CN105820299A - 一种亲疏水端同时具有pH响应的聚合物胶束及其制备和应用 - Google Patents
一种亲疏水端同时具有pH响应的聚合物胶束及其制备和应用 Download PDFInfo
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Landscapes
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Abstract
本发明公开一种亲疏水端同时具有pH响应的聚合物胶束，其具有式(1)所示结构：本发明还公开了该聚合物胶束的制备方法及其作为水难溶性药物体系载体的应用。该聚合物胶束以具有良好生物相容性且同时具有pH响应的聚丙烯酸为亲水端，以疏水基团和pH响应基团无规共聚体作为聚合物的疏水端，胶束的内核和壳层都具有pH响应基团，使胶束能够迅速、彻底的响应环境pH的变化，有效消除药物在胃中突释及在小肠部位释放不彻底的现象。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药用高分子聚合物材料。更具体地，涉及一种亲疏水端同时具有pH响应的聚合物胶束及其制备和应用。
背景技术
众所周知，口服给药由于服用和携带方便、不会直接伤害患者的皮肤或者黏膜，更容易为一般患者所接受。此外,为了减少毒副作用,细胞毒性剂类药物的口服比注射给药更适合长期用药,可以达到更好的疾病治疗效果。
用于口服的药物,一方面其活性成分应该首先溶解在人体的胃肠道的液体中才有可能被人体吸收，然而超过一半的药物是疏水或水难容的(如比卡鲁胺、硝苯地平等)，导致口服后吸收度差；另一方面胃、肠液中含有大量的溶解酶且pH变化大，导致口服后药物失效，大大降低了药物的生物利用度。因此，水难溶性药物的口服治疗应用仍面临巨大挑战。
由两亲性聚合物组成的纳米胶束，具有体积小、性质稳定、制备方法简单的特点,在人体循环系统中,可以延长循环时间,提高药物在特定部位的活性，降低毒副作用。此外，聚合物胶束具有较低的临界胶束溶度，较大的增溶空间，且胶束的疏水内核可以通过化学、物理、静电作用等包裹药物，对水难溶性药物有明显的增溶效果。
然而一个成功的口服载药体系不仅要有增溶效果，还要能抵抗胃肠道中酶的作用和pH值的变化。具有pH响应基团的聚合物胶束可以在胃液低pH的环境下保持紧密结构，减小药物在胃液中的释放；而在肠道中发生溶胀促进药物快速释放，避免了药物在小肠上皮组织的沉积作用。将其开发为口服给药系统有助于解决药物溶解性差的问题，降低药物对胃肠道的刺激性,提高药物在胃肠道中的稳定性,可以达到提高口服药物的生物利用度的目的。因此，具有pH响应基团的聚合物胶束作为口服载药体系具有很好的前景。
人体胃液的pH值是1.0-2.5，肠液的pH值是5.1-7.8(AdvancedDrugDeliveryReviews,2007；59:1121),聚丙烯酸(PAA)、聚甲基丙烯酸(PMAA)等羧基酸的pKa值为5～6，是报道最多的pH响应性聚合物，通常作为口服药物载体。应用这类聚合物可以实现在载药体系在胃液的低pH环境下保持稳定，避免突释现象而在肠道pH环境下经历了一个去质子化过程，导致载体结构的部分或完全解离，从而以分子扩散形式释放所包载的药物。这种释放形式可以保证药物持续、完全的溶解在胃肠道中，进而最大限度的提高药物的口服生物利用度。
加拿大Jones等(BioconjugateChem2003,14：774,)制备了一种以聚甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯为亲水端的纳米聚合物P(EMA-CO-MAA)-b-P(PEGMA),用作难溶性药物的口服释放体系，利用疏水内核中甲基丙烯酸的离子/质子化作用实现对坏境pH响应的控制释放。Kim等(JournalofControlledRelease，2008，132:222)以单甲氧基聚乙二醇(mPEG)为亲水端制备了一种两嵌段的纳米聚合物胶束mPEG-P(AA-co-VBODENA)，利用疏水内核中丙烯酸的离子/质子化作用制备出载紫杉醇胶束，认为该胶束载药体系可用作载紫杉醇的口服给药。Xue等(Polymer，2009,50:3706)采用末端带有羟基的聚丙烯酸(PAA-OH)作为引发剂，开环聚合得到聚丙烯酸-聚乳酸(PAA-b-PDLLA)两嵌段共聚物，以疏水性药物醋酸泼尼松作为模型药物，利用亲水端聚丙烯酸的离子/质子化作用进行pH响应，实现了药物的控释，认为该聚合物适合用作难溶性药物的口服药体系。
从现有的研究报道来看，目前应用于难溶性药物口服体系的聚合物胶束载体远没达到令人满意的性能。因此，需要提供一种亲疏水端同时具有pH响应的聚合物胶束。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种亲疏水端同时具有pH响应的聚合物胶束。以具有良好生物相容性且同时具有pH响应的聚丙烯酸为亲水端，以疏水基团与pH响应基团无规共聚体作为聚合物的疏水端，可以将胶束结构中具有pH响应功能的范围增大，在保证载药能力的前提下，使得pH响应-胶束溶胀-药物释放呈现为一个同步的过程，提高胶束的pH响应灵敏度及释放效率，从而改善胶束载药体系的控释性能。
为达到上述目的，本发明采用下述技术方案：
一种亲疏水端同时具有pH响应的聚合物胶束，具有式(1)所示结构
其中，
R1和R2选自甲基或氢；
R3选自
T选自Br或Cl；
10≤x≤20，35≤y≤60，10≤z≤30且7≤n1≤26，5≤n2≤16，4≤n3≤14。
在式(1)所示的结构中：
式(2)是亲水端也是pH响应片段；
式(3)是疏水端中的pH响应片段；
式(4)是疏水基团和pH响应基团无规则共聚后的疏水端。
本发明式(1)所示结构的聚合物是以疏水基团与pH响应基团无规共聚体作为聚合物的疏水端，以pH响应片段为亲水基团的聚合物。
优选地，所述聚合物的数均分子量为10000-13000g/mol。
本发明的聚合物胶束，选择具有良好生物相容性且同时具有pH响应的聚丙烯酸为亲水端，疏水基团和pH响应基团无规则共聚后作为疏水端，形成一种亲疏水端同时具pH响应的聚合物胶束。内核中的疏水片段具有良好的生物相溶性，在体内易被吸收，它作为胶束的内核，可以提高载体的稳定性和载药能力。亲水端的聚丙烯酸和内核中的甲基丙烯酸或丙烯酸pKa值均为5～6，常应用于口服载药体系，将其分别置于亲水外壳和疏水内核中，通过协同作用，提高了载体对pH变化的敏感性。
本发明的第二个目的是提供一种亲疏水端同时具有pH响应的聚合物胶束的制备方法。通过电子转移活化剂再生-原子转移自由基聚合和开环聚合得到疏水性基团和pH响应基团无规则共聚体，以此为大分子引发剂，引发具有pH响应基团的亲水分子发生ARGETATRP聚合，再经过水解反应，制得pH响应两亲性聚合物。该亲疏端双pH响应的聚合物在水溶液中自组装形成胶束，有效包载水难溶性口服药。
