CN102167817A - 聚氨基酸的制备方法及聚氨基酸纳米水凝胶 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种聚氨基酸的制备方法，包括以下步骤：将端氨基化的亲水性聚合物、L-胱氨酸-N-内羧酸酐和氨基酸-N-内羧酸酐溶解于有机溶剂中，搅拌反应后得到聚氨基酸。本发明还提供了一种聚氨基酸纳米水凝胶，由上述技术方案所述的方法制备得到的聚氨基酸和水组成。本发明仅需一步即可制备得到可形成纳米水凝胶的聚氨基酸，步骤简单、方便快捷。本发明得到的聚氨基酸中包括亲水性聚合物和交联的聚氨基酸，溶于水中能够形成纳米水凝胶，作为药物传输和控制释放的载体材料。本发明以端氨基化的亲水性聚合物、L-胱氨酸-N-内羧酸酐和氨基酸-N-内羧酸酐为原料，得到的聚氨基酸形成的纳米水凝胶具有良好的生物相容性、生物降解性。
Description
技术领域
本发明属于聚氨基酸技术领域，尤其涉及一种聚氨基酸的制备方法及聚氨基酸纳米水凝胶。
背景技术
药物控制释放是将药物与药物载体结合，在体内通过扩散、渗透等方式，使药物以适当的浓度和速度释放，从而充分发挥药物功效。理想的药物载体应该具有以下特点：良好的生物相容性，可生物降解、窄的分子量分布和高的药物装载能力，聚酯、聚氨基酸等高分子聚合物由于具有无毒、生物相容性较好、可生物降解等优点而成为药物控制释放载体的主要材料。
作为药物控制释放载体的高分子材料和药物分子结合能够形成多种高分子药物控制释放体系，通过延长药物在体内的循环时间或使药物刺激响应释放，从而增加药物效果。高分子材料通常以纳米胶束和纳米水凝胶的形式发挥药物控制释放载体的作用。高分子纳米胶束是由具有亲水链段和疏水链段的两亲性共聚物在水中自发组装形成的纳米尺寸的具有核-壳结构的聚集体，在自组装过程中，疏水嵌段构成胶束的内核，而亲水嵌段则在胶束内核的周围构成胶束的外壳。聚合物纳米胶束具有粒径可控、体内循环时间长、可以进行靶向性修饰等优点，研究较为广泛，尤其是能够对外界环境刺激作出响应的环境响应性聚合物纳米胶束具有更好的应用前景，如Journal of theAmerican Chemical Society(Vol.132，p442～443，2010)公开了一种聚乙二醇单甲醚-b-二硒键连接聚合物-b-聚乙二醇单甲醚两亲性三嵌段聚合物，其在水中能够形成胶束，并对氧化剂和还原剂均具有敏感性。但是，由于胶束是线型嵌段共聚物在水中自组装形成的不稳定体系，较易受到血液循环系统的影响而发生药物的突然释放，从而影响药物的疗效。
聚合物纳米水凝胶作为聚合物水凝胶的重要组成部分，是由内部交联的纳米聚合物粒子在水中分散形成的凝胶，是一种高分子网络体系，不容易受血液循环系统的影响发生药物的突然释放，而且具有良好的生物相容性，是药物载体的理想选择，其中，能够对细胞内环境的刺激，如pH值、温度、还原剂、氧化剂或酶等作出响应的水凝胶具有良好的应用前景。如申请号为200610148155.5的中国专利文献公开了一种温敏性化学交联水凝胶，由聚乙二醇为亲水嵌段，可降解的聚酯为疏水嵌段组成的两亲性嵌段共聚物为主体，接上可交联基团形成的聚合物化学交联水凝胶，该水凝胶仅对温度敏感，对还原剂不敏感，作为药物载体在肿瘤细胞内的应用受到限制。又如申请号为201010561226.0的中国专利文献公开了一种对还原剂敏感的化学交联水凝胶，由聚乙二醇单甲醚或聚乙二醇为亲水外壳，聚(L-谷氨酸)为疏水内核构成的纳米水凝胶，但该水凝胶的制备过程较为复杂，不利于规模化生产。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种聚氨基酸的制备方法及聚氨基酸纳米水凝胶，本发明提供的方法步骤简单，方便快捷，得到的聚氨基酸形成的纳米水凝胶具有良好的生物相容性、生物降解性和还原剂敏感性。
本发明提供了一种聚氨基酸的制备方法，包括以下步骤：
将端氨基化的亲水性聚合物、L-胱氨酸-N-内羧酸酐和氨基酸-N-内羧酸酐溶解于有机溶剂中，搅拌反应后得到聚氨基酸。
优选的，所述端氨基化的亲水性聚合物为端氨基化的聚乙二醇单甲醚、端氨基化的聚乙二醇、端氨基化的聚(N-异丙基丙烯酰胺)、端氨基化的聚(甲基丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯)、端氨基化的聚(甲基丙烯酸-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酯)、端氨基化的聚甲基丙烯酸，端氨基化的聚(甲基丙烯酸-2-氨基乙酯·盐酸盐)、端氨基化的聚(甲基丙烯酸-N，N-二甲基氨基乙酯)或端氨基化的聚(甲基丙烯酸-N，N-二乙基氨基乙酯)。
优选的，所述氨基酸-N-内羧酸酐为γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、甘氨酸-N-内羧酸酐、L-丙氨酸-N-内羧酸酐、L-缬氨酸-N-内羧酸酐、L-亮氨酸-N-内羧酸酐、L-异亮氨酸-N-内羧酸酐、L-苯丙氨酸-N-内羧酸酐、L-脯氨酸-N-内羧酸酐、L-色氨酸-N-内羧酸酐、L-丝氨酸-N-内羧酸酐、L-酪氨酸-N-内羧酸酐、ε-苄氧羰基-L-半胱氨酸-N-内羧酸酐、L-蛋氨酸-N-内羧酸酐、L-天冬酰胺-N-内羧酸酐、L-谷氨酰胺-N-内羧酸酐、L-苏氨酸-N-内羧酸酐、γ-苯甲基-L-天冬氨酸酯-N-内羧酸酐、ε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-内羧酸酐、精氨酸-N-内羧酸酐或组氨酸-N-内羧酸酐。
优选的，所述氨基酸-N-内羧酸酐为γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、ε-苄氧羰基-L-半胱氨酸-N-内羧酸酐、γ-苯甲基-L-天冬氨酸酯-N-内羧酸酐或ε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-内羧酸酐，还包括：
将所述聚氨基酸脱保护。
优选的，所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环或三氯甲烷。
优选的，所述L-胱氨酸-N-内羧酸酐和氨基酸-N-内羧酸酐的总摩尔数与所述端氨基化的亲水性聚合物的摩尔数的比例为5～1000∶1。
优选的，所述L-胱氨酸-N-内羧酸酐与所述氨基酸-N-内羧酸酐的摩尔比为0.01～100∶1。
优选的，所述搅拌反应的温度为20℃～30℃，所述搅拌反应的时间为60h～80h。
本发明还提供了一种聚氨基酸的制备方法，包括以下步骤：
将端氨基化的亲水性聚合物、具有式(I)结构的双氨基酸-N-内羧酸酐和氨基酸-N-内羧酸酐溶解于有机溶剂中，搅拌反应后得到聚氨基酸；
