CN102294040B - 一种用于核磁共振成像和药物载体的磁性纳米聚合物囊泡及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于高分子纳米生物医药材料领域，具体涉及一种可用于磁共振成像和药物载体的磁性纳米聚合物囊泡及其制备方法。由于两亲性嵌段共聚物在有机溶剂和水的混合溶液中的自组装行为，通过透析除去有机溶剂形成囊泡，再利用囊泡膜上的特殊基团在其膜层通过化学共沉淀的方法原位生成磁性纳米颗粒，从而得到磁性纳米聚合物囊泡。其中两亲性嵌段共聚物与磁性纳米粒子的质量比为：100︰（1～30）。这种具有特殊刺激响应型的囊泡结构稳定，具有很好的生物相容性和生物降解性，不仅可以包裹亲水性和疏水性的药物，在靶向部位进行可控释放，还可以作为磁共振成像的造影剂，用于医疗诊断。
Description
技术领域
本发明属于高分子纳米生物医药材料领域，具体涉及一种可用于核磁共振成像和药物载体的磁性纳米聚合物囊泡及其制备方法。
背景技术
目前，癌症已成为危害人类健康的重要疾病之一，在癌症的诊断与治疗上，人们已经研究和应用了许多方法，例如在诊断方面有临床诊断、理化诊断、手术诊断以及细胞和组织病理学诊断等，在治疗方面有中药治疗、手术治疗、放射治疗和化学治疗等。但就目前而言，各种疗法都无法将诊断与治疗有机结合起来，也很少有一种药物能够在治疗癌症的同时跟踪癌细胞的扩散运动从而对癌症进行实时诊断。另外，作为最主要的治疗癌症的手段，化疗在给药的过程中仍存在许多问题，例如很强的毒副作用，体内的分布缺乏选择性，生物利用度过低，水溶性较差，新陈代谢快，半衰期短等。
正因为直接给药存在这些缺点，药物载体近年来被广泛研究。其中关于两亲性嵌段共聚物在水溶液里进行自组装形成囊泡或胶束作为药物载体的研究备受广大研究人员的关注。两亲性嵌段聚合物在水中可以进行自组装形成囊泡双层膜，但目前广泛应用的脂质体类囊泡的稳定性较差，容易破裂并产生囊泡膜间融合。而聚合物囊泡能显著提高囊泡的机械性能。如果聚合物囊泡的表面为亲水性聚氧乙烯链（PEO，也叫做聚乙二醇链PEG），就可以改变囊泡表面的物理化学性质，使其具有较好的水溶性和稳定性。这种聚合物囊泡有较强的增溶能力，其疏水的双层膜具有较好的牢固性和稳定性，同时也具有良好的生物相容性和渗透性。当其作为药物载体时，可赋予药物更好的生物相容性和靶向性，并且囊泡的空腔可包载水溶性药物，夹在两层亲水基团中间的疏水微相也可包裹一些疏水性药物，囊泡的不同形态也使得其包载药物分子的范围更加广泛。同时，在囊泡的膜上连接刺激响应型分子基团可以得到具有刺激响应功能的囊泡，如：pH响应、温敏型、光响应、磁响应、电响应、氧化还原响应型等，这种囊泡不仅可以用作药物载体，还可以作为医用诊断材料。
磁性纳米粒子（magneticnanoparticles,MNP）是一类智能型的纳米材料。材料尺寸线度在纳米级，通常在1-100nm之间，由于其独特的物理化学性质，如量子尺寸效应、小尺寸效应、表面与界面效应和宏观量子隧道效应等，使其在物理和化学等方面表现出与常规磁性材料不同的特殊性质。当磁性纳米颗粒粒径小于10nm时矫顽力为0，表现为超顺磁性，常见的主要有Fe2O3、Fe3O4、CoFe2O4、MnFe2O4等。这种超顺磁性纳米粒子由于其超强的显影效果，能够作为显影剂用于癌症诊断当中的磁共振成像。超顺磁性纳米粒子可采用有机相合成的方法合成，如：共沉淀法、水热法、微乳液法、溶胶-凝胶法、胶体粒子模板法多元醇还原法和置换法等等。
综上所述，磁性纳米聚合物囊泡的研究具有重要意义，特别是在癌症诊断和治疗应用上具有其它药物载体无法替代的作用，并且国内还没有相关专利发明出现。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可用于磁共振成像和药物载体的磁性纳米聚合物囊泡及其制备方法，该磁性纳米聚合物囊泡解决了现有技术中纳米聚合物作为药物载体时载药率低，并且无法将癌症诊断与治疗有机结合，不能有效清晰地跟踪观察药物治疗效果等问题。