为达到上述第二个目的，本发明的一种亲疏水端同时具有pH响应的聚合物胶束的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备大分子引发剂A：
在氮气或惰性气体保护和无水条件下，将端羟基单体、pH响应单体、催化剂体系、还原剂、引发剂和溶剂混合，在55-90℃下恒温反应1-3小时，脱除催化剂后得粗产物，浓缩、沉淀、过滤、干燥得到大分子引发剂A；
(2)制备疏水性基团与pH响应基团无规则共聚体的大分子引发剂B：
在氮气或惰性气体保护和无水条件下，将疏水单体、步骤(1)制备的大分子引发剂A、还原剂和溶剂混合，在90-120℃恒温反应24-48h得粗产物，浓缩、沉淀、过滤、干燥后得疏水基团与pH响应基团无规则共聚的大分子引发剂B；
(3)制备两亲性聚合物C：
在氮气或惰性气体保护和无水条件下，将具有pH响应基团的亲水单体、步骤(2)制备的大分子引发剂B、催化剂体系、还原剂、溶剂混合，在55-90℃下恒温反应24-48h，脱除催化剂后得粗产物，浓缩、沉淀、过滤、干燥得两亲性聚合物C；
(4)制备亲疏水端同时具有pH响应的聚合物：
在无水条件下，将步骤(3)制备的两亲性聚合物C、三氟乙酸加入到5-10℃的二氯甲烷中反应15-30min后，在25℃下恒温反应24h得粗产物，浓缩、沉淀、过滤、干燥得亲疏水端同时具有pH响应的聚合物。
优选地，步骤(1)中，所述端羟基单体为甲基丙烯酸羟乙酯或丙烯酸羟乙酯；所述pH响应单体为甲基丙烯酸叔丁酯或丙烯酸叔丁酯；所述催化剂体系为溴化铜或氯化铜与联吡啶或五甲基三胺的络合物；所述还原剂为辛酸亚锡；所述引发剂为2-溴异丁酸乙酯；所述溶剂为甲苯或苯甲醚。
优选地，步骤(2)中，所述疏水单体是外消旋丙交酯，e-己内酯或外消旋丙交酯与乙交酯的混合物；所述还原剂为辛酸亚锡；所述溶剂为甲苯。
优选地，步骤(3)中，所述具有pH响应基团的亲水单体是丙烯酸叔丁酯；所述催化剂体系为溴化铜或氯化铜与联吡啶或五甲基三胺的络合物；所述还原剂为辛酸亚锡；所述溶剂为甲苯或苯甲醚；所述引发剂为2-溴异丁酸乙酯。
优选地，所述步骤(1)中反应物的重量份数如下：
优选地，所述步骤(2)中反应物的重量份数如下：
大分子引发剂A55-75份，
疏水单体25-46份，
还原剂0.02-0.4份；
优选地，所述步骤(3)中反应物的重量份数如下：
优选地，所述步骤(4)中反应物的重量份数如下：
两亲性聚合物C5-9份，
三氟乙酸15-60份。
优选地，步骤(1)和(3)中，所述脱除催化剂是将反应产物用四氢呋喃溶解后，通过中性氧化铝层析柱脱除。
优选地，步骤(1)、(2)和(3)中，所述浓缩是将粗产物旋蒸至50-60℃除去其中的甲苯和四氢呋喃。
优选地，步骤(4)中，所述浓缩是在室温低真空条件下先缓慢旋蒸出三氟乙酸，然后升温至30-35℃旋蒸出二氯甲烷。
优选地，步骤(1)、(2)和(3)中，所述沉淀是指在浓缩后的粗产物中加入四氢呋喃溶解，得到溶液，将所得溶液缓慢加入到5～10℃的甲醇/去离子水(体积比为1:1)的混合液体中，搅拌析出沉淀。
优选地，步骤(4)中，所述沉淀是指在浓缩后的粗产物中加入四氢呋喃溶解，得到溶液，将所得溶液缓慢加入到5～10℃的正己烷中，搅拌析出沉淀。
优选地，步骤(1)、(2)、(3)和(4)中，所述干燥是指将步骤(1)、(2)、(3)和(4)的产物置于真空、35～45℃条件下干燥24-48h。
优选地，步骤(1)中，所述催化剂体系与引发剂的摩尔比为0.01～0.1，更优选地，为0.04～0.06。
优选地，步骤(3)中，所述催化剂体系与大分子引发剂B的摩尔比为0.01～0.1，更优选地，为0.04～0.06。
优选地，步骤(2)中，所述还原剂的用量为疏水单体质量的0.05％～1％，更优选地，为0.1％～0.5％。
优选地，步骤(4)中，所述三氟乙酸与步骤(1)中所述pH响应单体和步骤(3)中所述具有pH响应基团的亲水单体的摩尔量之和的摩尔比例为1：5～10；更优选地，为1：8～10。
优选地，步骤(1)中，所述还原剂与引发剂的摩尔比为0.1～1；更优选地，为0.4～0.6。
优选地，步骤(3)中，所述还原剂与大分子引发剂B的摩尔比为0.1～1，更优选地，为0.4～0.6。
优选地，步骤(1)中，反应温度为70～80℃，反应时间为2～3h。
优选地，步骤(2)中，反应温度为100～110℃，反应时间为24～30h。
优选地，步骤(3)中，反应温度为80～90℃，反应时间为24～30h。
优选地，步骤(4)中，恒温反应的时间为16～20h。
本发明的另一目的在于提供一种亲疏水端同时具有pH响应的聚合物胶束作为水难溶性药物体系的聚合物载体的应用。
所述水难溶性药物胶束载药系统是将一种聚合物和水难溶性药加入到有机溶剂中，室温下搅拌4-8h后，用去离子水透析24-48h后冷冻干燥，形成疏水性基团与pH响应基团无规共聚体为内核，以具有pH响应基团的亲水片段为外壳的聚合物胶束载药系统。胶束载药系统，可用于口服给药方式。该系统可将水难溶性药物包载到疏水内核中，通过胃肠道pH差异调节和控制药物在酸性胃液环境中缓慢释放，在近中性肠道环境中快速释放。
该聚合物胶束载药系统的作用机理为：在较低pH值条件下，亲水外壳中的聚丙烯酸和疏水内核中甲基丙烯酸或丙烯酸同时发生质子化作用，使胶束结构更为紧密，药物被紧紧的包裹在疏水内核中，可以有效的消除药物的突释；在较高或中性pH值条件下，亲水外壳中的聚丙烯酸和疏水内核中甲基丙烯酸或丙烯酸同时发生离子化作用，胶束发生溶胀，被包裹的药物可以快速彻底的释放，明显加强了难溶性药物口服递送体系的pH控释效果，提高了难溶性口服药物的生物利用率。
将得到的载药胶束系统进行体外控释实验，即将10mg的载药胶束分别置于100ml拟胃液和拟肠液环境中，按时取样，通过紫外检测载药胶束0-24h内在两种环境中的药物释放累积量。
所述水难溶性药物指的是在1L水中溶解度小于或等于1g的药物。
优选地，所述有机溶剂为二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二甲基亚砜。
优选的，所述的拟胃液为pH1.35的盐酸缓冲液，拟肠液为pH7.35的磷酸盐缓冲液。
本发明的有益效果如下：
本发明设计合成的聚合物及其自组装胶束口服载药系统，除了具有其他一般聚合物胶束的优点如提高难溶性药物的溶解度、保护不稳定的药物免受胃酸和消化道中大量酶的破坏外，还具有其特有的优势：
胶束的内核和壳层都具有pH响应基团，使胶束能够迅速、彻底的响应环境pH的变化，有效消除药物在胃中突释及在小肠部位释放不彻底的现象。该胶束载药系统在胃液低pH值环境下，胶束的内核甲基丙烯酸或丙烯酸发生质子化作用，使胶束内核结构更为紧密，同时壳层的丙烯酸也发生质子化作用，形成了保护层，对包裹的药物实行了双层保护，有效的消除了药物的突释现象；在肠道环境较高或中性pH值环境下，内核的甲基丙烯酸和壳层的丙烯酸同时发生离子化作用，胶束快速溶胀，药物释放速率加快，而且由于壳层的协同作用，使内核包载的药物释放的更彻底。