其中，-R1-为选自以下(101)～(105)所示结构中的任意一种：
其中，i、j和k分别为选自1～10的整数。
本发明还提供了一种聚氨基酸纳米水凝胶，由上述技术方案所述的方法制备得到的聚氨基酸和水组成。
与现有技术相比，本发明以端氨基化的亲水性聚合物、L-胱氨酸-N-内羧酸酐和氨基酸-N-内羧酸酐为原料制备可形成纳米水凝胶的聚氨基酸，在端氨基化的亲水性聚合物的引发作用下，L-胱氨酸-N-内羧酸酐和氨基酸-N-内羧酸酐发生开环聚合反应；其中，L-胱氨酸-N-内羧酸酐含有两个环，在发生开环聚合反应时可形成交联结构，从而得到可形成纳米水凝胶的聚氨基酸。本发明仅需一步即可制备得到可形成纳米水凝胶的聚氨基酸，步骤简单、方便快捷。本发明得到的聚氨基酸中包括亲水性聚合物和交联的聚氨基酸，溶于水中能够形成纳米水凝胶，作为药物传输和控制释放的载体材料。另外，本发明以端氨基化的亲水性聚合物、L-胱氨酸-N-内羧酸酐和氨基酸-N-内羧酸酐为原料，得到的聚氨基酸形成的纳米水凝胶具有良好的生物相容性、生物降解性。同时，L-胱氨酸-N-内羧酸酐中含有二硫键，二硫键在还原剂环境中会发生断裂，因此，得到的聚氨基酸纳米水凝胶对还原剂敏感。
本发明以端氨基化的亲水性聚合物、具有式(I)结构的双氨基酸-N-内羧酸酐和氨基酸-N-内羧酸酐为原料制备可形成纳米水凝胶的聚氨基酸，其中，由于具有式(I)结构的双氨基酸-N-内羧酸酐中含有两个环，与L-胱氨酸-N-内羧酸酐具有相似的结构，在发生开环聚合反应时也可形成交联结构，从而得到可形成纳米水凝胶的聚氨基酸。
附图说明
图1为本发明实施例24得到的聚氨基酸水凝胶的核磁共振氢谱图；
图2为本发明实施例24得到的聚氨基酸水凝胶的红外谱图；
图3为本发明实施例24得到的聚氨基酸水凝胶的流体动力学半径分布图。
具体实施方式
本发明提供了一种聚氨基酸的制备方法，包括以下步骤：
将端氨基化的亲水性聚合物、L-胱氨酸-N-内羧酸酐和氨基酸-N-内羧酸酐溶解于有机溶剂中，搅拌反应后得到聚氨基酸。
本发明以端氨基化的亲水性聚合物、L-胱氨酸-N-内羧酸酐和氨基酸-N-内羧酸酐为原料制备可形成纳米水凝胶的聚氨基酸，在端氨基化的亲水性聚合物的引发作用下，L-胱氨酸-N-内羧酸酐和氨基酸-N-内羧酸酐发生开环聚合反应；其中，L-胱氨酸-N-内羧酸酐含有两个环，在发生开环聚合反应时可形成交联结构，从而得到可形成纳米水凝胶的聚氨基酸。
在本发明中，所述端氨基化的亲水性聚合物指分子链一端末端或两端末端均为氨基的亲水性聚合物，优选为端氨基化的聚乙二醇单甲醚、端氨基化的聚乙二醇、端氨基化的聚(N-异丙基丙烯酰胺)、端氨基化的聚(甲基丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯)、端氨基化的聚(甲基丙烯酸-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酯)、端氨基化的聚甲基丙烯酸，端氨基化的聚(甲基丙烯酸-2-氨基乙酯·盐酸盐)、端氨基化的聚(甲基丙烯酸-N，N-二甲基氨基乙酯)或端氨基化的聚(甲基丙烯酸-N，N-二乙基氨基乙酯)，更优选为端氨基化的聚乙二醇单甲醚或端氨基化的聚乙二醇。
所述端氨基化的亲水性聚合物的数均分子量优选为500～30000，更优选为1000～20000，最优选为3000～10000。所述端氨基化的亲水性聚合物优选按照以下方法制备：
将溴异丁酸叠氮乙酯溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入单体、CuBr和三(2-N，N-二甲基胺基乙基)胺，将反应体系除氧后，在搅拌子搅拌下60℃下反应6小时。反应结束后用氧离子交换树脂吸附Cu2+，然后用3500Da透析袋透析3天，冻干后，得到端叠氮基化的亲水性聚合物。其中，所述溴异丁酸叠氮乙酯、CuBr、三(2-N，N-二甲基胺基乙基)胺的摩尔比为1∶1∶1，溴异丁酸叠氮乙酯与单体的摩尔比为1∶5～50；
将所述端叠氮基化的亲水性聚合物与硼氢化钠溶解于水中，反应后得到端氨基化的亲水聚合物。将所述端叠氮基化的亲水性聚合物和硼氢化钠溶于水中，在25℃下反应24h，反应结束后，加入氯化钠形成氯化钠饱和溶液，用二氯甲烷萃取6次，二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥，充分干燥后，滤去硫酸钠并浓缩，产物用乙醚沉降，过滤，洗涤，25℃下真空干燥24h，得到端氨基化的亲水聚合物。其中，端叠氮基化的亲水性聚合物和硼氢化钠的总质量与水的体积的比值为1g∶10mL，端叠氮基化的亲水性聚合物中叠氮基与硼氢化钠的摩尔比为1∶10。
其中，所述端氨基化的聚乙二醇或端氨基化的聚乙二醇单甲醚还可以按照以下方法制备：
将亲水聚合物、三乙胺和甲基磺酰氯搅拌反应，得到甲基磺酸酯，所述亲水聚合物为聚乙二醇单甲醚或聚乙二醇；
将所述甲基磺酸酯与叠氮化钠溶解于水中，反应后得到叠氮化聚乙二醇单甲醚或聚乙二醇；
将所述叠氮化聚乙二醇单甲醚或聚乙二醇与硼氢化钠溶解于水中，反应后得到端氨基化的聚乙二醇单甲醚或端氨基化的聚乙二醇。
首先将聚乙二醇单甲醚或聚乙二醇与甲苯共沸除水，然后用二氯甲烷溶解，在0℃、无水条件下加入三乙胺，并滴加甲基磺酰氯，滴加完毕后，0℃反应2h，升温至25℃、搅拌条件下反应24h，反应结束后滤去沉淀物，滤液用乙醚沉降，过滤、洗涤、25℃真空干燥24h后，得到甲基磺酸聚乙二醇单甲醚酯或甲基磺酸聚乙二醇酯；其中，所述聚乙二醇单甲醚或聚乙二醇的质量与所述二氯甲烷的体积比为1g∶10mL，所述聚乙二醇单甲醚或聚乙二醇的羟基、三乙胺与甲基磺酰氯的摩尔比为1∶5∶20，所述聚乙二醇单甲醚或聚乙二醇的数均分子量优选为1000～20000，更优选为2000～8000，最优选为3000～5000。
将甲基磺酸聚乙二醇单甲醚酯或甲基磺酸聚乙二醇酯和叠氮化钠溶于水中，在40℃下反应70h～75h，反应结束后滤去沉淀物，将产物用无水三氯甲烷溶解后用质量百分数为4％的氯化钠水溶液洗涤，洗涤结束后用无水硫酸钠干燥，充分干燥后，滤去硫酸镁并浓缩，产物用乙醚沉降，过滤，洗涤，25℃下真空干燥24h，得到端基叠氮化的聚乙二醇单甲醚或端基叠氮化的聚乙二醇；其中，甲基磺酸聚乙二醇单甲醚或甲基磺酸聚乙二醇酯的质量与水的体积的比值为1g∶10mL，甲基磺酸聚乙二醇单甲醚酯或甲基磺酸聚乙二醇酯中磺酸基与叠氮化钠的摩尔比为1∶5。
