CN108379225A - 一种两亲性口服载药纳米胶束及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种两亲性口服载药纳米胶束，粒径为150‑750nm，Zeta电位为‑42‑‑20mV，纳米胶束中两亲性嵌段共聚物为聚(甲基丙烯酸聚丙交酯酯‑co‑甲基丙烯酸)‑b‑聚甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯共聚物，其制备方法包括：将疏水性药物、药用盐酸水溶液混合搅拌，形成疏水性药物酸液；将共聚物加入至溶剂中，混合搅拌形成聚合物溶液；搅拌下将疏水性药物酸液缓慢加入到聚合物溶液中，搅拌形成混合溶液后，将所形成的混合溶液移入到透析袋中透析，结束后，离心并洗涤干燥，即制得所述两亲性口服载药纳米胶束。本发明所制备的两亲性口服载药纳米胶束具有pH敏感性和膜黏附性，粒径小，在水溶液中稳定性和分散性较好，且具有较高的载药量和包封率。

Description

一种两亲性口服载药纳米胶束及其制备方法
技术领域
本发明涉及纳米生物医药领域，涉及一种载药纳米粒胶束，具体涉及一种两亲性口服载药纳米胶束及其制备方法。
背景技术
胰岛素是多肽类药物，等电点为5.4,在PH 5-6为疏水性药物。存在半衰期短和在体内容易被破坏等缺点，由于多肽类药物口服后易被破坏，使药物失效，故目前临床上胰岛素主要通过注射给药。长期频繁的胰岛素注射不但给患者带来极大的痛苦和不便，而且常出现皮肤局部水肿、淤青、感染以及皮下脂肪萎缩等副作用。口服给药具有使用方便，费用相对便宜，病人顺应性好等诸多优点，是一种更容易被病人接受的常规治疗方式但是，口服给药过程受很多因素限制，导致药物在胃肠道中的生物利用度低，尤其是多数多肽类和蛋白类药物(如胰岛素)，由于这类药物分子量较大，脂溶性较差，生物膜通透性低，而且胃肠道存在大量肽水解酶和蛋白水解酶，药物口服容易发生首过效应而被分解消化，因而多肽和蛋白类药物的口服治疗应用任然面临巨大挑战。因此胰岛素口服给药已成为国内外科研工作者的研究热点。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种两亲性口服载药纳米胶束及其制备方法，旨在克服现有技术中口服给药特别是口服胰岛素生物利用度低的问题。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种两亲性口服载药纳米胶束，粒径为150-750nm，Zeta电位为
-42--20mV，所述两亲性口服载药纳米胶束由纳米胶束和纳米胶束包载的药物构成，其粒径为150-750nm，Zeta电位为-42--20mV；
构成所述纳米胶束的两亲性嵌段共聚物为聚(甲基丙烯酸聚丙交酯酯-co-甲基丙烯酸)-b-聚甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯共聚物[P(PLAMA-co-MAA)-b-PEGMA]，其结构式为：
其中，x＝10-20，y＝60，z＝10-15，n＝3-6,数均分子量为8000-20000g/mol，
两亲性嵌段共聚物用于包载疏水性药物胰岛素、阿霉素、紫杉醇、吲哚美辛的任一种，优选为包载胰岛素。
本发明的有益效果是：本发明所用的载体为pH敏感/膜粘附性两亲性嵌段共聚物，当在水溶液中该聚合物浓度大于其临界胶束浓度时，由于静电作用、疏水作用和氢键等分子间作用力的作用，pH敏感片段与疏水片段相互缔合构成致密的胶束内核，将疏水性药物包载在胶束内核中，亲水性的膜粘附性单体则自由地伸展在外形成壳层，发挥膜粘附作用；