附图说明
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明。
图1示出实施例1中P(PLAMA-co-MAA)-b-PAA的合成路线图；
图2示出实施例1中P(HEMA-co-tBMA)-Br的1HNMR图谱(A)；P(PLAMA-co-tBMA)-Br的1HNMR图谱(B)；P(PLAMA-co-tBMA)-b-PtBA的1HNMR图谱(C)；P(PLAMA-co-MAA)-b-PAA的1HNMR图谱(D)；
图3示出实施例1中P(HEMA-co-tBMA)-Br(a),P(PLAMA-co-tBMA)-Br(b)，P(PLAMA-co-tBMA)-b-PtBA(c)，P(PLAMA-co-MAA)-b-PAA(d)的红外谱图；
图4示出实施例11中P(PLAMA-co-MAA)-b-PAA载硝苯地平胶束的体外控释曲线。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例和附图对本发明做进一步的说明。附图中相似的部件以相同的附图标记进行表示。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施实例作进一步说明。在实施例中单体、催化剂、引发剂等使用的缩写对照如下：
| 名称 | 缩写 | 名称 | 缩写 |
| 甲基丙烯酸羟乙酯 | HEMA | 2-溴异丁酸乙酯 | EBriB |
| 丙烯酸羟乙酯 | HEA | 辛酸亚锡 | Sn(Oct)2 |
| 外消旋丙交酯 | D，L-LA | 五甲基二亚乙基三胺 | PMDETA |
| 乙交酯 | GA | 联吡啶 | bpy |
| e-己内酯 | e-CL | 溴化铜 | CuBr2 |
| 甲基丙烯酸叔丁酯 | tBMA | 氯化铜 | CuCl2 |
| 丙烯酸叔丁酯 | tBA | 三氟乙酸 | TFA |
| 甲基丙烯酸 | MAA | 四氢呋喃 | THF |
实施例1
(1)合成P(HEMA-co-tBMA)-Br(A：B＝14:83，A代表端羟基基团HEMA，B代表pH响应基团tBMA，比值为质量百分比，下同)
称取CuBr2(11.2mg)置于50mL带搅拌子的茄形反应瓶中，密封后抽真空-通氮气3次。在氮气的保护作用下，依次用注射器和移液枪将甲苯(10mL)、HEMA(1.3mL)、tBMA(9.5mL)和配体PMDETA(105μL)加入到反应瓶中，搅拌10min使催化剂配合物形成；再将还原剂Sn(Oct)2(202.5mg)加入反应瓶中，搅拌5min后加入引发剂EBriB(150μL)，转入70℃油浴中，在氮气保护作用下搅拌反应3h；反应完成后，冷却至室温，加入50mLTHF稀释，然后以THF作洗脱剂，经中性氧化铝柱子过滤除去催化剂CuBr2，直至得到无色透明的溶液，旋转蒸发浓缩(55℃)后再加入适量的THF，最后缓慢加入到200mL0℃甲醇/水(1：1体积比)中沉淀，用去离子水洗涤3次后在45℃下真空干燥24h，得到白色粉末。
所述步骤(1)中反应物的重量份数如下：
(2)合成P(PLAMA-co-tBMA)-Br(AB：C＝64:36，AB代表步骤(1)的产物，C代表疏水基团PLA，下同)
取烘烤干燥的50mL反应瓶，将D,L-LA(4g)和引发剂P(HEMA-co-tBMA)-Br(6.68g)加入带搅拌子的茄形反应瓶中，密封后抽真空-通氮气3次，在氮气保护下依次加入甲苯(10mL)和Sn(Oct)2(5mg)，搅拌5min后转入100℃油浴中，搅拌反应24h。反应完成后，先减压蒸去甲苯，再用适量THF将聚合物溶解，用150mL0℃甲醇/水(1:1体积比)沉淀，过滤，用去离子水洗涤3次后在45℃下真空干燥24h，得到白色粉末。
所述步骤(2)中反应物的重量份数如下：
大分子引发剂A62.6份
疏水单体37.5份
还原剂0.05份。
(3)合成P(PLAMA-co-tBMA)-b-PtBA(ABC：D＝72:7，ABC代表步骤(2)的产物，D代表具有pH响应的亲水单体tBA)
将CuBr2(6.7mg)和引发剂P(PLAMA-co-tBMA)-Br(8.1g)置于50mL带搅拌子的茄形反应瓶中，密封后抽真空-通氮气3次；在氮气保护作用下依次用注射器和移液枪将甲苯(10mL)、tBA(0.77g)和配体PMDETA(65μL)加入反应瓶中，搅拌10min使催化剂配合物形成；再将Sn(Oct)2(121.5mg)加入反应瓶中，搅拌5min后转入85℃油浴中搅拌反应24h。反应完成后冷却至室温，加入50mLTHF稀释，溶液呈淡绿色，然后以THF作洗脱剂经中性氧化铝柱子过滤除去催化剂CuBr2，再旋转蒸发浓缩(55℃)后缓慢加入到200mL0℃甲醇/水(1:1体积比)中沉淀，过滤后在35℃下真空干燥24h，得到白色粉末产物。
所述步骤(3)中反应物的重量份数如下：
(4)水解得到P(PLAMA-co-MAA)-b-PAA
称取P(PLAMA-co-tBMA)-b-PtBA(1.8g)至50mL圆底烧瓶中，加入20mL无水DCM溶解聚合物，用冰水浴冷却至5℃后逐滴缓慢加入TFA(7mL)，在0℃下反应15min，再在25℃下反应18h。旋转蒸发除掉溶剂后用10mLTHF溶解，再缓慢加入到100mL0℃正己烷中沉淀，过滤后置于35℃下真空干燥24h，得到白色粉末产物。
所述步骤(4)中反应物的质量分数如下：
两亲性聚合物C5.2份
三氟乙酸30.3份。
本发明亲疏水端同时具有pH响应的聚合物胶束的合成路线如图1所示。其产率为88％，Mn＝12540gmol-1，PDI＝1.31。
图2所示为各步产物的核磁氢谱图，图2(A)为P(HEMA-co-tBMA)-Br的1HNMR图谱，0.8-1.2ppm(b)和1.7-2.0ppm(a)是甲基丙烯酸酯主链上甲基和亚甲基的质子峰，1.42ppm(c)是tBMA叔丁基的特征质子峰，4.12ppm(d)和3.86ppm(e)对应于HEMA的两个亚甲基。图2(B)为P(PLAMA-co-tBMA)-Br的1HNMR图谱，5.16ppm(g)和1.56ppm(f)分别为PLA侧链中次甲基和甲基的特征质子峰。图2(C)为P(PLAMA-co-tBMA)-b-PtBA的1HNMR图谱，1.4-1.5ppm(j)是PtBA上叔丁基的特征质子峰，0.8-1.2ppm(i)和1.7-2.0ppm(h)是丙烯酸叔丁酯酯主链上甲基和亚甲基的质子峰。图2(D)为P(PLAMA-co-MAA)-b-PAA的1HNMR图谱，tBMA的叔丁基(1.42ppm)和PtBA上叔丁基(1.4-1.5ppm)特征峰消失,而在12.30ppm出现了新生成的羧基的新质子峰。