然后通过硼氢化钠还原所述端基叠氮化的聚乙二醇单甲醚或端基叠氮化的聚乙二醇。将端基叠氮化的聚乙二醇单甲醚或端基叠氮化的聚乙二醇和硼氢化钠溶于水中，在25℃下反应24h，反应结束后，加入氯化钠形成氯化钠饱和溶液，用二氯甲烷萃取6次，二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥，充分干燥后，滤去硫酸钠并浓缩，产物用乙醚沉降，过滤，洗涤，25℃下真空干燥24h，得到端氨基化的聚乙二醇或端氨基化的聚乙二醇单甲醚。其中，端基叠氮化的聚乙二醇单甲醚或端基叠氮化的聚乙二醇和硼氢化钠的总质量与水的体积的比值为1g∶10mL，端基叠氮化的聚乙二醇或端基叠氮化的聚乙二醇单甲醚中叠氮基团与硼氢化钠的摩尔比为1∶10。
所述氨基酸-N-内羧酸酐可以为带有保护基的氨基酸-N-内羧酸酐，也可以为不带保护基的氨基酸-N-内羧酸酐，优选为γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、甘氨酸-N-内羧酸酐、L-丙氨酸-N-内羧酸酐、L-缬氨酸-N-内羧酸酐、L-亮氨酸-N-内羧酸酐、L-异亮氨酸-N-内羧酸酐、L-苯丙氨酸-N-内羧酸酐、L-脯氨酸-N-内羧酸酐、L-色氨酸-N-内羧酸酐、L-丝氨酸-N-内羧酸酐、L-酪氨酸-N-内羧酸酐、ε-苄氧羰基-L-半胱氨酸-N-内羧酸酐、L-蛋氨酸-N-内羧酸酐、L-天冬酰胺-N-内羧酸酐、L-谷氨酰胺-N-内羧酸酐、L-苏氨酸-N-内羧酸酐、γ-苯甲基-L-天冬氨酸酯-N-内羧酸酐、ε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-内羧酸酐、精氨酸-N-内羧酸酐或组氨酸-N-内羧酸酐，更优选为γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、ε-苄氧羰基-L-半胱氨酸-N-内羧酸酐、γ-苯甲基-L-天冬氨酸酯-N-内羧酸酐或ε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-内羧酸酐。
所述氨基酸-N-内羧酸酐可以为从市场上购得，也可以为按照本领域技术人员熟知的方法制备，如采用相应的氨基酸与双(三氯甲基)碳酸酯发生反应，得到相应的氨基酸-N-内羧酸酐。
所述L-胱氨酸-N-内羧酸酐具有式(II)结构：
所述L-胱氨酸-N-内羧酸酐中含有两个环，在进行开环聚合时，能够形成交联结构。所述L-胱氨酸-N-内羧酸酐优选按照以下方法制备：
将L-胱氨酸与双(三氯甲基)碳酸酯混合，在有机溶剂中反应，得到L-胱氨酸-N-内羧酸酐。所述有机溶剂优选为四氢呋喃；所述反应温度优选为40℃～60℃，更优选为45℃～55℃；所述反应时间优选为1h～3h，更优选为1.5h～2.5h；所述L-胱氨酸与双(三氯甲基)碳酸酯的摩尔比优选为1∶0.5～1.2，更优选为1∶0.6～0.8。反应结束后，将反应混合物在石油醚中沉降、分离、洗涤、重结晶、干燥后即可得到L-胱氨酸-N-内羧酸酐。
在端氨基化的亲水性聚合物的引发作用下，L-胱氨酸-N-内羧酸酐和氨基酸-N-内羧酸酐在搅拌的条件下发生开环聚合反应，得到可形成纳米水凝胶的聚氨基酸。所述有机溶剂优选为N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环或三氯甲烷，更优选为N，N-二甲基甲酰胺。所述反应的温度优选为20℃～30℃，更优选为25℃；所述反应的时间为60h～80h，更优选为65h～75h。
在本发明中，所述L-胱氨酸-N-内羧酸酐和氨基酸-N-内羧酸酐的总摩尔数与所述端氨基化的亲水性聚合物的摩尔数的比例优选为5～1000∶1，更优选为10～500∶1，最优选为100～300∶1；所述L-胱氨酸-N-内羧酸酐与所述氨基酸-N-内羧酸酐的摩尔比优选为0.01～100∶1，更优选为0.1～90∶1，最优选为1～50∶1。
在进行反应之前，本发明优选将所述端氨基化的亲水性聚合物与甲苯进行共沸除水。
上述反应在有机溶剂中完成，对完成反应后的反应混合物进行不同的后处理，即可得到聚氨基酸或直接得到聚氨基酸水凝胶，如：反应完毕后，将反应混合物在乙醚中沉降、过滤、洗涤、干燥后，即可得到聚氨基酸，将所述聚氨基酸溶于水中，即可得到聚氨基酸水凝胶；反应完毕后，将反应混合物透析除去有机溶剂后，即可直接得到聚氨基酸水凝胶。
在本发明中，当氨基酸-N-内羧酸酐为带有保护基的氨基酸-N-内羧酸酐，如γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、β-苄氧羰基-L-半胱氨酸-N-内羧酸酐、γ-苯甲基-L-天冬氨酸酯-N-内羧酸酐或ε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-内羧酸酐等时，优选还包括对得到的聚氨基酸进行脱保护处理的步骤。
当保护基为苯甲基时，所述脱保护具体包括以下步骤：
将聚氨基酸在25℃下用二氯乙酸溶解，然后在搅拌子搅拌下加入溴化氢质量含量为33％的溴化氢/冰醋酸混合溶液，其中，溴化氢与聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)中苄氧羰基的摩尔比为1∶4，在25℃下反应1h，产物用乙醚沉降，过滤，洗涤，25℃下真空干燥24h，得到脱保护的聚氨基酸。
当保护基为苄氧羰基时，所述脱保护具体包括以下步骤：
将聚氨基酸在25℃下用三氟乙酸溶解，然后在搅拌子搅拌下加入溴化氢质量含量为33％的溴化氢/冰醋酸混合溶液，其中，溴化氢与聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)中苄氧羰基的摩尔比为1∶4，在25℃下反应1h，产物用乙醚沉降，过滤，洗涤，25℃下真空干燥24h，得到脱保护的聚氨基酸。
脱保护后的聚氨基酸的侧链上有羧基，可实现对pH值的敏感性，从而扩大得到的聚氨基酸的应用范围。
由上述过程可知，本发明得到的聚氨基酸包括亲水性聚合物组成的亲水链段和聚氨基酸组成的疏水链段，当所述聚氨基酸溶于水中形成水凝胶时，会形成亲水链段在外、疏水链段在内的粒子，即形成以内部交联的聚氨基酸为内核、亲水链段为外壳的核壳结构的高分子网络体系。由于聚氨基酸内部具有交联结构，该聚氨基酸水凝胶不易受血液循环系统的影响而发生药物的突然释放，具有较好的稳定性。
同时，在本发明提供的聚氨基酸形成的纳米水凝胶中，聚氨基酸内核中含有二硫键，二硫键具有还原剂敏感性：在还原剂环境中，二硫键发生断裂，生成硫醇实现聚氨基酸的降解，从而实现药物的释放。本发明提供的纳米水凝胶具有还原剂敏感性，作为药物控制释放载体时通过调节氨基酸-N-内羧酸酐和双氨基酸-N-内羧酸酐单体的摩尔比或还原剂的浓度等参数调节药物的释放速度和释放行为，从而实现药物在靶向细胞内的快速释放，提高药物的疗效，降低副作用。
与上文所述的方法类似，可以用具有式(I)结构的双氨基酸-N-内羧酸酐代替L-胱氨酸-N-内羧酸酐进行聚氨基酸及聚氨基酸纳米水凝胶的制备：
