将固体1溶于冰有机溶剂后倒入分液漏斗中，用冰水洗涤，分液漏斗中的物质分层，将上层液体分离出来，并倒入容器中，加入无水硫酸镁进行低温干燥。其中，所述低温干燥的温度为-20℃～-10℃，具体可为-20℃、-19℃、-18℃、-17℃、-16℃、-15℃、-14℃、-13℃、-12℃、-11℃、-10℃。
经干燥后，进行固液分离；本发明对所述固液分离的方式没有特殊限制，为本领域常规分离方式即可，如过滤等，本发明中具体可采用砂芯漏斗过滤。经固液分离后，对所得分离液进行真空干燥去除有机溶剂，从而得到固体2。
关于步骤a4)：
本发明中，所述有机溶剂A优选为无水四氢呋喃和无水乙酸乙酯中的一种或几种。所述加热溶解的温度优选为40～50℃，具体可为40℃、41℃、42℃、43℃、44℃、45℃、46℃、47℃、48℃、49℃、50℃。
利用有机溶剂A将固体2溶解完全后，加入有机溶剂B进行析出。本发明中，所述有机溶剂B优选为无水正己烷和无水石油醚中的一种或几种。本发明中，将有机溶剂B分次加入，优选以每次1mL的量加入，直至析出物不能溶回为止；具体的，所述有机溶剂A∶有机溶剂B的体积比优选为(0.2～1)∶1，具体可为0.2∶1、0.3∶1、0.4∶1、0.5∶1、0.6∶1、0.7∶1、0.8∶1、0.9∶1、1∶1，更优选为0.5∶1。之后，再加入有机溶剂C将析出物溶回。本发明中，所述有机溶剂C优选与有机溶剂A相同。本发明中，所述有机溶剂A∶有机溶剂C的体积比优选为(1～10)∶1，具体可为1∶1、2∶1、3∶1、4∶1、5∶1、6∶1、7∶1、8∶1、9∶1、10：1更优选为5∶1。
经上述处理后，进行降温结晶。本发明中，所述降温结晶优选为降至-20～-10℃进行结晶，具体可降至-20℃、-19℃、-18℃、-17℃、-16℃、-15℃、-14℃、-13℃、-12℃、-11℃、-10℃。待结晶完全后，分离出上清液(如倒出上清液)，对剩下的结晶物进行干燥。本发明中，所述干燥优选为真空干燥，所述干燥的温度优选为0～15℃。经干燥后，得到式(2)所示胱氨酸-N-环内羧酸酐。
[关于步骤b]：
所述式(2)所示胱氨酸-N-环内羧酸酐与端氨基聚乙二醇单甲醚反应，形成式(1)所示聚合物。
所述端氨基聚乙二醇单甲醚(mPEG-NH2)的结构如式c所示：
Figure BDA0003553482490000081
本发明中，所述端氨基聚乙二醇单甲醚中，m优选为100～120。所述端氨基聚乙二醇单甲醚∶式(2)所示胱氨酸-N-环内羧酸酐的质量比优选为1∶(3.4～3.5)。
本发明中，所述反应在室温下进行即可，可为20～25℃，具体可为20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃。所述反应的时间优选为48～72h。经反应后，体系中生成了式(1)所示聚合物。
本发明中，优选的，所述步骤b)具体包括：
b1)将所述式(2)所示胱氨酸-N-环内羧酸酐、端氨基聚乙二醇单甲醚和有机溶剂混合反应，期间抽走反应产生的二氧化碳，反应结束，得到反应液；
b2)将所述反应液置于有机醚中进行沉降，固液分离，得到固体3；
b3)将所述固体3用有机醚洗涤后，再用有机溶剂复溶，然后透析；再将透析后的溶液进行冻干，得到式(1)所示聚合物。
关于步骤b1)：
在进行混料和反应之前，本发明优选进行如下处理：将端氨基聚乙二醇单甲醚和甲苯混合进行共沸除水。端氨基聚乙二醇单甲醚和甲苯的用量比优选为(3.4～3.5)g∶(340～350)mL。所述共沸除水的温度优选为120～130℃。经共沸除水后，再抽干甲苯，得到无水端氨基聚乙二醇单甲醚。