图3所示为各步产物的红外谱图。a，b，c三图中都出现了叔丁基的特征峰(1370cm-1)，而d图叔丁基的特征峰消失，在2500～3500cm-1出现了羧基中自由羧基和缔合羧基的特征峰
实施例2
(1)合成P(HEA-co-tBMA)-Br(A：B＝6:92，A代表端羟基基团HEA，B代表pH响应基团tBMA)
称取CuBr2(11.2mg)置于50mL带搅拌子的茄形反应瓶中，密封后抽真空-通氮气3次。在氮气的保护作用下，依次用注射器和移液枪将苯甲醚(10mL)、HEA(1.0mL)、tBMA(19.3mL)和配体bpy(187.4mg)加入到反应瓶中，搅拌10min使催化剂配合物形成。再将还原剂Sn(Oct)2(268mg)加入反应瓶中，搅拌5min后加入引发剂EBriB(150μL)，转入70℃油浴中，在氮气保护作用下搅拌反应3h；反应完成后，冷却至室温，加入50mLTHF稀释，然后以THF作洗脱剂，经中性氧化铝柱子过滤除去催化剂CuBr2，直至得到无色透明的溶液，在55℃下旋转蒸发浓缩后再加入适量的THF，最后缓慢加入到200mL0℃甲醇/水溶液(1：1体积比)中沉淀，用去离子水洗涤3次后在45℃下真空干燥24h，得到白色粉末。
所述步骤(1)中反应物的重量份数如下：
(2)合成P(PLAEA-co-tBMA)-Br(AB：C＝60:36，AB代表步骤(1)的产物，C代表疏水基团PLA，下同)
取烘烤干燥的50mL反应瓶，将D,L-LA(4g)和引发剂P(HEA-co-tBMA)-Br(6.08g)加入带搅拌子的茄形反应瓶中，密封后抽真空-通氮气3次，在氮气保护下依次加入甲苯(10mL)和Sn(Oct)2(38mg)，搅拌5min后转入100℃油浴中，搅拌反应24h。反应完成后，先减压蒸去甲苯，再用适量THF将聚合物溶解，用150mL0℃甲醇/水(1:1体积比)沉淀，过滤，用去离子水洗涤3次后在45℃下真空干燥24h，得到白色粉末。
所述步骤(2)中反应物的重量份数如下：
大分子引发剂A57份
疏水单体37.5份
还原剂0.2份。
(3)合成P(PLAEA-co-tBMA)-b-PtBA(ABC：D＝64:7，ABC代表步骤(2)的产物，D代表具有pH响应的亲水单体tBA)
将CuBr2(2.8mg)和引发剂P(PLAEA-co-tBMA)-Br(7.2g)置于50mL带搅拌子的茄形反应瓶中，密封后抽真空-通氮气3次；在氮气保护作用下依次用注射器和移液枪将甲苯(10mL)、tBA(0.77g)和配体PMDETA(26μL)加入反应瓶中，搅拌10min使催化剂配合物形成；再将Sn(Oct)2(51mg)加入反应瓶中，搅拌5min后转入85℃油浴中搅拌反应24h；反应完成后冷却至室温，加入50mLTHF稀释，溶液呈淡绿色，然后以THF作洗脱剂经中性氧化铝柱子过滤除去催化剂CuBr2，在55℃下，再旋转蒸发浓缩后缓慢加入到200mL0℃甲醇/水溶液(1:1体积比)中沉淀，过滤后在35℃下真空干燥24h，得到白色粉末产物。
所述步骤(3)中反应物的重量份数如下：
(4)水解得到P(PLAEA-co-MAA)-b-PAA
称取P(PLAEA-co-tBMA)-b-PtBA(2.42g)至50mL圆底烧瓶中，加入20mL无水DCM溶解聚合物，用冰水浴冷却至5℃后逐滴缓慢加入TFA(7mL)，在0℃下反应15min，再在25℃下反应18h。旋转蒸发除掉溶剂后用10mLTHF溶解，再缓慢加入到100mL0℃正己烷中沉淀，过滤后置于35℃下真空干燥24h，得到白色粉末产物。其产率为86％，Mn＝12308gmol-1，PDI＝1.25。
所述步骤(4)中反应物的质量分数如下：
两亲性聚合物C7份
三氟乙酸30.3份。
实施例3
(1)合成P(HEMA-co-tBA)-Br(A：B＝9:72，A代表端羟基基团HEMA，B代表pH响应基团tBA，比值为质量百分比，下同)
称取CuBr2(26.4mg)置于50mL带搅拌子的茄形反应瓶中，密封后抽真空-通氮气3次；在氮气的保护作用下，依次用注射器和移液枪将甲苯(10mL)、HEMA(0.84mL)、tBA(8.24mL)和配体PMDETA(248μL)加入到反应瓶中，搅拌10min使催化剂配合物形成；再将还原剂Sn(Oct)2(405mg)加入反应瓶中，搅拌5min后加入引发剂EBriB(450μL)，转入70℃油浴中，在氮气保护作用下搅拌反应3h；反应完成后，冷却至室温，加入50mLTHF稀释，然后以THF作洗脱剂，经中性氧化铝柱子过滤除去催化剂CuBr2，直至得到无色透明的溶液，在55℃下旋转蒸发浓缩后再加入适量的THF，最后缓慢加入到200mL0℃甲醇/水溶液(1：1体积比)中沉淀，用去离子水洗涤3次后在45℃下真空干燥24h，得到白色粉末。
所述步骤(1)中反应物的重量份数如下：
(2)合成P(PCLMA-co-tBA)-Br(AB：C＝59:40，AB代表步骤(1)的产物，C代表疏水基团PLA，下同)
取烘烤干燥的50mL反应瓶，将e-CL(4.27g)和引发剂P(HEMA-co-tBA)-Br(6.3g)加入带搅拌子的茄形反应瓶中，密封后抽真空-通氮气3次，在氮气保护下依次加入甲苯(10mL)和Sn(Oct)2(40.5mg)，搅拌5min后转入100℃油浴中，搅拌反应24h；反应完成后，先减压蒸去甲苯，再用适量THF将聚合物溶解，用150mL0℃甲醇/水溶液(1:1体积比)沉淀，过滤，用去离子水洗涤3次后在45℃下真空干燥24h，得到白色粉末。
所述步骤(2)中反应物的重量份数如下：
大分子引发剂A59份
疏水单体40份
还原剂0.4份。
(3)合成P(PCLMA-co-tBA)-b-PtBA(ABC：D＝71:10，ABC代表步骤(2)的产物，D代表具有pH响应的亲水单体tBA)
将CuBr2(4.47mg)和引发剂P(PCLMA-co-tBA)-Br(7.65g)置于50mL带搅拌子的茄形反应瓶中，密封后抽真空-通氮气3次；在氮气保护作用下依次用注射器和移液枪将甲苯(10mL)、tBA(1.13g)和配体PMDETA(42μL)加入反应瓶中，搅拌10min使催化剂配合物形成；再将Sn(Oct)2(60.8mg)加入反应瓶中，搅拌5min后转入85℃油浴中搅拌反应24h；反应完成后冷却至室温，加入50mLTHF稀释，溶液呈淡绿色，然后以THF作洗脱剂经中性氧化铝柱子过滤除去催化剂CuBr2，在55℃下再旋转蒸发浓缩后缓慢加入到200mL0℃甲醇/水溶液(1:1体积比)中沉淀，过滤后在35℃下真空干燥24h，得到白色粉末产物。
所述步骤(3)中反应物的重量份数如下：
(4)水解得到P(PCLMA-co-AA)-b-PAA