为解决现有技术中的上述问题，本发明提供的技术方案是：
一种用于磁共振成像和药物载体的磁性纳米聚合物囊泡，所使用的聚合物为两亲性嵌段共聚物PEO-b-P(AA-stat-tBA)，沉积在囊泡膜层的磁性纳米粒子是利用两亲性嵌段共聚物PAA上带负电荷的羧基（-COO；）吸附带正电荷的二价铁和三价铁离子（Fe2+、Fe3+），通过化学共沉淀的方法原位生成制得；该磁性纳米聚合物囊泡的粒径为80～250nm，磁性纳米粒子的粒径为5～15nm，原位生成磁球的囊泡粒径为90～300nm。其中：所述磁性纳米聚合物囊泡的两亲性嵌段共聚物与磁性纳米粒子的质量比为：100︰(1～30)。
本发明中，所述磁性纳米粒子可以是Fe3O4或γ-Fe2O3。
本发明提供的一种可用于磁共振成像和药物载体的磁性纳米聚合物囊泡的制备方法，具体步骤如下：
（1）大分子引发剂PEO-Br的合成
将100～250ml干燥后的溶剂与摩尔比为1︰（1～5）︰（1～5）的干燥聚环氧乙烷（PEO）、干燥的三乙胺、2-溴异丁酰溴加入到圆底烧瓶中，冰水浴中搅拌反应12～48小时，过滤，萃取，收集有机相，干燥，过滤，沉淀，抽滤，真空干燥，得到大分子引发剂PEO-Br。
（2）ATRP合成聚合物
将大分子引发剂PEO-Br、单体丙烯酸叔丁酯（tBA）和催化剂配体按照摩尔比为1︰（50～120）︰（1～2）的比例以及适量溶剂加入到烧瓶中，在无水无氧的条件下，加入与大分子引发剂PEO-Br相同摩尔数的催化剂，在氩气或氮气保护下，进行原子转移自由基聚合（ATRP），聚合温度为50～70℃，时间为12～48小时。将制得的聚合物旋蒸、溶解、过中性氧化铝柱子、沉淀、过滤、真空干燥，得到两亲性嵌段共聚物PEO-b-PtBA。
（3）部分水解聚合物
将上述制得的聚合物溶解在溶剂当中，加入摩尔数为聚丙烯酸叔丁酯链段酯基摩尔数1～5倍的三氟乙酸，常温下搅拌，水解时间为10～300分钟，旋蒸除去三氟乙酸和溶剂，真空干燥，得到两亲性聚合物PEO-b-P(AA-stat-tBA)。
（4）自组装形成聚合物囊泡
按照1～30mg/ml的浓度将步骤(3)得到两亲性聚合物溶解在四氢呋喃（THF）中，在剧烈搅拌的条件下，以5～50d/min的速度滴加两倍于THF体积的去离子水，透析除去有机溶剂四氢呋喃，得到囊泡溶液。
（5）磁性纳米聚合物囊泡制备
用pH=12的碱性溶液调节囊泡溶液至中性，在完全无氧的条件下，加入配置好的Fe3+与Fe2+摩尔比为2︰（1～10）的铁盐溶液，常温下搅拌，升高温度到30～70℃，滴加pH=13的碱性溶液，控制反应溶液pH为10～13，整个体系在氮气或氩气保护下反应1～8小时，得到透明溶液，即为磁性纳米聚合物囊泡溶液。
本发明中，步骤（1）中所述聚环氧乙烷PEO的分子量为1900～5000，步骤（2）中所述嵌段共聚物PEO-b-PtBA的分子量为8000～20000，步骤（3）中所述水解产物PAA链段的聚合度为10～200。
本发明中，步骤(2)中所述催化剂为溴化亚铜（CuBr）或氯化亚铜(CuCl）。
本发明中，步骤（1）、（2）、（3）中使用的溶剂均为甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、丙酮、二甲亚砜或二甲基甲酰胺中的一至几种。
本发明中，步骤（5）中使用的铁盐溶液选自氯化铁、氯化亚铁、硫酸铁、硫酸亚铁、硝酸铁或硝酸亚铁中的一至几种。
本发明中，步骤(5)中所述碱性溶液为NaOH或NH3·H2O。
相对于现有技术中的方案，本发明的优点是：
（1）部分水解PtBA。在以往的研究当中，研究者利用tBA完全水解得到PAA，而本发明通过控制水解时间及水解条件将其部分水解，从而得到无规共聚物P(AAx-stat-tBAy)。