所制备的两亲性口服载药纳米胶束具有pH敏感性和膜黏附性，一方面，载药胶束能够粘附在小肠上皮细胞，延长胶束在肠道内的停留时间，并打开细胞间紧密连接，促进药物吸收；另一方面，载药胶束能够识别体内pH变化，使得胶束在胃液中保持稳定，到达肠道后则溶胀破裂释放出胰岛素，pH敏感性和膜粘附性各自发挥作用，互不干扰，口服给药后，在胃液环境中由于pH响应嵌段MAA疏水，胶束内核紧密，结构稳定，药物释放量少，可用于包载胰岛素作为口服胰岛素，粒径小，在水溶液中稳定性和分散性较好，且具有较高的载药量和包封率，口服给药后2h胰岛素累积释放量为17％，从而保护药物，进入肠道中，MAA质子化，胶束表面带上负电，可吸附在肠道使载药胶束停留时间明显延长，胶束发生溶胀，药物释放速率加快，10h胰岛素累积释放量为90％。
两亲性口服载药纳米胶束的制备方法，包括以下步骤：
步骤1)：将疏水性药物、浓度为0.1-0.001mol/L，pH值为1.0-3.0的药用盐酸水溶液按照0.0003-0.0015:1的质量比在10-30℃下混合搅拌使疏水性药物充分溶解，形成疏水性药物酸液；
步骤2)：以每1-2ml溶剂中加入2-10mg聚(甲基丙烯酸聚丙交酯酯-co-甲基丙烯酸)-b-聚甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯共聚物的比例将聚(甲基丙烯酸聚丙交酯酯-co-甲基丙烯酸)-b-聚甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯共聚物加入至溶剂中，在10-30℃混合搅拌12h形成聚合物溶液；
其中，溶剂为丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种；
步骤3)：搅拌下将疏水性药物酸液缓慢加入到聚合物溶液中，在10-30℃搅拌0.5-2h形成混合溶液后，将混合溶液转移到截留分子量MWCO＝7000D、3500D或14000D的透析袋中，在pH＝5.0的醋酸-醋酸钠缓冲液中透析12-48h，在该透析过程中，前12h每2h更换一次透析液，12h之后每6h更换一次透析液；
步骤4)：透析结束后，以8000-15000r/min离心10-30min并用清水洗涤离心分离后下层的纳米乳液3次，将纳米乳液-40--50℃冷冻干燥12-24h，即制得所述两亲性口服载药纳米胶束。
本发明制备方法的有益效果是：在透析的过程中混合溶液聚合物溶液中的疏水性pH敏感嵌段聚(甲基丙烯酸聚丙交酯酯-co-甲基丙烯酸)[P(PLAMA-co-MAA)]形成口服载药纳米胶束的壳内层，并将药物包载在内，而亲水性的聚甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯(PPEGMA)则形成胶束的壳外层；用于包载胰岛素时，纳米胶束中所包载的胰岛素质量占所投溶于酸性水溶液中胰岛素总质量的50％-75％，纳米胶束中所包载的胰岛素质量占两亲性口服载药纳米胶束总质量的4-18％。
附图说明
图1为本发明实施例1中载胰岛素纳米胶束的SEM图；
图2为本发明实施例1中载胰岛素纳米胶束的电位分布图；
图3为本发明实施例1中载胰岛素纳米胶束的粒径分布图；
图4为本发明实施例1中载胰岛素纳米胶束在模拟胃液和模拟肠液中的释放曲线。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。
实施例1
1.制备载胰岛素纳米胶束