称取P(PCLMA-co-tBA)-b-PtBA(1.73g)至50mL圆底烧瓶中，加入20mL无水DCM溶解聚合物，用冰水浴冷却至5℃后逐滴缓慢加入TFA(4.2mL)，在0℃下反应15min，再在25℃下反应18h；旋转蒸发除掉溶剂后用10mLTHF溶解，再缓慢加入到100mL0℃正己烷中沉淀，过滤后置于35℃下真空干燥24h，得到白色粉末产物。其产率为84％，Mn＝11190gmol-1，PDI＝1.27。
所述步骤(4)中反应物的质量分数如下：
两亲性聚合物5.0份
三氟乙酸18份。
实施例4
(1)合成P(HEMA-co-tBMA)-Br(A：B＝14:83，A代表端羟基基团HEMA，B代表pH响应基团tBMA，比值为质量百分比，下同)
称取CuBr2(51.6mg)置于50mL带搅拌子的茄形反应瓶中，密封后抽真空-通氮气3次；在氮气的保护作用下，依次用注射器和移液枪将甲苯(10mL)、HEMA(1.3mL)、tBMA(9.52mL)和配体PMDETA(483μL)加入到反应瓶中，搅拌10min使催化剂配合物形成；再将还原剂Sn(Oct)2(304mg)加入反应瓶中，搅拌5min后加入引发剂EBriB(450μL)，转入70℃油浴中，在氮气保护作用下搅拌反应3h；反应完成后，冷却至室温，加入50mLTHF稀释，然后以THF作洗脱剂，经中性氧化铝柱子过滤除去催化剂CuBr2，直至得到无色透明的溶液，在55℃下旋转蒸发浓缩后再加入适量的THF，最后缓慢加入到200mL0℃甲醇/水溶液(1：1体积比)中沉淀，用去离子水洗涤3次后在45℃下真空干燥24h，得到白色粉末。
所述步骤(1)中反应物的重量份数如下：
(2)合成P(PCLMA-co-tBMA)-Br(AB：C＝64:28，AB代表步骤(1)的产物，C代表疏水基团PLA，下同)
取烘烤干燥的50mL反应瓶，将e-CL(3g)和引发剂P(HEMA-co-tBMA)-Br(6.94g)加入带搅拌子的茄形反应瓶中，密封后抽真空-通氮气3次，在氮气保护下依次加入甲苯(10mL)和Sn(Oct)2(20.3mg)，搅拌5min后转入100℃油浴中，搅拌反应24h；反应完成后，先减压蒸去甲苯，再用适量THF将聚合物溶解，用150mL0℃甲醇/水溶液(1:1体积比)沉淀，过滤，用去离子水洗涤3次后在45℃下真空干燥24h，得到白色粉末。
所述步骤(2)中反应物的重量份数如下：
大分子引发剂A65份
疏水单体28份
还原剂0.2份。
(3)合成P(PCLMA-co-tBMA)-b-PtBA(ABC：D＝70:8，ABC代表步骤(2)的产物，D代表具有pH响应的亲水单体tBA)
将CuBr2(3.36mg)和引发剂P(PCLMA-co-tBMA)-Br(7.9g)置于50mL带搅拌子的茄形反应瓶中，密封后抽真空-通氮气3次；在氮气保护作用下依次用注射器和移液枪将甲苯(10mL)、tBA(0.91g)和配体PMDETA(32μL)加入反应瓶中，搅拌10min使催化剂配合物形成；再将Sn(Oct)2(30.4mg)加入反应瓶中，搅拌5min后转入85℃油浴中搅拌反应24h；反应完成后冷却至室温，加入50mLTHF稀释，溶液呈淡绿色，然后以THF作洗脱剂经中性氧化铝柱子过滤除去催化剂CuBr2，在55℃下再旋转蒸发浓缩后缓慢加入到200mL0℃甲醇/水溶液(1:1体积比)中沉淀，过滤后在35℃下真空干燥24h，得到白色粉末产物。
所述步骤(3)中反应物的重量份数如下：
(4)水解得到P(PCLMA-co-MAA)-b-PAA
称取P(PCLMA-co-tBMA)-b-PtBA(1.8g)至50mL圆底烧瓶中，加入20mL无水DCM溶解聚合物，用冰水浴冷却至5℃后逐滴缓慢加入TFA(7mL)，在0℃下反应15min，再在25℃下反应18h；旋转蒸发除掉溶剂后用10mLTHF溶解，再缓慢加入到100mL0℃正己烷中沉淀，过滤后置于35℃下真空干燥24h，得到白色粉末产物。其产率为89％，Mn＝12040gmol-1，PDI＝1.32。
所述步骤(4)中反应物的质量分数如下：
两亲性聚合物C5.2份
三氟乙酸30份。
实施例5
(1)合成P(HEMA-co-tBMA)-Br(A：B＝14:83，A代表端羟基基团HEMA，B代表pH响应基团tBMA，比值为质量百分比，下同)
称取CuBr2(11.2mg)置于50mL带搅拌子的茄形反应瓶中，密封后抽真空-通氮气3次；在氮气的保护作用下，依次用注射器和移液枪将甲苯(10mL)、HEMA(1.3mL)、tBMA(9.5mL)和配体PMDETA(105μL)加入到反应瓶中，搅拌10min使催化剂配合物形成；再将还原剂Sn(Oct)2(202.5mg)加入反应瓶中，搅拌5min后加入引发剂EBriB(150μL)，转入70℃油浴中，在氮气保护作用下搅拌反应3h；反应完成后，冷却至室温，加入50mLTHF稀释，然后以THF作洗脱剂，经中性氧化铝柱子过滤除去催化剂CuBr2，直至得到无色透明的溶液，在55℃下旋转蒸发浓缩后再加入适量的THF，最后缓慢加入到200mL0℃甲醇/水溶液(1：1体积比)中沉淀，用去离子水洗涤3次后在45℃下真空干燥24h，得到白色粉末。
所述步骤(1)中反应物的重量份数如下：
(2)合成P(PLGAMA-co-tBMA)-Br(AB：C＝75:46)
取烘烤干燥的50mL反应瓶，将疏水单体GA(2.45g)和D，L-LA(2.45g)、引发剂P(HEMA-co-tBMA)-Br(8.01g)加入带搅拌子的茄形反应瓶中，密封后抽真空-通氮气3次，在氮气保护下依次加入甲苯(10mL)和Sn(Oct)2(5mg)，搅拌5min后转入100℃油浴中，搅拌反应24h；反应完成后，先减压蒸去甲苯，再用适量THF将聚合物溶解，用150mL0℃甲醇/水溶液(1:1体积比)沉淀，过滤，用去离子水洗涤3次后在45℃下真空干燥24h，得到白色粉末。
所述步骤(2)中反应物的重量份数如下：
大分子引发剂A75份
疏水单体46份
还原剂0.05份。
(3)合成P(PLGAMA-co-tBMA)-b-PtBA(ABC：D＝72:7)
将CuBr2(6.7mg)和引发剂P(PLGAMA-co-tBMA)-Br(8.44g)置于50mL带搅拌子的茄形反应瓶中，密封后抽真空-通氮气3次；在氮气保护作用下依次用注射器和移液枪将甲苯(10mL)、tBA(1.58g)和配体PMDETA(65μL)加入反应瓶中，搅拌10min使催化剂配合物形成；再将Sn(Oct)2(121.5mg)加入反应瓶中，搅拌5min后转入85℃油浴中搅拌反应24h；反应完成后冷却至室温，加入50mLTHF稀释，溶液呈淡绿色，然后以THF作洗脱剂经中性氧化铝柱子过滤除去催化剂CuBr2，在55℃下再旋转蒸发浓缩后缓慢加入到200mL0℃甲醇/水(1:1体积比)中沉淀，过滤后在35℃下真空干燥24h，得到白色粉末产物。