（2）原位生成磁性纳米粒子。利用两亲性嵌段共聚物PAA上带负电荷的羧基（-COO-）吸附带正电荷的二价铁和三价铁离子（Fe2+、Fe3+）通过化学共沉淀原位生成磁性纳米粒子。
（3）可同时用于癌症诊断及治疗。通过合成两亲性嵌段共聚物，在水环境中自组装形成具有空心结构的囊泡，同时将磁性纳米粒子引入囊泡当中，从而制得具有磁性响应型囊泡，这种具有特殊功能的囊泡不仅可以作为药物载体用于装载大量亲水或疏水性抗癌药物，还可以作为医用诊断材料用于跟踪观察癌症的发展及治疗效果。
附图说明
图1为磁性纳米聚合物的核磁共振谱图。
图2为实施例中囊泡水溶液的DLS图。其中：曲线1为实施例1中聚合物囊泡的平均粒径为176.3nm，粒径分布PDI为0.123；曲线2为实施例2中聚合物囊泡的平均粒径为178.2nm，粒径分布PDI为0.149；曲线3为实施例3中聚合物囊泡的平均粒径为177.4nm，粒径分布PDI为0.120；曲线4为实施例4中聚合物囊泡的平均粒径为180.9nm，粒径分布PDI为0.085。
图3为实施例1磁性聚合物囊泡在外加磁场条件下聚集图。
图4为实施例1磁性纳米聚合物囊泡的透射电镜照片。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明。
实施例1
（1）大分子引发剂PEO43-Br的合成
分别将250ml干燥后的甲苯、10g干燥聚环氧乙烷（PEO43）、1.3g干燥的三乙胺、3.1g2-溴异丁酰溴加入到500ml圆底烧瓶中，冰水浴中搅拌反应24小时，过滤，萃取，收集有机相，干燥，过滤，沉淀，抽滤，真空干燥，得到白色粉末状大分子引发剂PEO43-Br。
（2）ATRP合成聚合物
分别将0.5g大分子引发剂PEO43-Br、2.5g单体丙烯酸叔丁酯（tBA）、0.04g催化剂配体PMDETA以及5ml溶剂甲醇加入到烧瓶中，在无水无氧的条件下，加入0.04g催化剂溴化亚铜（CuBr），在氩气或氮气保护下，进行原子转移自由基聚合（ATRP），聚合温度为60℃，时间为24小时。将制得的聚合物旋蒸、溶解、过中性氧化铝柱子、沉淀、过滤、真空干燥，得到两亲性嵌段共聚物PEO43-b-PtBA80。
（3）部分水解聚合物
称取1.0g聚合物PEO43-b-PtBA80溶解在10ml二氯甲烷当中，加入摩尔数为聚丙烯酸叔丁酯链段酯基摩尔数5倍的三氟乙酸，常温下搅拌，水解时间为60分钟，旋蒸，真空干燥，得到两亲性聚合物PEO43-b-P(AA50-stat-tBA30)。
（4）自组装形成聚合物囊泡
按照10mg/ml的浓度将水解后的聚合物溶解在四氢呋喃（THF）中，在剧烈搅拌的条件下，以5d/min的速度滴加两倍于THF体积的去离子水，透析除去有机溶剂，得到浅蓝色溶液。
（5）磁性纳米聚合物囊泡制备
用pH=12的NaOH溶液调节囊泡至中性，在完全无氧的条件下，加入配置好的Fe3+与Fe2+摩尔比为1︰5的铁盐溶液，常温下搅拌过夜，升高温度到30℃，滴加pH=13的NaOH溶液，控制反应溶液pH为11～12，整个体系在氮气或氩气保护下反应1小时，得到黄色透明溶液，即为磁性纳米聚合物囊泡溶液。
磁性纳米聚合物囊泡的核磁图如图1所示。
聚合物囊泡粒径及分布的测定是通过动态光散射粒度仪（DLS）来进行测定的。配制浓度均为0.2mg/mL，pH为6.0的囊泡水溶液，放入动态光散射粒度仪中，进行粒径测试，其结果如图2所示。
将制备好的磁性纳米聚合物囊泡置于外加磁场当中，可以看到囊泡聚集，如图3所示。
磁性纳米聚合物囊泡的透射电镜照片如图4所示。
实施例2
（1）大分子引发剂PEO43-Br的合成
分别将250ml干燥后的二氯甲烷、10g干燥聚环氧乙烷（PEO43）、1.3g干燥的三乙胺、3.1g2-溴异丁酰溴加入到500ml圆底烧瓶中，冰水浴中搅拌反应24小时，过滤，萃取，收集有机相，干燥，过滤，沉淀，抽滤，真空干燥，得到白色粉末状大分子引发剂PEO43-Br。