将聚合物P(PLAMA10-co-MAA50)-b-PPEGMA10(平均分子量＝14800)10mg、有机溶剂二甲基亚砜10ml在25℃下混合搅拌12h，形成聚合物溶液；将胰岛素10mg、pH＝2.0的药用盐酸溶液10ml配成胰岛素酸液；25℃搅拌下，将胰岛素溶液缓慢滴加到聚合物溶液中，25℃下继续搅拌0.5h，后将聚合物胶束溶液移入透析袋(截留分子量MWCO＝14000D)中，用pH＝5.0的醋酸-醋酸钠缓冲液透析24h，以除去胶束溶液中的有机溶剂和未包载的游离药物，其中聚合物胶束溶液与醋酸-醋酸钠缓冲溶液的体积比为1:100，透析过程中，前12h每2h更换一次透析液，之后每6h更换一次透析液。透析结束后，将纳米乳液在10000r/min下离心10min，再水洗下层纳米乳液3次，保留上清液，取其上清液测定其中胰岛素浓度并计算载药量和包封率，取下层纳米乳液-45℃冷冻干燥24h，即得载胰岛素纳米胶束。
由图1和图3可知，载胰岛素纳米胶束为球形，粒径较小，平均尺寸为200nm,粒径大小分布均匀。
2.载胰岛素纳米胶束粒径和zeta电位值
取透析结束后的胶束溶液1ml，加3ml超纯水稀释，用0.45μm的滤膜过滤后用ZS90电位粒度仪测得电位为-23mV，粒径为275.8nm。由图2可知载胰岛素纳米胶束电位值分布较窄，峰形良好，且平均电位在-23mV左右。
3.载胰岛素纳米胶束载药量和包封率的测定
载药量和包封率常用来表示聚合物胶束的载药能力，本文采用间接法，利用高效液相色谱测量载胰岛素纳米胶束水洗后上清液中游离的胰岛素来计算包封率和载药量。测量上清液中胰岛素含量，进一步计算载药量和包封率。其中，载药量是指包裹进入微囊(微球)的药量与总重量(载体+所包裹药物)的比值；包封率是指包裹进入微囊(微球)的药量和投药量的比值。包封率和载药量的计算公式分别如下：
其中，M总为初始胰岛素质量(mg),V上清液为上清液体积(mL)，C上清液为上清液中胰岛素浓度(mg/mL)，W纳米粒为所得纳米粒质量(mg)。
测得的载胰岛素纳米胶束的载药质量百分数为7.4％，质量包封率为77.0％。
4.载胰岛素聚合物胶束体外模拟释放
分别采用pH＝1.2的盐酸盐缓冲溶液和pH＝7.4的磷酸盐缓冲溶液作为体外模拟胃液和模拟肠液，分析胶束中胰岛素释放行为。
准确称量5.0mg载胰岛素纳米胶束分别溶解在5mL的模拟胃液(0.15M HCl,0.05MKCl,pH1.2)和模拟肠液(8g NaCl,0.2g KCl,1.44g Na2HPO4,0.24g KH2PO4,pH7.4)中，于37℃释放，50次/min水平振荡，在1h、2h、4h、6h和10h不同时间点取出样品液，离心分离样品液，收集上清液，测定其中胰岛素浓度，采用下述公式计算胰岛素在不同时间的累积释放百分率：
其中，V为释放介质体积(模拟胃液或模拟肠液体积，mL)，C为离心分离载胰岛素聚合物胶束释放后的样品液所得上清液中胰岛素浓度(mg/mL)，W为载胰岛素聚合物胶束的质量(mg)，LC为载胰岛素聚合物胶束的载药量(％)。
释放结果显示，本发明制备的载胰岛素聚合物胶束在模拟胃液中释放缓慢，2h累积释放量不超过15％，10h累积释放量不到26％，在模拟肠液环境中释放量明显增加，10h释放了约90％的胰岛素。这些数据表明本发明制备的载胰岛素聚合物胶束能够感应环境的pH变化，使胰岛素顺利经过胃液，在肠液中被释放出来发挥降血糖作用且具有较好的缓释作用，由图4可以看出载胰岛素纳米胶束在模拟胃液中释放缓慢，2h内释放量不超过15％，而在模拟肠液中释放加快，10h释放了将近90％。
实施例2