其中，-R1-为选自以下(101)～(105)所示结构中的任意一种：
其中，i、j和k分别为选自1～10的整数。
所述具有式(I)结构的双氨基酸-N-内羧酸酐具有两个环，按照以下方法制备：
具有功能基团的氨基酸，如L-谷氨酸、L-天冬氨酸、L-赖氨酸、L-半胱氨酸、L-丝氨酸或L-苏氨酸等，通过缩合反应得到双氨基酸；
所述双氨基酸与双(三氯甲基)碳酸酯在有机溶剂中反应得到具有式(I)结构的双氨基酸-N-内羧酸酐。
具体来说，L-谷氨酸和L-天冬氨酸的功能基团为羧基，通过羧基与二醇或二胺的缩合可得到双-L-谷氨酸或双-L-天冬氨酸；L-赖氨酸的功能基团为氨基，可以通过氨基与二酸的缩合反应制得双-L-赖氨酸；L-半胱氨酸的功能基团为巯基，巯基可发生欧联反应生成二硫键，得到双-L-半胱氨酸，即L-胱氨酸；L-丝氨酸和L-苏氨酸的功能集团为羟基，可通过羟基与二酸的缩合反应得到双-L-丝氨酸或双-L-苏氨酸；上述双氨基酸与双(三氯甲基)碳酸酯发生反应，即可得到具有式(I)结构的双氨基酸-N-内羧酸酐，反应式如下：
其中，-R
中的一种；-R1-为选自(101)～(105)所示结构中的任意一种。
在由氨基酸发生缩合反应生成双氨基酸的过程中，所述二酸、二胺或二醇优选为短链二酸、二胺或二醇，更优选为碳原子数为3～15的二酸、二胺或二醇，最优选为碳院子数为3～10的二酸、二胺或二胺。
以具有式(I)结构的双氨基酸-N-内羧酸酐代替L-胱氨酸-N-内羧酸酐制备得到的聚氨基酸及聚氨基酸纳米水凝胶中包括亲水性聚合物组成的亲水链段和聚氨基酸组成的疏水链段，当所述聚氨基酸溶于水中形成水凝胶时，会形成亲水链段在外、疏水链段在内的粒子，即形成以内部交联的聚氨基酸为内核、亲水链段为外壳的核壳结构的高分子网络体系。由于聚氨基酸内部具有交联结构，该聚氨基酸水凝胶不易受血液循环系统的影响而发生药物的突然释放，具有较好的稳定性。
将上述方法制备得到的聚氨基酸溶于水中得到聚氨基酸纳米水凝胶，所述聚氨基酸纳米水凝胶的流体动力学半径优选为10nm～1000nm，更优选为10nm～800nm。
与现有技术相比，本发明以端氨基化的亲水性聚合物、L-胱氨酸-N-内羧酸酐和氨基酸-N-内羧酸酐为原料制备可形成纳米水凝胶的聚氨基酸，在端氨基化的亲水性聚合物的引发作用下，L-胱氨酸-N-内羧酸酐和氨基酸-N-内羧酸酐发生开环聚合反应；其中，L-胱氨酸-N-内羧酸酐含有两个环，在发生开环聚合反应时可形成交联结构，从而得到可形成纳米水凝胶的聚氨基酸。本发明仅需一步即可制备得到可形成纳米水凝胶的聚氨基酸，步骤简单、方便快捷。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的聚氨基酸的制备方法及聚氨基酸纳米水凝胶进行详细描述。
以下各实施例中所用原料均为从市场上购得，反应产率＝实际产率/理论产率×100％。
实施例1～5不同数均分子量的端氨基化聚乙二醇单甲醚的制备
分别称取10g数均分子量为1000(0.01mol)、2000(0.005mol)、5000(0.002mol)、10000(0.001mol)和20000(0.0005mol)的聚乙二醇单甲醚，分别放入5个干燥的带支口的反应瓶中，分别加入100mL甲苯共沸除水，然后将得到的固体物分别溶于100mL无水二氯甲烷中，冷却至0℃，分别加入5.06g(0.05mol)、2.53g(0.025mol)、1.01g(0.010mol)、0.51g(0.005mol)和0.25g(0.0025mol)三乙胺，然后分别滴加22.91g，11.46g，4.58g，2.29g和1.15g甲基磺酰氯。甲基磺酰氯滴加结束后0℃反应2h，恢复至25℃，在搅拌子搅拌下继续反应24h，反应结束后用滤去生成的沉淀物，滤液用乙醚沉降，过滤，洗涤，25℃下真空干燥24h，得到甲基磺酸聚乙二醇单甲醚酯。对所述甲基磺酸聚乙二醇单甲醚酯进行核磁共振分析，并计算其数均分子量，结果参见表1。
分别称取5g上述得到的甲基磺酸聚乙二醇单甲醚酯，加入到5个圆底烧瓶中，分别加入1.482g，0.777g，0.319g，0.161g和0.081g叠氮化钠，分别溶于50mL水中，在40℃下反应72h，反应结束后用滤去沉淀物，用二氯甲烷溶解后用质量百分数为4％的氯化钠水溶液洗涤，洗涤结束后用无水硫酸钠干燥，充分干燥后，滤去硫酸镁并浓缩，产物用乙醚沉降，过滤，洗涤，25℃下真空干燥24h，得到叠氮化聚乙二醇单甲醚。对所述叠氮化聚乙二醇单甲醚进行核磁共振分析，并计算其数均分子量，结果参见表1。
分别称取1g上述得到的叠氮化聚乙二醇单甲醚，放入5个圆底烧瓶中，分别加入0.0369g，0.187g，0.075g，0.038g和0.019g硼氢化钠，分别溶于10mL水中，在25℃下反应24h，反应结束后向反应混合液中加入氯化钠形成氯化钠饱和溶液，用二氯甲烷萃取6次，二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥，充分干燥后，滤去硫酸钠并浓缩，产物用乙醚沉降，过滤，洗涤，25℃下真空干燥24h，得到端氨基化聚乙二醇单甲醚。对所述端氨基化聚乙二醇单甲醚进行核磁共振分析，并计算其数均分子量，结果参见表1。表1为本发明实施例1～5制备的产物的数均分子量及产率。
表1 本发明实施例1～5制备的产物的数均分子量及产率
表1中，Mn1为甲基磺酸聚乙二醇单甲醚酯的数均分子量，产率1为甲基磺酸聚乙二醇单甲醚酯的产率；Mn2为叠氮化聚乙二醇单甲醚的数均分子量，产率2为叠氮化聚乙二醇单甲醚的产率，Mn3为端氨基化聚乙二醇单甲醚的数均分子量，产率2为端氨基化聚乙二醇单甲醚的产率。
实施例6～10不同数均分子量的端氨基化聚乙二醇的制备
分别称取5g数均分子量为1000(0.005mol)、2000(0.0025mol)、5000(0.001mol)、10000(0.0005mol)和20000(0.00025mol)的聚乙二醇，分别放入5个干燥的带支口的反应瓶中，分别加入100mL甲苯共沸除水，然后将得到的固体物分别溶于100mL无水二氯甲烷中，冷却至0℃，分别加入5.06g(0.05mol)、2.53g(0.025mol)、1.01g(0.010mol)、0.51g(0.005mol)和0.25g(0.0025mol)三乙胺，然后分别滴加22.91g，11.46g，4.58g，2.29g和1.15g甲基磺酰氯。甲基磺酰氯滴加结束后0℃反应2h，恢复至25℃，在搅拌子搅拌下继续反应24h，反应结束后用滤去生成的沉淀物，滤液用乙醚沉降，过滤，洗涤，25℃下真空干燥24h，得到甲基磺酸聚乙二醇单甲醚酯。对所述甲基磺酸聚乙二醇酯进行核磁共振分析，并计算其数均分子量，结果参见表2。