（2）ATRP合成聚合物
分别将1.5g大分子引发剂PEO43-Br、5.7g单体丙烯酸叔丁酯（tBA）、0.13g催化剂配体PMDETA以及15ml溶剂甲醇加入到烧瓶中，在无水无氧的条件下，加入0.11g催化剂溴化亚铜（CuBr），在氩气或氮气保护下，进行原子转移自由基聚合（ATRP），聚合温度为90℃，时间为48小时。将制得的聚合物旋蒸、溶解、过中性氧化铝柱子、沉淀、过滤、真空干燥，得到两亲性嵌段共聚物PEO43-b-PtBA60。
（3）部分水解聚合物
称取1.0g聚合物PEO43-b-PtBA60溶解在10ml二氯甲烷当中，加入摩尔数为聚丙烯酸叔丁酯链段酯基摩尔数3倍的三氟乙酸，常温下搅拌，水解时间为30分钟，旋蒸，真空干燥，得到两亲性聚合物PEO43-b-P(AA30-stat-tBA30)。
（4）自组装形成聚合物囊泡
按照10mg/ml的浓度将水解后的聚合物溶解在四氢呋喃（THF）中，在剧烈搅拌的条件下，以10d/min的速度滴加两倍于THF体积的去离子水，透析除去有机溶剂，得到浅蓝色溶液。
（5）磁性纳米聚合物囊泡制备
用pH=12的NaOH溶液调节囊泡至中性，在完全无氧的条件下，加入配置好的Fe3+与Fe2+摩尔比为2︰5的铁盐溶液，常温下搅拌过夜，升高温度到60℃，滴加pH=13的NH3·H2O溶液，控制反应溶液pH为11～12，整个体系在氮气或氩气保护下反应3小时，得到黄色透明溶液，即为磁性纳米聚合物囊泡溶液。
实施例3
（1）大分子引发剂PEO45-Br的合成
分别将250ml干燥后的四氢呋喃、10g干燥聚环氧乙烷（PEO45）、1.3g干燥的三乙胺、2.9g2-溴异丁酰溴加入到500ml圆底烧瓶中，冰水浴中搅拌反应48小时，过滤，萃取，收集有机相，干燥，过滤，沉淀，抽滤，真空干燥，得到白色粉末状大分子引发剂PEO45-Br。
（2）ATRP合成聚合物
分别将2.0g大分子引发剂PEO45-Br、12g单体丙烯酸叔丁酯（tBA）、0.17g催化剂配体PMDETA以及20ml溶剂甲醇加入到烧瓶中，在无水无氧的条件下，加入0.14g催化剂溴化亚铜（CuBr），在氩气或氮气保护下，进行原子转移自由基聚合（ATRP），聚合温度为70℃，时间为48小时。将制得的聚合物旋蒸、溶解、过中性氧化铝柱子、沉淀、过滤、真空干燥，得到两亲性嵌段共聚物PEO45-b-PtBA100。
（3）部分水解聚合物
称取2.0g聚合物PEO45-b-PtBA100溶解在20ml二氯甲烷当中，加入摩尔数为聚丙烯酸叔丁酯链段酯基摩尔数4倍的三氟乙酸，常温下搅拌，水解时间为60分钟，旋蒸，真空干燥，得到两亲性聚合物PEO45-b-P(AA50-stat-tBA50)。
（4）自组装形成聚合物囊泡
按照5mg/ml的浓度将水解后的聚合物溶解在四氢呋喃（THF）中，在剧烈搅拌的条件下，以10d/min的速度滴加两倍于THF体积的去离子水，透析除去有机溶剂，得到浅蓝色溶液。
（5）磁性纳米聚合物囊泡制备
用pH=12的NaOH溶液调节囊泡至中性，在完全无氧的条件下，加入配置好的Fe3+与Fe2+摩尔比为2︰3的铁盐溶液，常温下搅拌过夜，升高温度到30℃，滴加pH=13的NaOH溶液，控制反应溶液pH为11～12，整个体系在氮气或氩气保护下反应2小时，得到黄色透明溶液，即为磁性纳米聚合物囊泡溶液。
实施例4
（1）大分子引发剂PEO45-Br的合成
分别将250ml干燥后的四氢呋喃、10g干燥聚环氧乙烷（PEO45）、1.3g干燥的三乙胺、2.9g2-溴异丁酰溴加入到500ml圆底烧瓶中，冰水浴中搅拌反应48小时，过滤，萃取，收集有机相，干燥，过滤，沉淀，抽滤，真空干燥，得到白色粉末状大分子引发剂PEO45-Br。
（2）ATRP合成聚合物