经上述处理后，将端氨基聚乙二醇单甲醚与有机溶剂混合溶解，之后再加入式(2)所示胱氨酸-N-环内羧酸酐。其中，所述端氨基聚乙二醇单甲醚∶有机溶剂的用量比优选为(3.4～3.5)g∶(30～50)mL。所述端氨基聚乙二醇单甲醚∶式(2)所示胱氨酸-N-环内羧酸酐的质量比为1∶(3.4～3.5)。混合后，进行反应。所述反应的温度及时间与前文所述一致，在此不再赘述。在反应期间，抽走容器中反应产生的二氧化碳。反应结束后，得到反应液。
关于步骤b2)：
本发明中，所述有机醚优选为冰乙醚和冰石油醚中的一种或几种。步骤b1)所得反应液缓慢沉降至有机醚中，体系中沉淀析出固体，对其进行固液分离。本发明对所述固液分离的方式没有特殊限制，为本领域常规分离方式即可，如抽滤等。经固液分离后，得到固体3。
关于步骤b3)：
本发明中，所述有机醚优选为冰乙醚和冰石油醚中的一种或几种。所述有机溶剂优选为二甲基甲酰胺(DMF)和二甲亚砜(DMSO)中的一种或几种。复溶后，进行透析。本发明中，优选采用3500KDa的透析袋进行透析。透析过程中，优选每隔12h更换一次透析水，透析三天。经透析后，将透析后的溶液进行冻干，从而得到白色固体，即式(1)所示聚合物。
本发明制得的式(1)所示聚合物的粒度为70～300nm。在本发明的一个实施例中，聚合物的粒度为70～100nm，平均粒径为77nm。在本发明的另一个实施例中，聚合物的粒度为70～150nm，平均粒径为113nm。在本发明的另一个实施例中，聚合物的粒度为100～300nm，平均粒径为203nm。
更具体的，在本发明的一个实施例中，聚合物为mPEG-PCys2 3，即式(1)中n为3，聚合物的粒度为70～100nm，平均粒径为77nm。在本发明的另一个实施例中，聚合物为mPEG-PCys2 5，即式(1)中n为5，聚合物的粒度为70～150nm，平均粒径为113nm。在本发明的另一个实施例中，聚合物为mPEG-PCys2 10，即式(1)中n为10，聚合物的粒度为100～300nm，平均粒径为203nm。
本发明提供的制备方法，通过反应步骤及反应时间的控制，以及提纯步骤的优化，能够提高产品收率和纯度。
现有技术中，上述聚合物通常用作药物载体，然而，本申请中，将式(1)聚合物用于制备纳米解毒剂，开发了该物质的新用途。本发明提供的式(1)聚合物用作纳米解毒剂，能够在体内循环富集以及面对不同生理环境具有响应性特性，提升对正常组织中顺铂的清除效率，而且，利用肿瘤组织和正常组织不同的微环境，可以进一步提高式(1)聚合物纳米解毒剂结合顺铂的选择性，降低顺铂化疗过程中对肝脏和肾脏的损伤，从而达到在保证治疗效果的前提下提升肿瘤患者化疗耐受性的目的。
本发明提供的式(1)聚合物可作为顺铂的解毒剂，利用其可构建纳米解毒平台，具体使用方式为：在注射式(1)聚合物纳米解毒剂后4h再注射顺铂。通过上述方式既可对肝肾中的顺铂进行解毒，又不影响顺铂在肿瘤部位的疗效。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
实施例1：制备式(1)聚合物
1、合成式(2)所示胱氨酸-N-环内羧酸酐(L-Cystine NCA)：
合成路线如下：
Figure BDA0003553482490000111
合成过程如下：
选用大小合适的三口烧瓶进行除水操作，结束后充上氮气，保证无水无氧条件。称取胱氨酸(L-Cystine)20g加入并抽真空30min，加入200mL反应溶剂无水四氢呋喃(THF)，在氮气保护下54℃油浴搅拌。在防护条件下分三次加入三光气共24g，并在氮气流通的情况下反应5h。其中胱氨酸：三光气的质量比范围可为20：22。反应结束后，开大氮气将反应溶液挥发至50mL，缓慢沉降在400mL冰石油醚中，抽滤得固体1。用冰乙酸乙酯溶解后倒入分液漏斗中，用冰水洗涤三次。将上层液体倒入锥形瓶中加入无水硫酸镁，放置-20℃下干燥12h。干燥后使用砂芯漏斗过滤，得滤液，滤液装入安瓶中进行真空干燥去除乙酸乙酯，得固体2。加入无水THF 15mL，40℃加热溶解完全，以每次1mL的量加入无水正己烷，直到析出物不能溶回，再添加3mL无水THF将析出物溶回。降温结晶(降至-20℃)，结晶完全后倒出上清液，剩余进行真空干燥，得式(2)产物L-Cystine NCA 6g，产率30％。