所述步骤(3)中反应物的重量份数如下：
(4)水解得到P(PLGAMA-co-MAA)-b-PAA
称取P(PLGAMA-co-tBMA)-b-PtBA(3.1g)至50mL圆底烧瓶中，加入20mL无水DCM溶解聚合物，用冰水浴冷却至5℃后逐滴缓慢加入TFA(14mL)，在0℃下反应15min，再在25℃下反应18h；旋转蒸发除掉溶剂后用10mLTHF溶解，再缓慢加入到100mL0℃正己烷中沉淀，过滤后置于35℃下真空干燥24h，得到白色粉末产物。其产率为90％，Mn＝12880gmol-1，PDI＝1.22。
所述步骤(4)中反应物的质量分数如下：
两亲性聚合物C9份
三氟乙酸60份。
实施例6
(1)合成P(HEA-co-tBMA)-Br(A：B＝10:82，A代表端羟基基团HEA，B代表pH响应基团tBMA)
称取CuBr2(11.2mg)置于50mL带搅拌子的茄形反应瓶中，密封后抽真空-通氮气3次；在氮气的保护作用下，依次用注射器和移液枪将甲苯(10mL)、HEA(1.0mL)、tBMA(9.5mL)和配体PMDETA(105μL)加入到反应瓶中，搅拌10min使催化剂配合物形成；再将还原剂Sn(Oct)2(202.5mg)加入反应瓶中，搅拌5min后加入引发剂EBriB(150μL)，转入70℃油浴中，在氮气保护作用下搅拌反应3h；反应完成后，冷却至室温，加入50mLTHF稀释，然后以THF作洗脱剂，经中性氧化铝柱子过滤除去催化剂CuBr2，直至得到无色透明的溶液，在55℃下旋转蒸发浓缩后再加入适量的THF，最后缓慢加入到200mL0℃甲醇/水溶液(1：1体积比)中沉淀，用去离子水洗涤3次后在45℃下真空干燥24h，得到白色粉末。
所述步骤(1)中反应物的重量份数如下：
(2)合成P(PCLEA-co-tBMA)-Br(AB：C＝60:37)
取烘烤干燥的50mL反应瓶，将e-CL(4g)和引发剂P(HEA-co-tBMA)-Br(6.3g)加入带搅拌子的茄形反应瓶中，密封后抽真空-通氮气3次，在氮气保护下依次加入甲苯(10mL)和Sn(Oct)2(5mg)，搅拌5min后转入100℃油浴中，搅拌反应24h。反应完成后，先减压蒸去甲苯，再用适量THF将聚合物溶解，用150mL0℃甲醇/水(1:1体积比)沉淀，过滤，用去离子水洗涤3次后在45℃下真空干燥24h，得到白色粉末。
所述步骤(2)中反应物的重量份数如下：
大分子引发剂A60份
疏水单体37.5份
还原剂0.05份。
(3)合成P(CLEA-co-tBMA)-b-PtBA(ABC：D＝70:7，ABC代表步骤(2)的产物，D代表具有pH响应的亲水单体tBA)
将CuBr2(6.5mg，0.03mmol)和引发剂P(PCLEA-co-tBMA)-Br(8.1g)置于50mL带搅拌子的茄形反应瓶中，密封后抽真空-通氮气3次；在氮气保护作用下依次用注射器和移液枪将甲苯(10mL)、tBA(0.77g)和配体PMDETA(65μL)加入反应瓶中，搅拌10min使催化剂配合物形成；再将Sn(Oct)2(121.5mg)加入反应瓶中，搅拌5min后转入85℃油浴中搅拌反应24h；反应完成后冷却至室温，加入50mLTHF稀释，溶液呈淡绿色，然后以THF作洗脱剂经中性氧化铝柱子过滤除去催化剂CuBr2，在55℃下再旋转蒸发浓缩后缓慢加入到200mL0℃甲醇/水溶液(1:1体积比)中沉淀，过滤后在35℃下真空干燥24h，得到白色粉末产物。
所述步骤(3)中反应物的重量份数如下：
(4)水解得到P(PCLEA-co-MAA)-b-PAA
称取P(PCLEA-co-tBMA)-b-PtBA(1.7g)至50mL圆底烧瓶中，加入20mL无水DCM溶解聚合物，用冰水浴冷却至5℃后逐滴缓慢加入TFA(7mL)，在0℃下反应15min，再在25℃下反应18h；旋转蒸发除掉溶剂后用10mLTHF溶解，再缓慢加入到100mL0℃正己烷中沉淀，过滤后置于35℃下真空干燥24h，得到白色粉末产物。其产率为78％，Mn＝10504gmol-1，PDI＝1.28。
所述步骤(4)中反应物的质量分数如下：
两亲性聚合物4.9份
三氟乙酸30份。
实施例7
(1)合成P(HEA-co-tBMA)-Br(A：B＝10:82，A代表端羟基基团HEA，B代表pH响应基团tBMA)
称取CuBr2(11.2mg)置于50mL带搅拌子的茄形反应瓶中，密封后抽真空-通氮气3次；在氮气的保护作用下，依次用注射器和移液枪将甲苯(10mL)、HEA(1.0mL)、tBMA(9.5mL)和配体PMDETA(105μL)加入到反应瓶中，搅拌10min使催化剂配合物形成；再将还原剂Sn(Oct)2(202.5mg)加入反应瓶中，搅拌5min后加入引发剂EBriB(150μL)，转入70℃油浴中，在氮气保护作用下搅拌反应3h；反应完成后，冷却至室温，加入50mLTHF稀释，然后以THF作洗脱剂，经中性氧化铝柱子过滤除去催化剂CuBr2，直至得到无色透明的溶液，在55℃下旋转蒸发浓缩后再加入适量的THF，最后缓慢加入到200mL0℃甲醇/水溶液(1：1体积比)中沉淀，用去离子水洗涤3次后在45℃下真空干燥24h，得到白色粉末。
所述步骤(1)中反应物的重量份数如下：
(2)合成P(PLGAEA-co-tBMA)-Br(AB：C＝60:37)
取烘烤干燥的50mL反应瓶，将GA(2g)和D，L-LA(2g)、引发剂P(HEA-co-tBMA)-Br(6.3g)加入带搅拌子的茄形反应瓶中，密封后抽真空-通氮气3次，在氮气保护下依次加入甲苯(10mL)和Sn(Oct)2(5mg)，搅拌5min后转入100℃油浴中，搅拌反应24h；反应完成后，先减压蒸去甲苯，再用适量THF将聚合物溶解，用150mL0℃甲醇/水溶液(1:1体积比)沉淀，过滤，用去离子水洗涤3次后在45℃下真空干燥24h，得到白色粉末。
所述步骤(2)中反应物的重量份数如下：
大分子引发剂A60份
疏水单体37.5份
还原剂0.05份。
(3)合成P(LGAEA-co-tBMA)-b-PtBA(ABC：D＝70:7，ABC代表步骤(2)的产物，D代表具有pH响应的亲水单体tBA)
将CuBr2(6.5mg，0.03mmol)和引发剂P(PLGAEA-co-tBMA)-Br(8.1g)置于50mL带搅拌子的茄形反应瓶中，密封后抽真空-通氮气3次；在氮气保护作用下依次用注射器和移液枪将甲苯(10mL)、tBA(0.77g)和配体PMDETA(65μL)加入反应瓶中，搅拌10min使催化剂配合物形成；再将Sn(Oct)2(121.5mg)加入反应瓶中，搅拌5min后转入85℃油浴中搅拌反应24h。反应完成后冷却至室温，加入50mLTHF稀释，溶液呈淡绿色，然后以THF作洗脱剂经中性氧化铝柱子过滤除去催化剂CuBr2，在55℃下再旋转蒸发浓缩后缓慢加入到200mL0℃甲醇/水溶液(1:1体积比)中沉淀，过滤后在35℃下真空干燥24h，得到白色粉末产物。