分别称取5g上述得到的甲基磺酸聚乙二醇酯，加入到5个圆底烧瓶中，分别加入2.724g，1.482g，0.626g，0.319g和0.161g叠氮化钠，分别溶于50mL水中，在40℃下反应72h，反应结束后用滤去沉淀物，用二氯甲烷溶解后用质量百分数为4％的氯化钠水溶液洗涤，洗涤结束后用无水硫酸钠干燥，充分干燥后，滤去硫酸镁并浓缩，产物用乙醚沉降，过滤，洗涤，25℃下真空干燥24h，得到叠氮化聚乙二醇。对所述叠氮化聚乙二醇进行核磁共振分析，并计算其数均分子量，结果参见表2。
分别称取1g上述得到的叠氮化聚乙二醇单甲醚，放入5个圆底烧瓶中，分别加入0.720g，0.369g，0.150g，0.075g和0.038g硼氢化钠，分别溶于10mL水中，在25℃下反应24h，反应结束后向反应混合液中加入氯化钠形成氯化钠饱和溶液，用二氯甲烷萃取6次，二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥，充分干燥后，滤去硫酸钠并浓缩，产物用乙醚沉降，过滤，洗涤，25℃下真空干燥24h，得到端氨基化聚乙二醇。对所述端氨基化聚乙二醇进行核磁共振分析，并计算其数均分子量，结果参见表2。表2为本发明实施例6～10制备的产物的数均分子量及产率。
表2 本发明实施例6～10制备的产物的数均分子量及产率
表2中，Mn1为甲基磺酸聚乙二醇酯的数均分子量，产率1为甲基磺酸聚乙二醇酯的产率；Mn2为叠氮化聚乙二醇的数均分子量，产率2为叠氮化聚乙二醇的产率，Mn3为端氨基化聚乙二醇的数均分子量，产率2为端氨基化聚乙二醇的产率。
实施例11γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐的制备
将1molL-谷氨酸与3mol苯甲醇在0℃条件下混合，搅拌子搅拌条件下逐滴滴加1.5mol浓硫酸，滴加完毕后，升温至70℃反应6h，反应结束后，用3mol碳酸氢钠溶液中和反应混合液，再经过过滤、洗涤、重结晶、冻干后，得到γ-苯甲基-L-谷氨酸酯。
将1mol所述γ-苯甲基-L-谷氨酸酯与0.6mol双(三氯甲基)碳酸酯在25℃条件下混合，加入四氢呋喃，加热至50℃反应2h，反应结束后，将反应混合物在过量石油醚中沉降，分离、洗涤、重结晶、干燥后得到γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐。
实施例12L-苯丙氨酸-N-内羧酸酐的制备
将1molL-苯丙氨酸与0.6mol双(三氯甲基)碳酸酯在25℃条件下混合，加入四氢呋喃，加热至50℃反应2h，反应结束后，将反应混合物在过量石油醚中沉降，分离、洗涤、重结晶、干燥后得到L-苯丙氨酸-N-内羧酸酐。
实施例13ε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-内羧酸酐的制备
将1molε-苄氧羰基-L-赖氨酸与0.6mol双(三氯甲基)碳酸酯在25℃条件下混合，加入四氢呋喃，加热至50℃反应2h，反应结束后，将反应混合物在过量石油醚中沉降，分离、洗涤、重结晶、干燥后得到ε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-内羧酸酐。
实施例14L-胱氨酸-N-内羧酸酐的制备
将1mol L-胱氨酸与0.6mol双(三氯甲基)碳酸酯在25℃条件下混合，加入四氢呋喃，加热至50℃反应2h，反应结束后，将反应混合物在过量石油醚中沉降，分离、洗涤、重结晶、干燥后得到L-胱氨酸-N-内羧酸酐。
实施例15～19聚氨基酸纳米水凝胶的制备
分别称取0.1mmol实施例1～5制备的端氨基化聚乙二醇单甲醚，分别放入5个带支口的反应瓶中，各加入50mL甲苯共沸除水后，每个反应瓶中分别加入2.6325g(0.01mol)实施例11制备的γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐单体，0.29229g(0.001mol)实施例14制备的L-胱氨酸-N-内羧酸酐单体，然后分别加入50mL无水N，N-二甲基甲酰胺将上述反应原料溶解，然后将溶液在25℃搅拌下继续反应72h，反应结束后，反应体系用500mL乙醚沉降，过滤，用乙醚洗涤三次后，25℃下真空干燥24h，分别得到聚氨基酸，将所述聚氨基酸溶解于水中，得到聚氨基酸纳米水凝胶。对所述聚氨基酸及聚氨基酸纳米水凝胶进行测定，结果参见表3，表3为本发明实施例15～19制备的产物的平均聚合度及产率。
表3 本发明实施例15～19制备的产物的平均聚合度及产率
表3中，原料为端氨基化聚乙二醇单甲醚，DP1为通过元素分析测定得到的、γ-苯甲基-L-谷氨酸酯相对于端氨基化聚乙二醇单甲醚的平均聚合度；DP2为通过元素分析测定得到的、L-胱氨酸相对于端氨基化聚乙二醇单甲醚的平均聚合度；流体动力学半径为得到的聚氨基酸纳米水凝胶的流体动力学半径。
分别将1g上述聚氨基酸用10mL三氟乙酸溶解，搅拌条件下加入3mL质量含量为33％的溴化氢/冰醋酸溶液，得到反应混合液，将所述反应混合液在25℃下搅拌1h后，将得到的产物用150mL乙醚沉降、过滤，用乙醚洗涤三次，25℃下真空干燥24h，分别得到脱保护的聚氨基酸，将所述聚氨基酸溶解于水中，得到聚氨基酸纳米水凝胶。
实施例20～22聚氨基酸纳米水凝胶的制备
分别称取3份0.1mmol实施例3制备的氨基化聚乙二醇单甲醚，分别放入3个带支口的反应瓶中，各加入50mL甲苯共沸除水后，向各反应瓶中加入实施例11制备的γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐单体和实施例14制备的L-胱氨酸-N-内羧酸酐单体，其中，各反应瓶中加入γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐单体的质量分别为26.04g(0.099mol)、2.39g(0.0091mol)和0.263g(0.001mol)，L-胱氨酸-N-内羧酸酐单体的质量分别为0.292g(0.001mol)、26.57g(0.0909mol)和28.94g(0.099mol)；分别向各反应瓶中加入600mL无水N，N-二甲基甲酰胺将反应物溶解，然后将溶液在25℃搅拌下继续反应72h，反应结束后，反应体系用6000mL乙醚沉降，过滤，用乙醚洗涤三次后，25℃下真空干燥24h，得到聚氨基酸，将所述聚氨基酸溶解于水中后，得到聚氨基酸纳米水凝胶。对所述聚氨基酸及聚氨基酸纳米水凝胶进行测定，结果参见表4，表4为本发明实施例20～22制备的产物的平均聚合度及产率。
表4本发明实施例20～22制备的产物的平均聚合度及产率