2、合成式(1)所示聚乙二醇-聚胱氨酸(mPEG-PCys2 n)：
合成路线如下：
Figure BDA0003553482490000112
合成过程如下：
选用大小合适的带支口反应瓶，加入mPEG-NH2 3.425g和300mL甲苯在125℃下进行共沸除水。随后抽干甲苯，用无水的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)约30mL溶解瓶中剩余固体。加入L-Cystine NCA 1g，室温25℃反应3天，期间抽走瓶中反应产生的二氧化碳。应结束后，缓慢沉降至200mL的冰乙醚中，抽滤得到固体3。固体3用冰乙醚冲洗两次，用DMF复溶，使用3500KDa的透析袋进行透析。每隔12h更换一次透析水，透析三天。透析后的溶液用冻干机进行冻干，得到白色固体2.7g，平均每个聚乙二醇聚合上5个胱氨酸(即n＝5，产物为mPEG-PCys2 5，此处的m不同于前文权利要求1中的聚合物m，而是代表PEG端部的甲基)，产率61％，纯度为>99％。
按照上述过程进行，调整反应原料用量比，分别使每个聚乙二醇聚合上3个和10个胱氨酸，即式(1)中n分别为3和10，产物分别为mPEG-PCys2 3、mPEG-PCys2 10。
实施例2：表征与测试
1、结构表征
将实施例1所得3种产物分别用氘代三氟乙酸(d-TFA)溶解后，进行核磁共振氢谱(1H NMR)的表征，结果参见图1，图1为实施例1所得产物mPEG-PCys2 3、mPEG-PCys2 5、mPEG-PCys2 10的核磁共振氢谱图，在4.46ppm的共振是多肽主链质子的特征信号。
2、粒度分析
将实施例1所得3种产物分别在水中配置为0.1mg/mL的溶液，使用动态光散射法(DLS)和扫描电镜(TEM)对纳米粒子的粒径进行表征。结果如图2～4所示，其中，图2为实施例1所得产物mPEG-PCys2 5的粒度分析图，图3为实施例1所得产物mPEG-PCys2 3的粒度分析图，图4为实施例1所得产物mPEG-PCys2 10的粒度分析图。
可以看出，mPEG-PCys2 3纳米粒子的粒径在70～100nm之间，平均粒径为77nm；mPEG-PCys2 5纳米粒子的粒径在70～150nm之间，平均粒径为113nm；mPEG-PCys2 10纳米粒子的粒径在100～300nm之间，平均粒径为203nm。
3、含二硫键化合物在不同pH条件下对顺铂的结合效率
将顺铂(15.0mg)溶解在30.0mL含有双(2-羟乙基二硫化物)(15.4mg)的PBS缓冲溶液中，缓冲溶液的pH分别为6.8和7.4，用以分别模拟肿瘤微环境和正常组织的生理环境pH。采用日本岛津UV-3600紫外-可见吸收光谱仪对不同时间点(0.0、2.0、4.0、6.0、8.0、10.0、12.0、14.0h)样品溶液的紫外-可见吸收光谱进行检测。取241nm处的吸收峰值作图得到反应速率曲线，结果如图5所示，图5为纳米解毒剂在不同pH条件下结合顺铂的反应速率曲线图。可以看出，纳米解毒剂在正常生理环境pH下结合顺铂的效率更高，是肿瘤微环境pH下结合顺铂的1.50倍。
4、式(1)聚合物纳米解毒剂对顺铂细胞毒性的降低