所述步骤(3)中反应物的重量份数如下：
(4)水解得到P(PLGAEA-co-MAA)-b-PAA
称取P(PLGAEA-co-tBMA)-b-PtBA(1.7g)至50mL圆底烧瓶中，加入20mL无水DCM溶解聚合物，用冰水浴冷却至5℃后逐滴缓慢加入TFA(7mL)，在0℃下反应15min，再在25℃下反应18h；旋转蒸发除掉溶剂后用10mLTHF溶解，再缓慢加入到100mL0℃正己烷中沉淀，过滤后置于35℃下真空干燥24h，得到白色粉末产物。其产率为84％，Mn＝11263gmol-1，PDI＝1.15。
所述步骤(4)中反应物的质量分数如下：
两亲性聚合物4.9份
三氟乙酸30份。
实施例8
(1)合成P(HEMA-co-tBA)-Br(A：B＝14:79.5，A代表端羟基基团HEMA，B代表pH响应基团tBA，比值为质量百分比，下同)
称取CuBr2(11.2mg)置于50mL带搅拌子的茄形反应瓶中，密封后抽真空-通氮气3次；在氮气的保护作用下，依次用注射器和移液枪将甲苯(10mL)、HEMA(1.3mL)、tBA(9.1mL)和配体PMDETA(105μL)加入到反应瓶中，搅拌10min使催化剂配合物形成；再将还原剂Sn(Oct)2(202.5mg)加入反应瓶中，搅拌5min后加入引发剂EBriB(150μL)，转入70℃油浴中，在氮气保护作用下搅拌反应3h；反应完成后，冷却至室温，加入50mLTHF稀释，然后以THF作洗脱剂，经中性氧化铝柱子过滤除去催化剂CuBr2，直至得到无色透明的溶液，在55℃下旋转蒸发浓缩后再加入适量的THF，最后缓慢加入到200mL0℃甲醇/水(1：1体积比)中沉淀，用去离子水洗涤3次后在45℃下真空干燥24h，得到白色粉末。
所述步骤(1)中反应物的重量份数如下：
(2)合成P(PLGAMA-co-tBA)-Br(AB：C＝62.7:36，AB代表步骤(1)的产物，C代表疏水基团PLA，下同)
取烘烤干燥的50mL反应瓶，将D,L-LA(2g)和GA(2g)引发剂P(HEMA-co-tBA)-Br(6.54g)加入带搅拌子的茄形反应瓶中，密封后抽真空-通氮气3次，在氮气保护下依次加入甲苯(10mL)和Sn(Oct)2(5mg)，搅拌5min后转入100℃油浴中，搅拌反应24h；反应完成后，先减压蒸去甲苯，再用适量THF将聚合物溶解，用150mL0℃甲醇/水溶液(1:1体积比)沉淀，过滤，用去离子水洗涤3次后在45℃下真空干燥24h，得到白色粉末。
所述步骤(2)中反应物的重量份数如下：
大分子引发剂A62.7份
疏水单体36份
还原剂0.05份。
(3)合成P(PLGAMA-co-tBA)-b-PtBA(ABC：D＝71:7，ABC代表步骤(2)的产物，D代表具有pH响应的亲水单体tBA)
将CuBr2(6.7mg)和引发剂P(PLGAMA-co-tBA)-Br(8.0g)置于50mL带搅拌子的茄形反应瓶中，密封后抽真空-通氮气3次；在氮气保护作用下依次用注射器和移液枪将甲苯(10mL)、tBA(0.77g)和配体PMDETA(65μL)加入反应瓶中，搅拌10min使催化剂配合物形成；再将Sn(Oct)2(121.5mg)加入反应瓶中，搅拌5min后转入85℃油浴中搅拌反应24h。反应完成后冷却至室温，加入50mLTHF稀释，溶液呈淡绿色，然后以THF作洗脱剂经中性氧化铝柱子过滤除去催化剂CuBr2，在55℃下再旋转蒸发浓缩后缓慢加入到200mL0℃甲醇/水溶液(1:1体积比)中沉淀，过滤后在35℃下真空干燥24h，得到白色粉末产物。
所述步骤(3)中反应物的重量份数如下：
(4)水解得到P(PLGAMA-co-AA)-b-PAA
称取P(PLGAMA-co-tBA)-b-PtBA(1.74g)至50mL圆底烧瓶中，加入20mL无水DCM溶解聚合物，用冰水浴冷却至5℃后逐滴缓慢加入TFA(7mL)，在0℃下反应15min，再在25℃下反应18h；旋转蒸发除掉溶剂后用10mLTHF溶解，再缓慢加入到100mL0℃正己烷中沉淀，过滤后置于35℃下真空干燥24h，得到白色粉末产物。其产率为93％，Mn＝10097gmol-1，PDI＝1.13。
所述步骤(4)中反应物的质量分数如下：
两亲性聚合物5.0份
三氟乙酸30份
二氯甲烷79份。
实施例9
荧光探针法测定实施例1产物P(PLAMA-co-MAA)-b-PAA的临界胶束溶度。
(1)配置芘溶液：用丙酮将芘配置成6×10-5M的溶液。
(2)配置样品溶液：称取10mgP(PLAMA-co-MAA)-b-PAA溶于3ml丙酮，逐滴加入到100ml去离子水中，搅拌挥发掉丙酮后得到0.1mgml-1的母溶液，随后将其稀释成(0.0001～0.1mgml-1)的一系列浓度溶液；取12支10ml的离心瓶，每支加入0.1ml芘溶液，然后分别加入上述不同浓度的聚合物溶液配置成样品液，避光静置12h；样品中芘的浓度为6×10-7M。
(3)荧光光谱测试：以373nm作为发射波长，测试样品液在300～350nm的激发光谱，取I335/I331比值对浓度对数logC作图，曲线转折点即为临界胶束溶度值，测得P(PLAMA-co-MAA)-b-PAA的临界胶束溶度为7mgL-1。
实施例10
制备P(PLAMA-co-MAA)-b-PAA的载药胶束，并表征其粒径及其分布。
采用透析法制备载药胶束
准确称取10ng硝苯地平，40mgP(PLAMA-co-MAA)-b-PAA溶于50mlDMF中，室温下搅拌3h后，转入透析袋(MWCO3500，用1L去离子水透析24h，前12h内每3h更换一次透析介质，过滤除去游离的硝苯地平后冷冻干燥。
实施例11
体外释放试验
精确称取两组10mg载药胶束粉末，分别溶于3ml的pH1.32拟胃液和pH7.26拟肠液中，移入透析袋中，转入药物溶出仪，对应加入30ml拟胃液和拟肠液。设定温度在37℃，搅拌速度为100rpm；每隔一定时间取样3ml，并对应加入3ml拟胃液和拟肠液。用紫外分光光度法测定不同时间释放液中硝苯地平浓度。绘制体外释放曲线。
图4是实施例1中P(PLAMA-co-MAA)-b-PAA载硝苯地平的体外释放曲线。在胃液环境中(pH1.35)，药物释放缓慢，而且没有突释现象，在24h后才释放30％左右，而在肠液环境中(pH7.35)，药物释放明显加快。表明聚合物胶束具有很好的pH响应性质，可以抑制药物在胃液环境中的释放，加快药物在肠液环境中的释放，一方面有效的保护了药物免受胃液环境的侵蚀，另一方面使药物集中在小肠中释放，提高了药物的生物利用率。