将聚合物P(PLAMA10-co-MAA50)-b-PPEGMA10(平均分子量＝14800)10mg、有机溶剂二甲基亚砜10ml在25℃下混合搅拌12h，形成聚合物溶液；将胰岛素10mg、pH＝2.0的药用盐酸溶液10ml配成胰岛素酸液；25℃搅拌下，将胰岛素溶液缓慢滴加到聚合物溶液中，25℃下继续搅拌0.5h，后将聚合物胶束溶液移入透析袋(截留分子量MWCO＝7000D)中，用pH＝5.0的醋酸-醋酸钠缓冲液透析24h，以除去胶束溶液中的有机溶剂和未包载的游离药物，其中聚合物胶束溶液与醋酸-醋酸钠缓冲溶液的体积比为1:100，透析过程中，前12h每2h更换一次透析液，之后每6h更换一次透析液。透析结束后，将纳米乳液在10000r/min下离心10min，再水洗下层纳米乳液3次，保留上清液，取其上清液测定其中胰岛素浓度并计算载药量和包封率，取下层纳米乳液-45℃冷冻干燥24h，即得载胰岛素纳米胶束。
所制备的载胰岛素纳米胶束表征方法同实施例1，所得载胰岛素纳米胶束的电位为-30.1mV，粒径为721.7nm，载药量为13.6％，包封率为80.2％
实施例3
将聚合物P(PLAMA10-co-MAA50)-b-PPEGMA10(平均分子量＝14800)10mg、有机溶剂二甲基亚砜10ml在25℃下混合搅拌12h，形成聚合物溶液；将胰岛素10mg、pH＝2.0的药用盐酸溶液10ml配成胰岛素酸液；25℃搅拌下，将胰岛素溶液缓慢滴加到聚合物溶液中，25℃下继续搅拌0.5h，后将聚合物胶束溶液移入透析袋(截留分子量MWCO＝3500D)中，用pH＝5.0的醋酸-醋酸钠缓冲液透析24h，以除去胶束溶液中的有机溶剂和未包载的游离药物，其中聚合物胶束溶液与醋酸-醋酸钠缓冲溶液的体积比为1:100，透析过程中，前12h每2h更换一次透析液，之后每6h更换一次透析液。透析结束后，将纳米乳液在10000r/min下离心10min，再水洗下层纳米乳液3次，保留上清液，取其上清液测定其中胰岛素浓度并计算载药量和包封率，取下层纳米乳液-45℃冷冻干燥24h，即得载胰岛素纳米胶束。
所制备的载胰岛素纳米胶束表征方法同实施例1，所得载胰岛素纳米胶束的电位为-26.8mV，粒径为734.8nm，载药量为8.9％，包封率为66.4％。
实施例4
将聚合物P(PLAMA10-co-MAA50)-b-PPEGMA10(平均分子量＝14800)10mg、有机溶剂丙酮10ml在25℃下混合搅拌12h，形成聚合物溶液；将胰岛素10mg、pH＝2.0的药用盐酸溶液10ml配成胰岛素酸液；25℃搅拌下，将胰岛素溶液缓慢滴加到聚合物溶液中，25℃下继续搅拌0.5h，后将聚合物胶束溶液移入透析袋(截留分子量MWCO＝14000D)中，用pH＝5.0的醋酸-醋酸钠缓冲液透析24h，以除去胶束溶液中的有机溶剂和未包载的游离药物，其中聚合物胶束溶液与醋酸-醋酸钠缓冲溶液的体积比为1:100，透析过程中，前12h每2h更换一次透析液，之后每6h更换一次透析液。透析结束后，将纳米乳液在10000r/min下离心10min，再水洗下层纳米乳液3次，保留上清液，取其上清液测定其中胰岛素浓度并计算载药量和包封率，取下层纳米乳液-45℃冷冻干燥24h，即得载胰岛素纳米胶束。
所制备的载胰岛素纳米胶束表征方法同实施例1，所得载胰岛素纳米胶束的电位为-40.2mV，粒径为346.6nm，载药量为11.2％，包封率为69.5％。
实施例5
将聚合物P(PLAMA10-co-MAA50)-b-PPEGMA10(平均分子量＝14800)10mg、有机溶剂N,N-二甲基甲酰胺10ml在25℃下混合搅拌12h，形成聚合物溶液；将胰岛素10mg、pH＝2.0的药用盐酸溶液10ml配成胰岛素酸液；25℃搅拌下，将胰岛素溶液缓慢滴加到聚合物溶液中，25℃下继续搅拌0.5h，后将聚合物胶束溶液移入透析袋(截留分子量MWCO＝14000D)中，用pH＝5.0的醋酸-醋酸钠缓冲液透析24h，以除去胶束溶液中的有机溶剂和未包载的游离药物，其中聚合物胶束溶液与醋酸-醋酸钠缓冲溶液的体积比为1:100，透析过程中，前12h每2h更换一次透析液，之后每6h更换一次透析液。透析结束后，将纳米乳液在10000r/min下离心10min，再水洗下层纳米乳液3次，保留上清液，取其上清液测定其中胰岛素浓度并计算载药量和包封率，取下层纳米乳液-45℃冷冻干燥24h，即得载胰岛素纳米胶束。