使用成纤维细胞系(L929)和小鼠结肠癌细胞系(CT26)对纳米解毒剂的解毒效果进行检测。在含有DMEM培养基的96孔板上以3500细胞/孔的方式接种L929细胞，在含有RPMI-1640培养基的96孔板上以3500细胞/孔的方式接种CT26细胞。12h后，分别用不同浓度的mPEG PCys2 5溶液(0、50、150、300μgmL-1)处理细胞。将细胞置于加湿的培养箱中(37℃、5％CO2)孵育4h，然后加入不同浓度的CDDP溶液(0.0、1.0、2.5、4.0和16.0μg mL-1)。将细胞置于加湿的培养箱中(37℃、5％CO2)孵育48h，然后除去培养基，洗涤细胞3次。然后加入CCK-8试剂，细胞在37℃下孵育1.5小时。在450nm的酶标仪(Bio-Rad，美国)上获得吸光度以测量细胞活力。
实验过程如图6所示，测试结果如图7-8所示，图6为式(1)聚合物纳米解毒剂对顺铂细胞毒性的实验过程示意图，其中，图7为基于成纤维细胞系(L929)试验中式(1)聚合物纳米解毒剂对顺铂细胞毒性的测试效果图，图8为基于小鼠结肠癌细胞系(CT26)试验中式(1)聚合物纳米解毒剂对顺铂细胞毒性的测试效果图。可以看出，添加式(1)聚合物纳米解毒剂后，细胞存活率显著提升，证明，式(1)聚合物纳米解毒剂降低了细胞毒性。
5、式(1)聚合物纳米解毒剂的体内选择性分布
ⅰ.动物模型的建立：
雌性BALB/c小鼠(6-8周，18g左右)被皮下注射100万CT26细胞以建立结直肠癌皮下肿瘤模型。待肿瘤体积约为100mm3开始实验。
ⅱ.纳米解毒剂在体内分布的离体成像
将小鼠随机分为三组(n＝6，即每组6只)，并进行影像学研究。各组小鼠通过尾静脉分别静脉注射荧光纳米颗粒mPEG-PCys2 3、mPEG-PCys2 5和mPEG-PCys2 10，剂量为1.0mg(kgBW)-1。在离体成像中，动物被麻醉，经心脏灌注20.0mL PBS缓冲液清除血液。随后，在注射后的6.0、8.0、10.0、12.0、16.0、20.0和24.0h采集肿瘤、肝脏和肾脏，并通过AniView 600(Photon,Guangzhou,p.r.China)进行荧光成像(Cy5激发滤光器:625nm,Cy5发射滤光器:680nm)。同样的方法被用于确定mPEG-PCys2 3,mPEG-PCys2 5和mPEG-PCys2 10的生物分布。由maestro in the vivo imaging system(Cambridge Research&Instrumentation,Inc.,USA)在注射后1.0、2.0、4.0和6.0h进行进一步的体外荧光成像。
测试结果分别如图9-10所示，其中，图9为6-24小时小鼠肝、肾和肿瘤组织中式(1)聚合物纳米解毒剂的荧光强度分布图，图10为1-6小时小鼠肝、肾和肿瘤组织中式(1)聚合物纳米解毒剂的荧光强度分布图。可以看出，4小时时，相比于肿瘤组织，纳米解毒剂在肝肾组织中的荧光强度更高。这说明4小时时，肝肾组织中的纳米解毒剂浓度高于肿瘤组织，若注射纳米解毒剂4小时后注射顺铂，即可达到在肝肾中对顺铂进行解毒，而不影响顺铂在肿瘤部位疗效的目的。故后续选择注射纳米解毒剂4小时后注射顺铂。
6、式(1)聚合物纳米解毒剂降低组织中的Pt含量
ⅰ.动物模型的建立：
雌性BALB/c小鼠(6-8周，18g左右)被皮下注射100万CT26细胞以建立结直肠癌皮下肿瘤模型。待肿瘤体积约为100mm3开始实验。
ⅱ.检测组织中的Pt含量
将小鼠随机分为三组(n＝3，即每组3只)，并进行Pt的体内生物分布研究。各组小鼠通过尾静脉静脉注射PBS、mPEG-PCys2 5、Na2S2O3和顺铂。具体来说，mPEG-PCys2 5(150.0mg(kg BW)-1)在顺铂(5.0mg(kg BW)-1)注射前4小时注射。Na2S2O3(1.0g(kg BW)-1)在顺铂注射2小前注射。在注射顺铂后的0.0、10.0、30.0min和1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、12.0、24.0、48.0、72.0h处死小鼠。肝脏、肾脏和肿瘤被切除。然后用硝酸加热分解组织，用电感耦合等离子体质谱(ICP-MS,NexION,PerkinElmer,USA)测定溶液中Pt的浓度。
