CN106063782A - 一种还原敏感载药纳米水凝胶微球及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种还原敏感载药纳米水凝胶微球及其制备方法。该方法包括以下步骤：首先是还原敏感纳米微球的制备：将甲基丙烯酰氯修饰的胱氨酸作为聚合单体溶解在有机溶剂中，加入自由基聚合的引发剂，直接进行加热蒸馏制得。其次将制得的微球分散在药物（如盐酸阿霉素）溶液中搅拌1-24h制备载药纳米微球。通过本发明制备的共价交联的纳米水凝胶微球稳定性较好，又由于聚合单体本身含有二硫键其在10mM二硫苏糖醇溶液中，完全降解仅需要5.0h。通过改变制备的工艺条件可以将该微球粒径控制在0.2～2μm之间，由于微球的内部和表面富有大量的羧基，因此可以作为阳离子型药物良好的载体。另外本发明工艺简单，制备过程无乳化剂使用，成本低廉，易于实现产业化。

Description

一种还原敏感载药纳米水凝胶微球及其制备方法
技术领域
本发明属于化学药物技术领域，具体涉及一种还原敏感载药纳米水凝胶微球及其制备方法。
背景技术
纳米水凝胶材料是由内部共价交联的高分子骨架在水中吸水溶胀均匀的分散在水中而不会溶解在水中，是一种高分子互穿网络体系。在生物医药、化学化工以及电子信息等方面具有巨大的应用价值，因而得到广泛研究。其中，纳米水凝胶材料与生物医药之间的关系最为密切，常被用于新型给药系统的开发。
目前，纳米水凝胶材料的研究是药物新剂型研究的一个热点，但是可用于制备水凝胶的交联剂并不多。附有特殊功能的交联剂更为稀少。相比之下，还原敏感型交联剂较为常见，常用的还原敏感型交联剂有：胱氨、N,N'-双(丙烯酰)胱胺、N,N'-双(甲基丙烯酰)胱胺。使用上述交联剂制备的纳米水凝胶微球可以在还原条件下发生断裂，将包载在纳米水凝胶微球中的药物释放出来，而肿瘤细胞中的谷胱甘肽浓度为正常细胞的5～10倍，是血液中谷胱甘肽浓度的上千倍。肿瘤细胞内还原性的环境为还原敏感纳米水凝胶微球作为细胞内靶向药物释放载体提供了可行性。此外，通过共价交联制备的水凝胶微球比较稳定，使用该类材料进行药物传递不容易产生药物突释现象。
胱氨酸为氨基酸类药物，能促进细胞氧化还原功能，使肝脏功能旺盛，并能中和毒素、促进白细胞增生、阻止病原菌发育。胱氨酸与胱氨不同，其结构中含有两个氨基和两个羧基，经过丙烯类单体修饰后可以赋予其新的功能—高分子聚合的交联剂。不仅如此，胱氨酸分子中还含有一个二硫键，因此，在不改变胱氨酸分子中二硫键的条件下对其进行结构修饰，可以得到一系列的新型的还原敏感的交联剂。目前，在胱氨酸分子结构上进行修饰制备交联剂的研究非常稀少，且单独使用此类交联剂作为聚合单体兼交联剂制备纳米微球的报道尚无。
发明内容
本发明的目的是提供一种还原敏感的载药纳米水凝胶微球及其制备方法，本发明的制备方法步骤简单，得到的纳米水凝胶微球具有较高的载药量、良好的降解性和还原敏感性。
本发明首先提供一种还原敏感型纳米水凝胶，该纳米水凝胶是通过蒸馏沉淀聚合的方法制得的。其聚合物使用迄今仅用作凝胶交联剂单一用途的具有良好生物相容性的丙烯酰基修饰胱胺酸作单体。该化合物在本发明中即充当单体又作为交联剂使用。
本发明中的还原敏感载药纳米水凝胶微球是通过以下方法制备：
(1)合成甲基丙烯酰基修饰的胱胺酸；
(2)将甲基丙烯酰基修饰的胱胺酸溶解在有机溶剂中，搅拌完全溶解；
(3)将自由基聚合的引发剂加入到上述溶液中，搅拌溶解；
(4)在适当的温度条件下，搅拌蒸馏；
(5)反应结束后，高速离心、弃上清；
(6)对离心后的下层固体进行洗涤、冻干；