表4中，A/I1为γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐单体与端氨基化聚乙二醇单甲醚的摩尔比，A/I2为L-胱氨酸-N-内羧酸酐单体与端氨基化聚乙二醇单甲醚的摩尔比；DP1为通过元素分析测定得到、γ-苯甲基-L-谷氨酸酯相对于端氨基化聚乙二醇单甲醚的平均聚合度，DP2为通过元素分析测定得到、L-胱氨酸相对于端氨基化聚乙二醇单甲醚的平均聚合度，流体动力学半径为得到的聚氨基酸纳米水凝胶的流体动力学半径。
分别将1g上述聚氨基酸用10mL二氯乙酸溶解，搅拌条件下加入3mL质量含量为33％的溴化氢/冰醋酸溶液，得到反应混合液，将所述反应混合液在25℃下搅拌1h后，将得到的产物用150mL乙醚沉降、过滤，用乙醚洗涤三次，25℃下真空干燥24h，分别得到脱保护的聚氨基酸，将所述聚氨基酸溶解于水中，得到聚氨基酸纳米水凝胶。
实施例23～29聚氨基酸纳米水凝胶的制备
分别称取7份0.1mmol实施例3制备的氨基化聚乙二醇单甲醚，分别放入7个带支口的反应瓶中，各加入50mL甲苯共沸除水后，向各反应瓶中加入实施例11制备的γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐单体和实施例14制备的L-胱氨酸-N-内羧酸酐单体，其中，各反应瓶中加入γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐单体的质量分别为0.0526g(0.0002mol)、0.1315g(0.0005mol)、1.3163g(0.005mol)、2.6325g(0.01mol)、5.265g(0.02mol)、10.53g(0.04mol)和13.1540g(0.05mol)，L-胱氨酸-N-内羧酸酐单体的质量分别为0.0585g(0.0002mol)、0.1461g(0.0005mol)、1.4615g(0.005mol)、2.9229g(0.01mol)，5.8458g(0.02mol)、11.6916g(0.04mol)和14.6145g(0.05mol)；分别向各反应瓶中加入1mL、4mL、60mL、100mL、200mL、400mL和600mL无水N，N-二甲基甲酰胺将反应物溶解，然后将溶液在25℃搅拌下继续反应72h，反应结束后，反应体系分别用10mL、40mL、600mL、1000mL、2000mL、4000mL和6000mL乙醚沉降，过滤，用乙醚洗涤三次后，25℃下真空干燥24h，得到聚氨基酸，将所述聚氨基酸溶解于水中后，得到聚氨基酸纳米水凝胶。对所述聚氨基酸及聚氨基酸纳米水凝胶进行测定，结果参见表5，表5为本发明实施例23～29制备的产物的平均聚合度及产率。
表5 本发明实施例23～29制备的产物的平均聚合度及产率
表5中，A/I1为γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐单体与端氨基化聚乙二醇单甲醚的摩尔比，A/I2为L-胱氨酸-N-内羧酸酐单体与端氨基化聚乙二醇单甲醚的摩尔比；DP1为通过元素分析测定得到、γ-苯甲基-L-谷氨酸酯相对于端氨基化聚乙二醇单甲醚的平均聚合度，DP2为通过元素分析测定得到、L-胱氨酸相对于端氨基化聚乙二醇单甲醚的平均聚合度，流体动力学半径为得到的聚氨基酸纳米水凝胶的流体动力学半径。
以氘代三氟乙酸为溶剂对实施例24得到的聚氨基酸水凝胶进行核磁共振分析，结果参见图1，图1为本发明实施例24得到的聚氨基酸水凝胶的核磁共振氢谱图，图1中，化学位移为3.61ppm时出现的峰位聚乙二醇单甲醚的信号峰，由此可见，所述聚氨基酸水凝胶为具有核壳结构的纳米水凝胶。
对实施例24得到的聚氨基酸水凝胶进行红外分析，结果参见图2，图2为本发明实施例24得到的聚氨基酸水凝胶的红外谱图，图2中，波数为1660cm-1的峰位羰基的伸缩振动吸收峰(vC＝O)，波数为1538cm-1的峰位N-H摇摆振动的吸收峰(δN-H)，由此可见，该纳米水凝胶中含有谷氨酸成分；波数为1108cm-1的信号峰为聚乙二醇单甲醚中C-O伸缩振动的吸收峰(vC-O)，由此可见，所述聚氨基酸水凝胶为包括谷氨酸成分和聚乙二醇单甲醚成分。
由图1和图2可知，所述聚氨基酸纳米水凝胶为具有聚乙二醇单甲醚构成的壳和聚氨基酸构成的核的核壳结构。
对实施例24得到的聚氨基酸水凝胶进行流体动力学分析，结果参见图3，图3为本发明实施例24得到的聚氨基酸水凝胶的流体动力学半径分布图，其流体动力学半径为174±6.5nm。
分别将1g上述聚氨基酸用10mL二氯乙酸溶解，搅拌条件下加入3mL质量含量为33％的溴化氢/冰醋酸溶液，得到反应混合液，将所述反应混合液在25℃下搅拌1h后，将得到的产物用150mL乙醚沉降、过滤，用乙醚洗涤三次，25℃下真空干燥24h，分别得到脱保护的聚氨基酸，将所述聚氨基酸溶解于水中，得到聚氨基酸纳米水凝胶。
实施例30 聚氨基酸纳米水凝胶的制备
将0.1mmol实施例3制备的氨基化聚乙二醇单甲醚加入到带支口的反应瓶中，加入50mL甲苯共沸除水后，向反应瓶中加入2.6325g(0.01mol)实施例11制备的γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐单体和2.9229g(0.01mol)实施例14制备的L-胱氨酸-N-内羧酸酐单体，向反应瓶中加入200mL无水1，4-二氧六环将反应物溶解，然后将溶液在25℃搅拌下继续反应72h，反应结束后，反应体系用2000mL乙醚沉降，过滤，用乙醚洗涤三次后，25℃下真空干燥24h，得到聚氨基酸，将所述聚氨基酸溶解于水中后，得到聚氨基酸纳米水凝胶。
通过元素分析测定得到的聚氨基酸中，γ-苯甲基-L-谷氨酸酯相对于端氨基化聚乙二醇单甲醚的平均聚合度为102，L-胱氨酸相对于端氨基化聚乙二醇单甲醚的平均聚合度为98，聚氨基酸的产率为89.6％；得到的纳米水凝胶的流体动力学半径为298±9.6nm。
实施例31 聚氨基酸纳米水凝胶的制备
将0.1mmol实施例3制备的氨基化聚乙二醇单甲醚加入到带支口的反应瓶中，加入50mL甲苯共沸除水后，向反应瓶中加入2.6325g(0.01mol)实施例11制备的γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐单体和2.9229g(0.01mol)实施例14制备的L-胱氨酸-N-内羧酸酐单体，向反应瓶中加入150mL无水三氯甲烷将反应物溶解，然后将溶液在25℃搅拌下继续反应72h，反应结束后，反应体系用1500mL乙醚沉降，过滤，用乙醚洗涤三次后，25℃下真空干燥24h，得到聚氨基酸，将所述聚氨基酸溶解于水中后，得到聚氨基酸纳米水凝胶。