测试结果分别如图11-13所示，其中，图11为肝脏组织中Pt含量的测试效果图，图12为肾脏组织中Pt含量的测试效果图，图13为肿瘤组织中Pt含量的测试效果图。可以看出，式(1)聚合物纳米解毒剂的使用降低了肝脏和肾脏组织中的Pt含量，从而降低了顺铂对正常组织的毒性。
7、式(1)聚合物纳米解毒剂在顺铂抑瘤实验中的解毒效果
ⅰ.动物模型的建立：
雌性BALB/c小鼠(6-8周，18g左右)被皮下注射100万CT26细胞以建立结直肠癌皮下肿瘤模型。待肿瘤体积约为100mm3开始实验。
ⅱ.动物抑瘤实验
将小鼠随机分为四组(n＝9)进行实验。设置PBS、顺铂、Na2S2O3/顺铂、mPEG-PCys2 5/顺铂组，尾静脉注射解药和顺铂。具体来说，在顺铂(4.0mg(kg BW)-1)注射前4小时注射mPEG-PCys2 5(150.0mg(kg BW)-1)。在注射Na2S2O3(1.0g(kg BW)-1)2小时后注射顺铂。治疗每四天一次，共三次。记录肿瘤体积和体重共11天。用公式(1)计算肿瘤体积(V)，公式(1)中L和W(mm)分别表示肿瘤的长度和宽度。
Figure BDA0003553482490000151
实验过程如图14所示，图14为纳米解毒剂在顺铂抑瘤实验中的实验过程示意图。测试结果如图15-16所示，图15为动物抑瘤实验中肿瘤体积随时间变化的效果图，图16为动物抑瘤实验中肿瘤重量随时间变化的效果图。可以看出，式(1)聚合物纳米解毒剂的使用可以降低顺铂化疗带来的体重下降，同时保证治疗效果。
对实施例1所得产物mPEG-PCys2 3、mPEG-PCys2 10按照上述第5-7项也进行动物实验，结果显示，mPEG-PCys2 5的效果最佳。
8、肝肾的血清生化指标
在抑瘤实验结束时，采集血液。血清经4000r/min离心10.0分钟获得。丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、血肌酐(Cr)和血尿素氮(BUN)试剂盒购自南京建成生物工程研究所。所有检测均按照上述试剂盒的指示进行。测试结果分别如图17所示，其中，图17为肝肾的血清生化指标测试效果图，其中，从左至右，依次为血尿素(BUN)指标、血肌酐(Cr)指标、丙氨酸转氨酶(ALT)指标、天冬氨酸转氨酶(AST)指标的测试效果。
丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、血肌酐(Cr)和血尿素氮(BUN)为临床上检测肝肾功能的生化指标。若该指标显著升高，即代表产生了明显的肝肾组织损伤。由测试结果可以看出，相比于顺铂组，纳米解毒剂组的丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、血肌酐(Cr)和血尿素氮(BUN)值都与PBS对照组相近，这表明式(1)聚合物纳米解毒剂可以抑制顺铂带来的肝肾损伤。
本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想，包括最佳方式，并且也使得本领域的任何技术人员都能够实践本发明，包括制造和使用任何装置或系统，和实施任何结合的方法。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。本发明专利保护的范围通过权利要求来限定，并可包括本领域技术人员能够想到的其他实施例。如果这些其他实施例具有近似于权利要求文字表述的结构要素，或者如果它们包括与权利要求的文字表述无实质差异的等同结构要素，那么这些其他实施例也应包含在权利要求的范围内。