制备凝胶微球的反应为：
a,b,c,d,e,m,n＝1,2,3,4,5……(均为正整数)
其次，药物包载实验是将步骤(6)得到的冻干微球干粉和药物(盐酸阿霉素，还可载戈舍瑞林、亮丙瑞林等，且不限于此)加入到溶液中，室温下搅拌1-24小时(优选12h)，之后将该溶液进行高速离心，转移上清，洗涤下层载药微球，之后进行冻干。
所述的步骤(1)中甲基丙烯酰基修饰的胱胺酸，其结构为：
所述的步骤(2)中甲基丙烯酰基修饰的胱胺酸的浓度为：0.1mg/mL～200mg/mL，优选浓度为：40mg/mL～100mg/mL；
步骤(2)中所选有机溶剂为：无水乙腈、无水乙醇以及任意比例的无水乙腈与无水乙醇的混合溶液；
步骤(3)中所选自由基聚合的引发剂为：偶氮二异丁晴(AIBN)、偶氮二异庚腈(ABVN)、4,4'-偶氮双(4-氰基戊酸)；
引发剂的用量在有机溶液中的重量含量为0.015％～0.075％；
步骤(4)中所优选的反应温度为：65℃～90℃；加热蒸馏的时间为10min～120min，优选30min～90min；
步骤(5)中所选离心转速为6000～20000r/min，优选7000～15000r/min；
步骤(6)中所选洗涤溶液为：纯净水、乙腈、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、四氯化碳、1.4-二氧六环、乙二醇、环己烷、正己烷；
药物包载实验中所选的药物(如盐酸阿霉素)浓度为0.1mg/ml～2mg/ml，优选0.2mg/ml～1mg/ml；
所选的洗涤下层载药微球所用溶液为灭菌水、PBS缓冲液；
通过本发明得到的还原敏感载药纳米水凝胶微球粒度在200～2000nm，大小可控，稳定性较好。
本发明与现有技术相比，具有如下优点：
1.采用N,N'-双(甲基丙烯酰)胱胺酸作为聚合单体制备的水凝胶材料，聚合单体简单，可以采用蒸馏沉淀聚合技术、耗时短、无需添加乳化剂或稳定剂、反应温和容易控制，制备工艺十分简单。
2.该纳米水凝胶微球药物载体具有良好的稳定性以及还原敏感性，由于该纳米水凝胶微球是通过共价键交联形成的，所以其稳定性明显高于其他方式制备的微球。此外，由图4可以看出该纳米水凝胶微球在10mM二硫苏糖醇的条件下完全降解仅需要5h，表现出优良的还原敏感性。
3.采用该类单体制备纳米水凝胶微球的内部和表面含有大量的羧基，在水溶液中微球中的羧基部分解离使得微球带有一定的负电荷，因此包载阳离子型药物时可以通过静电吸引的作用增加药物的载药量；按实施例1的条件载药量为16.3％，包封率为97.2％。
附图说明
图1为制备该还原响应纳米水凝胶单体的核磁结果图；
图2为本发明实施例1纳米微球的粒径分布图；
图3为本发明实施例1纳米微球扫描电镜图；
图4为该纳米水凝胶在10mM二硫苏糖醇和10mM谷胱甘肽的条件下降解动力学曲线图；
图5为盐酸阿霉素在醋酸-醋酸钠pH5.0的条件下释放行为曲线图；
图6为盐酸阿霉素在PBS pH7.4的条件下释放行为曲线图。
具体实施方式
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的还原敏感型纳米水凝胶进行详细描述。
实施例1
称取胱氨酸7.2g于500ml圆底烧瓶中，加入300ml 8％K2CO3冰水浴20min，分别量取甲基丙烯酰氯6ml，1M NaOH溶液20ml同时缓慢滴加到反应液中，继续反应3h，用30×3mlCH2Cl2萃取未反应的有机溶剂，用1M HCl溶液调节下层水相pH 7.0左右。用旋转蒸发仪蒸出水后，无水乙醇溶解剩余固体，抽滤除去不溶固体，向抽滤液中加入适量乙酸乙酯，恰有白色沉淀产生搅拌30s不消失为止，重结晶得到N,N'-双(甲基丙烯酰)胱胺酸单体，其核磁结果参见图1。