通过元素分析测定得到的聚氨基酸中，γ-苯甲基-L-谷氨酸酯相对于端氨基化聚乙二醇单甲醚的平均聚合度为101，L-胱氨酸相对于端氨基化聚乙二醇单甲醚的平均聚合度为100，聚氨基酸的产率为87.4％；得到的纳米水凝胶的流体动力学半径为302±8.7nm。
实施例32～36聚氨基酸纳米水凝胶的制备
分别称取0.1mmol实施例6～10制备的端氨基化聚乙二醇，分别放入5个带支口的反应瓶中，各加入50mL甲苯共沸除水后，每个反应瓶中分别加入2.6325g(0.01mol)实施例11制备的γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐单体，0.29229g(0.001mol)实施例14制备的L-胱氨酸-N-内羧酸酐单体，然后分别加入50mL无水N，N-二甲基甲酰胺将上述反应原料溶解，然后将溶液在25℃搅拌下继续反应72h，反应结束后，反应体系用500mL乙醚沉降，过滤，用乙醚洗涤三次后，25℃下真空干燥24h，分别得到聚氨基酸，将所述聚氨基酸溶解于水中，得到聚氨基酸纳米水凝胶。对所述聚氨基酸及聚氨基酸纳米水凝胶进行测定，结果参见表6，表6为本发明实施例32～36制备的产物的平均聚合度及产率。
表6 本发明实施例32～36制备的产物的平均聚合度及产率
表6中，原料为端氨基化聚乙二醇，DP1为通过元素分析测定得到的、γ-苯甲基-L-谷氨酸酯相对于端氨基化聚乙二醇的平均聚合度；DP2为通过元素分析测定得到的、L-胱氨酸相对于端氨基化聚乙二醇的平均聚合度；流体动力学半径为得到的聚氨基酸纳米水凝胶的流体动力学半径。
分别将1g上述聚氨基酸用10mL二氯乙酸溶解，搅拌条件下加入3mL质量含量为33％的溴化氢/冰醋酸溶液，得到反应混合液，将所述反应混合液在25℃下搅拌1h后，将得到的产物用150mL乙醚沉降、过滤，用乙醚洗涤三次，25℃下真空干燥24h，分别得到脱保护的聚氨基酸，将所述聚氨基酸溶解于水中，得到聚氨基酸纳米水凝胶。
实施例37～39聚氨基酸纳米水凝胶的制备
分别称取3份0.1mmol实施例8制备的氨基化聚乙二醇，分别放入3个带支口的反应瓶中，各加入50mL甲苯共沸除水后，向各反应瓶中加入实施例11制备的γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐单体和实施例14制备的L-胱氨酸-N-内羧酸酐单体，其中，各反应瓶中加入γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐单体的质量分别为26.04g(0.099mol)、2.39g(0.0091mol)和0.263g(0.001mol)，L-胱氨酸-N-内羧酸酐单体的质量分别为0.292g(0.001mol)、26.57g(0.0909mol)和28.94g(0.099mol)；分别向各反应瓶中加入600mL无水N，N-二甲基甲酰胺将反应物溶解，然后将溶液在25℃搅拌下继续反应72h，反应结束后，反应体系用6000mL乙醚沉降，过滤，用乙醚洗涤三次后，25℃下真空干燥24h，得到聚氨基酸，将所述聚氨基酸溶解于水中后，得到聚氨基酸纳米水凝胶。对所述聚氨基酸及聚氨基酸纳米水凝胶进行测定，结果参见表7，表7为本发明实施例37～39制备的产物的平均聚合度及产率。
表7 本发明实施例37～39制备的产物的平均聚合度及产率
表7中，A/I1为γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐单体与端氨基化聚乙二醇的摩尔比，A/I2为L-胱氨酸-N-内羧酸酐单体与端氨基化聚乙二醇的摩尔比；DP1为通过元素分析测定得到、γ-苯甲基-L-谷氨酸酯相对于端氨基化聚乙二醇的平均聚合度，DP2为通过元素分析测定得到、L-胱氨酸相对于端氨基化聚乙二醇的平均聚合度，流体动力学半径为得到的聚氨基酸纳米水凝胶的流体动力学半径。
分别将1g上述聚氨基酸用10mL二氯乙酸溶解，搅拌条件下加入3mL质量含量为33％的溴化氢/冰醋酸溶液，得到反应混合液，将所述反应混合液在25℃下搅拌1h后，将得到的产物用150mL乙醚沉降、过滤，用乙醚洗涤三次，25℃下真空干燥24h，分别得到脱保护的聚氨基酸，将所述聚氨基酸溶解于水中，得到聚氨基酸纳米水凝胶。
实施例40～46聚氨基酸纳米水凝胶的制备
分别称取7份0.1mmol实施例8制备的氨基化聚乙二醇，分别放入7个带支口的反应瓶中，各加入50mL甲苯共沸除水后，向各反应瓶中加入实施例11制备的γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐单体和实施例14制备的L-胱氨酸-N-内羧酸酐单体，其中，各反应瓶中加入γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐单体的质量分别为0.0526g(0.0002mol)、0.1315g(0.0005mol)、1.3163g(0.005mol)、2.6325g(0.01mol)、5.265g(0.02mol)、10.53g(0.04mol)和13.1540g(0.05mol)，L-胱氨酸-N-内羧酸酐单体的质量分别为0.0585g(0.0002mol)、0.1461g(0.0005mol)、1.4615g(0.005mol)、2.9229g(0.01mol)，5.8458g(0.02mol)、11.6916g(0.04mol)和14.6145g(0.05mol)；分别向各反应瓶中加入1mL、4mL、60mL、100mL、200mL、400mL和600mL无水N，N-二甲基甲酰胺将反应物溶解，然后将溶液在25℃搅拌下继续反应72h，反应结束后，反应体系分别用10mL、40mL、600mL、1000mL、2000mL、4000mL和6000mL乙醚沉降，过滤，用乙醚洗涤三次后，25℃下真空干燥24h，得到聚氨基酸，将所述聚氨基酸溶解于水中后，得到聚氨基酸纳米水凝胶。对所述聚氨基酸及聚氨基酸纳米水凝胶进行测定，结果参见表8，表8为本发明实施例40～46制备的产物的平均聚合度及产率。
表8 本发明实施例40～46制备的产物的平均聚合度及产率
表8中，A/I1为γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐单体与端氨基化聚乙二醇的摩尔比，A/I2为L-胱氨酸-N-内羧酸酐单体与端氨基化聚乙二醇的摩尔比；DP1为通过元素分析测定得到、γ-苯甲基-L-谷氨酸酯相对于端氨基化聚乙二醇的平均聚合度，DP2为通过元素分析测定得到、L-胱氨酸相对于端氨基化聚乙二醇的平均聚合度，流体动力学半径为得到的聚氨基酸纳米水凝胶的流体动力学半径。