所制备的载胰岛素纳米胶束表征方法同实施例1，所得载胰岛素纳米胶束的电位为-22.5mV，粒径为392.5nm，载药量为5.5％，包封率为73.1％。
实施例6
将聚合物P(PLAMA10-co-MAA50)-b-PPEGMA10(平均分子量＝14800)10mg、有机溶剂二甲基亚砜10ml在25℃下混合搅拌12h，形成聚合物溶液；将胰岛素10mg、pH＝2.0的药用盐酸溶液10ml配成胰岛素酸液；25℃搅拌下，将胰岛素溶液缓慢滴加到聚合物溶液中，25℃下继续搅拌1h，后将聚合物胶束溶液移入透析袋(截留分子量MWCO＝14000D)中，用pH＝5.0的醋酸-醋酸钠缓冲液透析24h，以除去胶束溶液中的有机溶剂和未包载的游离药物，其中聚合物胶束溶液与醋酸-醋酸钠缓冲溶液的体积比为1:100，透析过程中，前12h每2h更换一次透析液，之后每6h更换一次透析液。透析结束后，将纳米乳液在10000r/min下离心10min，再水洗下层纳米乳液3次，保留上清液，取其上清液测定其中胰岛素浓度并计算载药量和包封率，取下层纳米乳液-45℃冷冻干燥24h，即得载胰岛素纳米胶束。
所制备的载胰岛素纳米胶束表征方法同实施例1，所得载胰岛素纳米胶束的电位为-33.9mV，粒径为330.2nm，载药量为7.3％，包封率为77.5％。
实施例7
将聚合物P(PLAMA10-co-MAA50)-b-PPEGMA10(平均分子量＝14800)10mg、有机溶剂二甲基亚砜10ml在25℃下混合搅拌12h，形成聚合物溶液；将胰岛素10mg、pH＝2.0的药用盐酸溶液10ml配成胰岛素酸液；25℃搅拌下，将胰岛素溶液缓慢滴加到聚合物溶液中，25℃下继续搅拌2h，后将聚合物胶束溶液移入透析袋(截留分子量MWCO＝14000D)中，用pH＝5.0的醋酸-醋酸钠缓冲液透析24h，以除去胶束溶液中的有机溶剂和未包载的游离药物，其中聚合物胶束溶液与醋酸-醋酸钠缓冲溶液的体积比为1:100，透析过程中，前12h每2h更换一次透析液，之后每6h更换一次透析液。透析结束后，将纳米乳液在10000r/min下离心10min，再水洗下层纳米乳液3次，保留上清液，取其上清液测定其中胰岛素浓度并计算载药量和包封率，取下层纳米乳液-45℃冷冻干燥24h，即得载胰岛素纳米胶束。
所制备的载胰岛素纳米胶束表征方法同实施例1，所得载胰岛素纳米胶束的电位为-27.7mV，粒径为266.7nm，载药量为11.3％，包封率为65.2％。
实施例8
将聚合物P(PLAMA10-co-MAA50)-b-PPEGMA10(平均分子量＝14800)10mg、有机溶剂二甲基亚砜10ml在25℃下混合搅拌12h，形成聚合物溶液；将胰岛素10mg、pH＝2.0的药用盐酸溶液10ml配成胰岛素酸液；25℃搅拌下，将胰岛素溶液缓慢滴加到聚合物溶液中，25℃下继续搅拌4h，后将聚合物胶束溶液移入透析袋(截留分子量MWCO＝14000D)中，用pH＝5.0的醋酸-醋酸钠缓冲液透析24h，以除去胶束溶液中的有机溶剂和未包载的游离药物，其中聚合物胶束溶液与醋酸-醋酸钠缓冲溶液的体积比为1:100，透析过程中，前12h每2h更换一次透析液，之后每6h更换一次透析液。透析结束后，将纳米乳液在10000r/min下离心10min，再水洗下层纳米乳液3次，保留上清液，取其上清液测定其中胰岛素浓度并计算载药量和包封率，取下层纳米乳液-45℃冷冻干燥24h，即得载胰岛素纳米胶束。