称取N,N'-双(甲基丙烯酰)胱胺酸单体(300mg,0.81mmol)于40ml无水乙醇中，加入引发剂AIBN(10mg,0.06mmol)，超声10min。使用水浴锅进行加热，20min分钟左右水温从室温加热到80℃，继续反应40min后，停止反应。恢复室温后，将上述溶液转移至1.5ml离心管中，每个离心管1.0ml溶液。然后高速离心8000r/min，10min。转移上清，加入无水乙腈1ml，超声分散30min，然后高速离心8000r/min,10min，转移上清，再加入无水乙腈1ml，超声分散30min，得混浊溶液，冻干后，得到白色水凝胶微球。
称取盐酸阿霉素2mg于10ml PBS缓冲液中，溶解后称取冻干水凝胶微球10mg于上述溶液中，室温下搅拌12h。将上述溶液转移至1.5ml离心管中，每个离心管1.0ml溶液。然后高速离心8000r/min，10min，转移上清，加入1.0ml PBS缓冲液，超声分散30min，重复洗涤三次。将三次洗涤液混合均匀，用UV检测游离的盐酸阿霉素的浓度。下层固体即为制备的载药纳米水凝胶微球，其载药量为16.3％，包封率为97.2％，消毒后可作为药物备用。
用马尔文激光粒度仪和扫描电镜对所得到的纳米微球进行测试表征，其动态光散射平均为600nm，扫描电镜的平均粒径在500nm左右，结果参见图2和图3。
本实施例制得的还原纳米水凝胶微球的还原降解动力学见附图4。
本实施例制得的还原纳米载药水凝胶微球的释药效果见附图5和附图6。载药水凝胶微球在PBS pH＝7.4溶液中32h累计释药32％左右，在10mM谷胱甘肽(GSH)和10mM二硫苏糖醇(DTT)的PBS pH＝7.4溶液中32h累计释药分别为75.5％和62.3％。载药水凝胶微球在醋酸-醋酸钠pH 5.0条件下32h累计释药14.3％左右，在10mM谷胱甘肽和10mM二硫苏糖醇(模拟肿瘤细胞内的还原性分子环境)的醋酸-醋酸钠pH 5.0条件下32h累计释药64.5％和56.4％。
实施例2
称取盐酸阿霉素4mg于10ml PBS缓冲液中，溶解后称取冻干水凝胶微球10mg于上述溶液中，室温下搅拌12h。将上述溶液转移至1.5ml离心管中，每个离心管1.0ml溶液。然后高速离心8000r/min，10min，转移上清，加入1.0ml PBS缓冲液，超声分散30min，重复洗涤三次。将三次洗涤液混合均匀，用UV检测游离的盐酸阿霉素的浓度。下层固体即为制备的载药纳米水凝胶微球。
本实施例制备的载药纳米水凝胶微球，其载药量为27.9％，包封率为96.6％。
实施例3
称取盐酸阿霉素6mg于10ml PBS缓冲液中，溶解后称取冻干水凝胶微球10mg于上述溶液中，室温下搅拌12h。将上述溶液转移至1.5ml离心管中，每个离心管1.0ml溶液。然后高速离心8000r/min，10min，转移上清，加入1.0ml PBS缓冲液，超声分散30min，重复洗涤三次。将三次洗涤液混合均匀，用UV检测游离的盐酸阿霉素的浓度。下层固体即为制备的载药纳米水凝胶微球。
实施例4
称取盐酸阿霉素8mg于10ml PBS缓冲液中，溶解后称取冻干水凝胶微球10mg于上述溶液中，室温下搅拌12h。将上述溶液转移至1.5ml离心管中，每个离心管1.0ml溶液。然后高速离心8000r/min，10min，转移上清，加入1.0ml PBS缓冲液，超声分散30min，重复洗涤三次。将三次洗涤液混合均匀，用UV检测游离的盐酸阿霉素的浓度。下层固体即为制备的载药纳米水凝胶微球。