Claims (10)

1.一种聚合物在顺铂解毒中的应用，其特征在于，所述聚合物具有式(1)结构：
Figure FDA0003553482480000011
其中，m为100～120，n为3～10。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述式(1)所示聚合物通过以下制备方法制得：
a)胱氨酸与三光气反应，形成式(2)所示胱氨酸-N-环内羧酸酐；
b)所述式(2)所示胱氨酸-N-环内羧酸酐与端氨基聚乙二醇单甲醚反应，形成式(1)所示聚合物；
Figure FDA0003553482480000012
其中，m为100～120，n为3～10。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述步骤a)中，所述胱氨酸∶三光气的质量比为20∶(20～24)。
4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述步骤a)中，所述反应的温度为50～58℃。
5.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述步骤b)中，所述端氨基聚乙二醇单甲醚∶式(2)所示胱氨酸-N-环内羧酸酐的质量比为1∶(3.4～3.5)。
6.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述步骤a)中，所述反应在保护性气氛中进行。
7.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述步骤a)具体包括：
a1)将胱氨酸、三光气和有机溶剂混合、反应，得到反应液；
a2)将所述反应液挥发浓缩，再置于有机醚中沉降，固液分离，得到固体1；
a3)将所述固体1溶于冰有机溶剂后倒入分液漏斗中，用冰水洗涤，再取出上层液体，然后加入无水硫酸镁进行低温干燥；之后，固液分离，将所得分离液进行真空干燥除去有机溶剂，得到固体2；
a4)将所述固体2与有机溶剂A混合加热溶解，再加入有机溶剂B进行析出，直至析出物不能溶回，然后再添加有机溶剂C将析出物溶回；之后，降温结晶，待结晶完全后分离出上清液，剩余结晶物进行干燥，得到式(2)所示胱氨酸-N-环内羧酸酐；
其中：
所述有机溶剂A选自无水四氢呋喃和无水乙酸乙酯中的一种或几种；
与有机溶剂B为选自无水正己烷和无水石油醚中的一种或几种；
所述有机溶剂C与有机溶剂A相同。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述步骤a3)中：
所述冰有机溶剂选自冰乙酸乙酯和冰二氯甲烷中的一种或几种；
所述低温干燥的温度为-20℃～-10℃；
所述步骤a4)中：
所述加热溶解的温度为40～50℃；
所述有机溶剂A∶有机溶剂C的体积比为(1～10)∶1。
9.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述步骤b)具体包括：
b1)将所述式(2)所示胱氨酸-N-环内羧酸酐、端氨基聚乙二醇单甲醚和有机溶剂混合反应，期间抽走反应产生的二氧化碳，反应结束，得到反应液；
b2)将所述反应液置于有机醚中进行沉降，固液分离，得到固体3；
b3)将所述固体3用有机醚洗涤后，再用有机溶剂复溶，然后透析；再将透析后的溶液进行冻干，得到式(1)所示聚合物。
10.根据权利要求1～9中任一项所述的应用，其特征在于，所述式(1)聚合物的粒径为70～300nm。
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