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定，对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无法对所有的实施方式予以穷举，凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。
Claims (10)
1.一种亲疏水端同时具有pH响应的聚合物胶束，其特征在于，具有式(1)所示结构
其中，
R1和R2选自甲基或氢；
R3选自
T选自Br或Cl；
10≤x≤20，35≤y≤60，10≤z≤30且7≤n1≤26，5≤n2≤16，4≤n3≤14。
2.根据权利要求1所述的一种亲疏水端同时具有pH响应的聚合物胶束，其特征在于：所述聚合物的数均分子量为10000-13000g/mol。
3.如权利要求1所述的一种亲疏水端同时具有pH响应的聚合物胶束的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)制备大分子引发剂A：
在氮气或惰性气体保护和无水条件下，将端羟基单体、pH响应单体、催化剂体系、还原剂、引发剂和溶剂混合，在55-90℃下恒温反应1-3小时，脱除催化剂后得粗产物，浓缩、沉淀、过滤、干燥得到大分子引发剂A；
(2)制备疏水性基团与pH响应基团无规则共聚体的大分子引发剂B：
在氮气或惰性气体保护和无水条件下，将疏水单体、步骤(1)制备的大分子引发剂A、还原剂和溶剂混合，在90-120℃恒温反应24-48h得粗产物，浓缩、沉淀、过滤、干燥后得疏水基团与pH响应基团无规则共聚的大分子引发剂B；
(3)制备两亲性聚合物C：
在氮气或惰性气体保护和无水条件下，将具有pH响应基团的亲水单体、步骤(2)制备的大分子引发剂B、催化剂体系、还原剂、溶剂混合，在55-90℃下恒温反应24-48h，脱除催化剂后得粗产物，浓缩、沉淀、过滤、干燥得两亲性聚合物C；
(4)制备亲疏水端同时具有pH响应的聚合物：
在无水条件下，将步骤(3)制备的两亲性聚合物C、三氟乙酸加入到5-10℃的二氯甲烷中反应15-30min后，在25℃下恒温反应12-24h得粗产物，浓缩、沉淀、过滤、干燥得亲疏水端同时具有pH响应的聚合物。
4.根据权利要求3所述的一种亲疏水端同时具有pH响应的聚合物胶束的制备方法，其特征在于：
优选地，步骤(1)中，所述端羟基单体为甲基丙烯酸羟乙酯或丙烯酸羟乙酯；所述pH响应单体为甲基丙烯酸叔丁酯或丙烯酸叔丁酯；所述催化剂体系为溴化铜或氯化铜与联吡啶或五甲基三胺的络合物；所述还原剂为辛酸亚锡；所述引发剂为2-溴异丁酸乙酯；所述溶剂为甲苯或苯甲醚；
优选地，步骤(2)中，所述疏水单体是外消旋丙交酯，e-己内酯或外消旋丙交酯与乙交酯的混合物；所述还原剂为辛酸亚锡；所述溶剂为甲苯；
优选地，步骤(3)中，所述具有pH响应基团的亲水单体是丙烯酸叔丁酯；所述催化剂体系为溴化铜或氯化铜与联吡啶或五甲基三胺的络合物；所述还原剂为辛酸亚锡；所述溶剂为甲苯或苯甲醚；所述引发剂为2-溴异丁酸乙酯；
优选地，所述步骤(1)中反应物的重量份数如下：
优选地，所述步骤(2)中反应物的重量份数如下：
大分子引发剂A55-75份，
疏水单体25-46份，
还原剂0.02-0.4份；
优选地，所述步骤(3)中反应物的重量份数如下：
优选地，所述步骤(4)中反应物的重量份数如下：
两亲性聚合物C5-9份，
三氟乙酸15-60份。
5.根据权利要求3所述的一种亲疏水端同时具有pH响应的聚合物胶束的制备方法，其特征在于：步骤(1)和(3)中，所述脱除催化剂是将反应产物用四氢呋喃溶解后，通过中性氧化铝层析柱脱除。
6.根据权利要求3所述的一种亲疏水端同时具有pH响应的聚合物胶束的制备方法，其特征在于：步骤(1)、(2)和(3)中，所述浓缩是将粗产物旋蒸至50-60℃除去其中的甲苯和四氢呋喃；步骤(4)中，所述浓缩是在室温低真空条件下先缓慢旋蒸出三氟乙酸，然后升温至30-35℃旋蒸出二氯甲烷。
7.根据权利要求3所述的一种亲疏水端同时具有pH响应的聚合物胶束的制备方法，其特征在于：步骤(1)、(2)和(3)中，所述沉淀是指在浓缩后的粗产物中加入四氢呋喃溶解，得到溶液，将所得溶液缓慢加入到5～10℃的甲醇/去离子水(体积比为1:1)的混合液体中，搅拌析出沉淀；步骤(4)中，所述沉淀是指在浓缩后的粗产物中加入四氢呋喃溶解，得到溶液，将所得溶液缓慢加入到5～10℃的正己烷中，搅拌析出沉淀；步骤(1)、(2)、(3)和(4)中，所述干燥是指将步骤(1)、(2)、(3)和(4)的产物置于真空、35～45℃条件下干燥24-48h。
8.根据权利要求3所述的一种亲疏水端同时具有pH响应的聚合物胶束的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中，所述催化剂体系与引发剂的摩尔比为0.01～0.1；步骤(3)中，所述催化剂体系与大分子引发剂B的摩尔比为0.01～0.1；步骤(2)中，所述还原剂的用量为疏水单体质量的0.05％～1％；步骤(4)中，所述三氟乙酸与步骤(1)中所述pH响应单体和步骤(3)中所述具有pH响应基团的亲水单体的摩尔量之和的摩尔比例为1：5～10；
优选地，步骤(1)中，所述催化剂体系与引发剂的摩尔比为0.04～0.06；步骤(3)中，所述催化剂体系与大分子引发剂B的摩尔比为0.04～0.06；步骤(2)中，所述还原剂的用量为疏水单体质量的0.1％～0.5％；步骤(4)中，所述三氟乙酸与步骤(1)中所述pH响应单体和步骤(3)中所述具有pH响应基团的亲水单体的摩尔量之和的摩尔比例为1：8～10；
步骤(1)中，所述还原剂与引发剂的摩尔比为0.1～1；步骤(3)中，所述还原剂与大分子引发剂B的摩尔比为0.1～1；
优选地，步骤(1)中，所述还原剂与引发剂的摩尔比为0.4～0.6；步骤(3)中，所述还原剂与大分子引发剂B的摩尔比为0.4～0.6；
步骤(1)中，反应温度为70～80℃；步骤(2)中，反应温度为100～110℃；步骤(3)中，反应温度为80～90℃；
步骤(1)中，反应时间为2～3h；步骤(2)中，反应时间为24～30h；步骤(3)中，反应时间为24～30h；步骤(4)中，恒温反应的时间为16～20h。
9.如权利要求1或2所述的一种亲疏水端同时具有pH响应的聚合物胶束作为水难溶性药物体系的聚合物载体的应用，其特征在于：将所述聚合物胶束和水难溶性药物加入到有机溶剂中，室温下搅拌4-8h后，用去离子水透析24-48h后冷冻干燥，得到水难溶性药物胶束载药系统。
10.根据权利要求9所述的一种亲疏水端同时具有pH响应的聚合物胶束的应用，其特征在于：所述有机溶剂为二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二甲基亚砜。
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