本实施例制备的载药纳米水凝胶微球，其载药量为43.2％，包封率为95.1％。
实施例5
称取盐酸阿霉素10mg于10ml PBS缓冲液中，溶解后称取冻干水凝胶微球10mg于上述溶液中，室温下搅拌12h。将上述溶液转移至1.5ml离心管中，每个离心管1.0ml溶液。然后高速离心8000r/min，10min，转移上清，加入1.0ml PBS缓冲液，超声分散30min，重复洗涤三次。将三次洗涤液混合均匀，用UV检测游离的盐酸阿霉素的浓度。下层固体即为制备的载药纳米水凝胶微球。
本实施例制备的载药纳米水凝胶微球，其载药量为48.3％，包封率为93.4％。

Claims (11)

1.一种还原敏感载药纳米水凝胶微球，其特征在于，该微球是以丙烯酰基修饰胱胺酸作单体和交联剂通过蒸馏沉淀聚合的方法制得的，且药物物理包裹于凝胶微球内部。
2.一种如权利要求1所述的还原敏感载药纳米水凝胶微球的制备方法，其特征在于，其制备步骤如下：
(1) 合成甲基丙烯酰基修饰的胱胺酸；
(2) 将甲基丙烯酰基修饰的胱胺酸溶解在有机溶剂中，搅拌完全溶解；
(3) 将自由基聚合的引发剂加入到上述溶液中，搅拌溶解；
(4) 在适当的温度条件下，搅拌蒸馏；
(5) 反应结束后，高速离心、弃上清；
(6) 对离心后的下层固体进行洗涤、冻干，得冻干微球干粉。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，将冻干微球干粉加入到一定浓度的药物溶液中，室温下搅拌1-24h，之后将该溶液进行高速离心，转移上清液，洗涤下层载药微球，之后进行冻干，得载药纳米水凝胶微球。
4.根据权利要求 1-3任何一项 所述的制备方法，其特征在于，步骤(2) 中，所述甲基丙烯酰基修饰的胱氨酸为：N,N'-双(甲基丙烯酰)胱胺酸，所述的甲基丙烯酰基修饰的胱氨酸的浓度为： 0.1 mg/mL～200mg/mL，所述的有机溶剂为：无水乙腈、无水乙醇、无水乙腈和无水乙醇任意比的混合溶液。
5.根据权利要求 1-4任何一项所述的制备方法，其特征在于，步骤 (3) 中，所述的引发剂为偶氮二异丁晴、偶氮二异庚腈、4,4'-偶氮双(4-氰基戊酸)，所述的引发剂的量在有机溶液中的重量含量为0.015%～0.075%。
6.根据权利要求 1-5任何一项所述的制备方法，其特征在于，步骤 (4) 中，所述的反应温度在65℃～90℃之间，加热蒸流的时间在10min～120min之间。
7.根据权利要求 1-6任何一项所述的制备方法，其特征在于，步骤 (5) 中，所述的高速离心其转速在6000～20000 r/min。
8.根据权利要求 1-7任何一项所述的制备方法，其特征在于，步骤 (6) 中，所述的对离心后的下层固体进行洗涤，其洗涤溶液为：纯净水、乙腈、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、四氯化碳、1.4-二氧六环、乙二醇、环己烷、正己烷。
9.根据权利要求3-8任何一项所述的制备方法，其特征在于，所述的药物为盐酸阿霉素、戈舍瑞林或亮丙瑞林，浓度为0.1 mg/ml~ 2 mg/ml。
10.根据权利要求1-9任何一项所述的制备方法，其特征在于，所制备的凝胶微球通过甲基丙烯酰基修饰的胱氨酸交联得到，结构式为：
。
11.以甲基丙烯酰基胱氨酸制备的微球在载药和药物控释中的应用。
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