分别将1.5g大分子引发剂PEO45-Br、6.3g单体丙烯酸叔丁酯（tBA）、0.12g催化剂配体PMDETA以及15ml溶剂甲醇加入到烧瓶中，在无水无氧的条件下，加入0.10g催化剂溴化亚铜（CuBr），在氩气或氮气保护下，进行原子转移自由基聚合（ATRP），聚合温度为60℃，时间为36小时。将制得的聚合物旋蒸、溶解、过中性氧化铝柱子、沉淀、过滤、真空干燥，得到两亲性嵌段共聚物PEO45-b-PtBA70。
（3）部分水解聚合物
称取1.0g聚合物PEO45-b-PtBA70溶解在10ml二氯甲烷当中，加入摩尔数为聚丙烯酸叔丁酯链段酯基摩尔数1.5倍的三氟乙酸，常温下搅拌，水解时间为10分钟，旋蒸，真空干燥，得到两亲性聚合物PEO45-b-P(AA10-stat-tBA60)。
（4）自组装形成聚合物囊泡
按照8mg/ml的浓度将水解后的聚合物溶解在四氢呋喃（THF）中，在剧烈搅拌的条件下，以6d/min的速度滴加两倍于THF体积的去离子水，透析除去有机溶剂，得到浅蓝色溶液。
（5）磁性纳米聚合物囊泡制备
用pH=12的NaOH溶液调节囊泡至中性，在完全无氧的条件下，加入配置好的Fe3+与Fe2+摩尔比为2︰（1～10）的铁盐溶液，常温下搅拌过夜，升高温度到60℃，滴加pH=13的NaOH溶液，控制反应溶液pH为11～12，整个体系在氮气或氩气保护下反应2小时，得到黄色透明溶液，即为磁性纳米聚合物囊泡溶液。
实施例2-4中获得的磁性纳米聚合物囊泡与实施例1具有类似的性能。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人是能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所做的等效变换或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种用于磁共振成像和药物载体的磁性纳米聚合物囊泡，其特征在于：所使用的聚合物为两亲性嵌段共聚物PEO-b-P(AA-stat-tBA)，沉积在囊泡膜层的磁性纳米粒子是利用两亲性嵌段共聚物PAA上带负电荷的羧基吸附带正电荷的二价铁和三价铁离子通过化学共沉淀的方法原位生成制得；所得磁性纳米聚合物囊泡的粒径为80～250nm，磁性纳米粒子的粒径为5～15nm，原位生成磁球的囊泡粒径为90～300nm；其中：所述磁性纳米聚合物囊泡的两亲性嵌段共聚物与磁性纳米粒子的质量比为：100︰（1～30）；制备方法具体步骤如下：
（1）大分子引发剂PEO-Br的合成
分别将100～250ml干燥后的溶剂与摩尔比为1︰（1～5）︰（1～5）的干燥聚环氧乙烷、干燥的三乙胺、2-溴异丁酰溴加入到圆底烧瓶中，冰水浴中搅拌反应12～48小时，过滤，萃取，收集有机相，干燥，过滤，沉淀，抽滤，真空干燥，得到白色粉末状大分子引发剂PEO-Br；所述聚环氧乙烷PEO的分子量为1900～5000；
（2）ATRP合成聚合物
分别将大分子引发剂PEO-Br、单体丙烯酸叔丁酯、催化剂配体按照摩尔比为1︰（50～120）︰（1～2）的比例以及适量溶剂加入到烧瓶中，在无水无氧的条件下，加入与引发剂相同摩尔数的催化剂，在氩气或氮气保护下，进行原子转移自由基聚合，聚合温度为50～70℃，时间为12～48小时；将制得的聚合物旋蒸、溶解、过中性氧化铝柱子、沉淀、过滤、真空干燥，得到两亲性嵌段共聚物PEO-b-PtBA；所述嵌段共聚物PEO-b-PtBA的分子量为8000～20000；
（3）部分水解聚合物
将上述制得的聚合物溶解在适量溶剂当中，加入摩尔数为聚丙烯酸叔丁酯链段酯基摩尔数1～5倍的三氟乙酸，常温下搅拌，水解时间为10～60分钟，旋蒸，真空干燥，得到两亲性聚合物PEO-b-P(AA-stat-tBA)；所述水解产物PAA链段的聚合度为10～50；
（4）自组装形成聚合物囊泡
按照1～30mg/ml的浓度将水解后的聚合物溶解在四氢呋喃中，在剧烈搅拌的条件下，以5～50d/min的速度滴加两倍于四氢呋喃体积的去离子水，透析除去有机溶剂，得到囊泡溶液；