所制备的载胰岛素纳米胶束表征方法同实施例1，所得载胰岛素纳米胶束的电位为-24.2mV，粒径为199.4nm，载药量为9.3％，包封率为68.9％。
上述实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

Claims (10)

1.一种两亲性口服载药纳米胶束，其特征在于，
所述两亲性口服载药纳米胶束由纳米胶束和纳米胶束包载的药物构成，其粒径为150-750nm，Zeta电位为-42--20mV；
构成所述纳米胶束的两亲性嵌段共聚物的结构式为：
其中，x＝10-20，y＝60，z＝10-15，n＝3-6,数均分子量为8000-20000g/mol。
2.根据权利要求1所述的一种两亲性口服载药纳米胶束，其特征在于，所述纳米胶束包载的药物为疏水性药物。
3.根据权利要求2所述的一种两亲性口服载药纳米胶束，其特征在于，所述疏水性药物为胰岛素、阿霉素、紫杉醇、吲哚美辛的任一种。
4.一种两亲性口服载药纳米胶束的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1)：将疏水性药物、药用盐酸水溶液混合搅拌，形成疏水性药物酸液；
步骤2)：将权利要求1至3任一项中所述的两亲性嵌段共聚物加入至溶剂中，混合搅拌形成聚合物溶液；
步骤3)：搅拌下将疏水性药物酸液缓慢加入到聚合物溶液中，搅拌形成混合溶液后，将所形成的混合溶液移入到透析袋中透析；
步骤4)：透析结束后，离心并洗涤干燥，即制得所述两亲性口服载药纳米胶束。
5.根据权利要求4所述的一种两亲性口服载药纳米胶束的制备方法，其特征在于，所述纳米胶束中所包载的疏水性药物质量占所述两亲性口服载药纳米胶束总质量的4-18％。
6.根据权利要求4所述的一种两亲性口服载药纳米胶束的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述混合搅拌的操作为：将疏水性药物、药用盐酸水溶液按照0.0003-0.0015:1的质量比在10-30℃下混合搅拌使疏水性药物充分溶解。
7.根据权利要求4所述的一种两亲性口服载药纳米胶束的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述混合搅拌的操作为：以每1-2ml溶剂中加入2-10mg两亲性嵌段共聚物的比例将其加入至溶剂中，在10-30℃混合搅拌10-12h。
8.根据权利要求4所述的一种两亲性口服载药纳米胶束的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述溶剂为丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种。
9.根据权利要求4所述的一种两亲性口服载药纳米胶束的制备方法，其特征在于，步骤3)所述透析的操作为：将混合溶液转移到截留分子量MWCO＝7000D、3500D或14000D的透析袋中，在pH＝5.0的醋酸-醋酸钠缓冲液中透析12-48h。
10.根据权利要求4所述的一种两亲性口服载药纳米胶束的制备方法，其特征在于，步骤4)中所述洗涤干燥的操作为：用清水洗涤离心分离后下层的纳米乳液，将纳米乳液-40--50℃冷冻干燥12-24h。
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