分别将1g上述聚氨基酸用10mL二氯乙酸溶解，搅拌条件下加入3mL质量含量为33％的溴化氢/冰醋酸溶液，得到反应混合液，将所述反应混合液在25℃下搅拌1h后，将得到的产物用150mL乙醚沉降、过滤，用乙醚洗涤三次，25℃下真空干燥24h，分别得到脱保护的聚氨基酸，将所述聚氨基酸溶解于水中，得到聚氨基酸纳米水凝胶。
实施例47 聚氨基酸纳米水凝胶的制备
将0.1mmol实施例3制备的端氨基化聚乙二醇单甲醚加入到带支口的反应瓶中，加入50mL甲苯共沸除水后，向反应瓶中加入1.9118g(0.01mol)实施例12制备的L-苯丙氨酸-N-内羧酸酐单体和2.9229g(0.01mol)实施例14制备的L-胱氨酸-N-内羧酸酐单体，向反应瓶中加入100mL无水N，N-二甲基甲酰胺将反应物溶解，然后将溶液在25℃搅拌下继续反应72h，反应结束后，反应体系用1000mL乙醚沉降，过滤，用乙醚洗涤三次后，25℃下真空干燥24h，得到聚氨基酸，将所述聚氨基酸溶解于水中后，得到聚氨基酸纳米水凝胶。
通过元素分析测定得到的聚氨基酸中，L-苯丙氨酸相对于端氨基化聚乙二醇单甲醚的平均聚合度为99，L-胱氨酸相对于端氨基化聚乙二醇的平均聚合度为101，聚氨基酸的产率为88.8％；得到的纳米水凝胶的流体动力学半径为276±5.9nm。
实施例31 聚氨基酸纳米水凝胶的制备
将0.1mmol实施例3制备的氨基化聚乙二醇单甲醚加入到带支口的反应瓶中，加入50mL甲苯共沸除水后，向反应瓶中加入3.0631g(0.01mol)实施例13制备的ε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-内羧酸酐单体和2.9229g(0.01mol)实施例14制备的L-胱氨酸-N-内羧酸酐单体，向反应瓶中加入100mL无水N，N-二甲基甲酰胺将反应物溶解，然后将溶液在25℃搅拌下继续反应72h，反应结束后，反应体系用1000mL乙醚沉降，过滤，用乙醚洗涤三次后，25℃下真空干燥24h，得到聚氨基酸，将所述聚氨基酸溶解于水中后，得到聚氨基酸纳米水凝胶。
通过元素分析测定得到的聚氨基酸中，ε-苄氧羰基-L-赖氨酸相对于端氨基化聚乙二醇单甲醚的平均聚合度为103，L-胱氨酸相对于端氨基化聚乙二醇单甲醚的平均聚合度为101，聚氨基酸的产率为89.8％；得到的纳米水凝胶的流体动力学半径为289±7.8nm。
将1g上述聚氨基酸用10mL三氟乙酸溶解，搅拌条件下加入3mL质量含量为33％的溴化氢/冰醋酸溶液，得到反应混合液，将所述反应混合液在25℃下搅拌1h后，将得到的产物用150mL乙醚沉降、过滤，用乙醚洗涤三次，25℃下真空干燥24h，分别得到脱保护的聚氨基酸，将所述聚氨基酸溶解于水中，得到聚氨基酸纳米水凝胶。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种聚氨基酸的制备方法，包括以下步骤：
将端氨基化的亲水性聚合物、L-胱氨酸-N-内羧酸酐和氨基酸-N-内羧酸酐溶解于有机溶剂中，搅拌反应后得到聚氨基酸。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述端氨基化的亲水性聚合物为端氨基化的聚乙二醇单甲醚、端氨基化的聚乙二醇、端氨基化的聚(N-异丙基丙烯酰胺)、端氨基化的聚(甲基丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯)、端氨基化的聚(甲基丙烯酸-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酯)、端氨基化的聚甲基丙烯酸，端氨基化的聚(甲基丙烯酸-2-氨基乙酯·盐酸盐)、端氨基化的聚(甲基丙烯酸-N，N-二甲基氨基乙酯)或端氨基化的聚(甲基丙烯酸-N，N-二乙基氨基乙酯)。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氨基酸-N-内羧酸酐为γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、甘氨酸-N-内羧酸酐、L-丙氨酸-N-内羧酸酐、L-缬氨酸-N-内羧酸酐、L-亮氨酸-N-内羧酸酐、L-异亮氨酸-N-内羧酸酐、L-苯丙氨酸-N-内羧酸酐、L-脯氨酸-N-内羧酸酐、L-色氨酸-N-内羧酸酐、L-丝氨酸-N-内羧酸酐、L-酪氨酸-N-内羧酸酐、ε-苄氧羰基-L-半胱氨酸-N-内羧酸酐、L-蛋氨酸-N-内羧酸酐、L-天冬酰胺-N-内羧酸酐、L-谷氨酰胺-N-内羧酸酐、L-苏氨酸-N-内羧酸酐、γ-苯甲基-L-天冬氨酸酯-N-内羧酸酐、ε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-内羧酸酐、精氨酸-N-内羧酸酐或组氨酸-N-内羧酸酐。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述氨基酸-N-内羧酸酐为γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、ε-苄氧羰基-L-半胱氨酸-N-内羧酸酐、γ-苯甲基-L-天冬氨酸酯-N-内羧酸酐或ε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-内羧酸酐，还包括：
将所述聚氨基酸脱保护。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环或三氯甲烷。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述L-胱氨酸-N-内羧酸酐和氨基酸-N-内羧酸酐的总摩尔数与所述端氨基化的亲水性聚合物的摩尔数的比例为5～1000∶1。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述L-胱氨酸-N-内羧酸酐与所述氨基酸-N-内羧酸酐的摩尔比为0.01～100∶1。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述搅拌反应的温度为20℃～30℃，所述搅拌反应的时间为60h～80h。
9.一种聚氨基酸的制备方法，包括以下步骤：
将端氨基化的亲水性聚合物、具有式(I)结构的双氨基酸-N-内羧酸酐和氨基酸-N-内羧酸酐溶解于有机溶剂中，搅拌反应后得到聚氨基酸；
其中，-R1-为选自以下(101)～(105)所示结构中的任意一种：
其中，i、j和k分别为选自1～10的整数。
10.一种聚氨基酸纳米水凝胶，由权利要求1～9任意一项所述的方法制备得到的聚氨基酸和水组成。
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