（5）磁性纳米聚合物囊泡制备
用pH=12的碱性溶液调节囊泡至中性，在完全无氧的条件下，加入配置好的Fe3+与Fe2+摩尔比为2︰（1～10）的铁盐溶液，常温下搅拌过夜，升高温度到30～70℃，滴加pH=13的碱性溶液，控制反应溶液pH为11～12，整个体系在氮气或氩气保护下反应1～8小时，得到透明溶液，即为磁性纳米聚合物囊泡溶液。
2.根据权利要求1所述的磁性纳米聚合物囊泡，其特征在于所述磁性纳米粒子是Fe3O4或γ-Fe2O3。
3.一种如权利要求1所述的用于磁共振成像和药物载体的磁性纳米聚合物囊泡的制备方法，其特征在于具体步骤如下：
（1）大分子引发剂PEO-Br的合成
分别将100～250ml干燥后的溶剂与摩尔比为1︰（1～5）︰（1～5）的干燥聚环氧乙烷、干燥的三乙胺、2-溴异丁酰溴加入到圆底烧瓶中，冰水浴中搅拌反应12～48小时，过滤，萃取，收集有机相，干燥，过滤，沉淀，抽滤，真空干燥，得到白色粉末状大分子引发剂PEO-Br；
（2）ATRP合成聚合物
分别将大分子引发剂PEO-Br、单体丙烯酸叔丁酯、催化剂配体按照摩尔比为1︰（50～120）︰（1～2）的比例以及适量溶剂加入到烧瓶中，在无水无氧的条件下，加入与引发剂相同摩尔数的催化剂，在氩气或氮气保护下，进行原子转移自由基聚合，聚合温度为50～70℃，时间为12～48小时；将制得的聚合物旋蒸、溶解、过中性氧化铝柱子、沉淀、过滤、真空干燥，得到两亲性嵌段共聚物PEO-b-PtBA；
（3）部分水解聚合物
将上述制得的聚合物溶解在适量溶剂当中，加入摩尔数为聚丙烯酸叔丁酯链段酯基摩尔数1～5倍的三氟乙酸，常温下搅拌，水解时间为10～60分钟，旋蒸，真空干燥，得到两亲性聚合物PEO-b-P(AA-stat-tBA)；
（4）自组装形成聚合物囊泡
按照1～30mg/ml的浓度将水解后的聚合物溶解在四氢呋喃中，在剧烈搅拌的条件下，以5～50d/min的速度滴加两倍于四氢呋喃体积的去离子水，透析除去有机溶剂，得到囊泡溶液；
（5）磁性纳米聚合物囊泡制备
用pH=12的碱性溶液调节囊泡至中性，在完全无氧的条件下，加入配置好的Fe3+与Fe2+摩尔比为2︰（1～10）的铁盐溶液，常温下搅拌过夜，升高温度到30～70℃，滴加pH=13的碱性溶液，控制反应溶液pH为11～12，整个体系在氮气或氩气保护下反应1～8小时，得到透明溶液，即为磁性纳米聚合物囊泡溶液。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤（1）中所述聚环氧乙烷PEO的分子量为1900～5000，步骤（2）中所述嵌段共聚物PEO-b-PtBA的分子量为8000～20000，步骤（3）中所述水解产物PAA链段的聚合度为10～50。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤（1）、（2）、（3）中使用的溶剂均为甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、丙酮、二甲亚砜、二甲基甲酰胺中的一至几种。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤（5）中使用的铁盐溶液采用氯化铁、氯化亚铁、硫酸铁、硫酸亚铁、硝酸铁或硝酸亚铁中一至几种。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述催化剂为溴化亚铜或氯化亚铜。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤(5)中所述碱性溶液为NaOH或NH3·H2O。
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