CN101974137A - 聚乙二醇单甲基醚-聚己内酯-聚丙烯酸衍生物及其制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域,涉及聚乙二醇单甲基醚-聚己内酯-聚丙烯酸衍生物及其制备和应用。所述的聚乙二醇单甲基醚-聚己内酯-聚丙烯酸衍生物由具有生物相容性和生物可降解性的聚乙二醇单甲基醚、聚己内酯和聚丙烯酸衍生物组成,依次经过开环聚合和原子转移自由基聚合制备而成,得到的两亲性共聚物在水溶液中可以自组装成胶束,并对环境的pH值具有一定响应,可以通过调节聚合物中亲水、疏水性片段的比例以及聚丙烯酸衍生物片段的长短来改变其对疏水性药物的载药能力和释放行为。该pH敏感性胶束可以作为难溶性药物口服给药的载体应用,可以提高脂溶性药物在人体胃肠道中的溶解度,并且避免在其中被破坏,从而提高生物利用度。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂新辅料和新剂型领域,涉及一种具有pH敏感性的两亲性聚合物聚乙二醇单甲基醚-聚己内酯-聚丙烯酸衍生物及其制备和应用,此种聚合物在水中能够自发形成胶束,由于pH敏感性片段的存在,对胃肠道中的酸碱性有一定响应,因此可以作为药物的载体进行口服给药。
背景技术
聚合物胶束(polymeric micelles)由两亲性聚合物组成,是当两亲性聚合物的浓度超过临界胶束浓度(critical micelle concentration,CMC)后自发形成的热力学稳定体系。根据聚合物结构和浓度的不同可以具有不同形态,一般来说,作为药物载体的聚合物胶束为典型的核-壳结构,大小在几十到几百纳米范围内。在应用于药物传递系统时,胶束可以对所载药物实现控制和靶向释放,影响药物的体内分布,将更多的活性成分运送至靶部位,在提高药效的同时降低其毒副作用。在其结构上,胶束的壳和核在载药中分别扮演着不同的角色,其中疏水性的核可以作为难溶性药物的储库;构成壳的亲水性片段的物理化学性质则决定着胶束与外部环境的相互作用方式和强度,从而影响胶束在体内的行为。
口服给药是最普遍的一种给药方式,因为它是众多给药途径中最容易被患者接受的一种,特别是对于那些需要长期或者频繁用药的患者来说,药物口服这一给药方式在顺应性方面大大优于其他给药途径。
能够口服给药的药物,其活性成分应该首先溶解在人体胃肠道的液体中;药物只有溶解在其中,活性物质被释放,才有可能被人体吸收。“高通量筛选”带给我们更多新的活性成分,为了增强药物对受体特殊的亲和力,候选药物通常都携带一个亲脂性基团,因此很多药物的水溶性并不是非常理想。因此,药物的溶解度往往成为其在胃肠道吸收的限制因素。微粉化、复合物、固体分散体、脂质系统、表面活性剂和聚合物胶束等技术都用来研究提高难溶性药物的生物利用度,其中聚合物胶束作为口服给药载体是这一领域中新的研究热点。
聚合物胶束以其性质稳定、生物相容性好、增溶能力强等优点,受到越来越多的关注。目前来说,胶束制剂的研究大多集中于注射给药,药物胶束在进入体循环后,具有长循环的特性,同时由于渗透滞留作用(EnhancedPermeability and Retention(EPR)effect)而聚集在固体肿瘤中,达到被动靶向的目的。胶束制剂粒径小(<100nm)、性质稳定、制备方法简单,并对其包载的药物具有保护作用等,这一系列优点鼓励我们研究它作为口服给药载体的可能性。将聚合物胶束开发为口服给药系统有助于减少药物对胃肠道的刺激性,增加在吸收部位的药物浓度,提高药物在胃肠道中的稳定性,进而提高药物生物利用度。
发明内容
本发明涉及带有pH敏感基团的两亲性嵌段共聚物聚乙二醇单甲基醚-聚己 内酯-聚丙烯酸衍生物(mPEG-b-PCL-b-PAAs,其中,b为block的缩写,意味嵌段)的合成,还涉及用它制备胶束作为难溶性药物口服的载体的方法。拟制备的聚乙二醇单甲基醚-聚己内酯-聚丙烯酸衍生物作为药物载体时可以提高脂溶性药物在人体胃肠道中的溶解度,并且避免在其中被破坏,从而提高生物利用度。该胶束具有pH值敏感,可以利用胃肠道中pH值的改变选择性的释放药物。
本发明是通过如下技术方案实现的:
所述的两亲性聚合物由亲水性片段、疏水性片段和pH敏感性的片段所组成,其中pH敏感性片段为聚丙烯酸衍生物,所述的聚丙烯酸衍生物包括聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、丙烯酸和甲基丙烯酸的均聚物或共聚物。作为亲水性片段的聚乙二醇单甲基醚的分子量为200-20000,在聚合物中的比例为15-70%。疏水性片段聚己内酯片段的分子量为200-20000,在聚合物中的比例为15-70%。pH敏感性片段的分子量为200-20000,在聚合物中的比例为15-70%。
本发明还提供了聚乙二醇单甲基醚-聚己内酯-聚丙烯酸衍生物的制备方法。
其制备方法如下:
a.通过开环聚合的方法将ε-己内酯聚合到聚乙二醇单甲基醚的羟基端;
b.制备卤化的聚乙二醇单甲基醚-聚己内酯大分子起始物;
c.使用原子转移自由基聚合的方法将丙烯酸衍生物单体聚合于大分子起始物的卤代端;
d.通过酸水解反应使羧基暴露。
其中,步骤a中己内酯的开环聚合是在100-200℃下进行,催化剂选自:辛酸亚锡或辛酸铝,催化剂用量为整个反应物质量的0.01%-10%,反应介质为能溶解反应物及催化剂的有机溶剂,所述的有机溶剂选自四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、N、N-二甲基甲酰胺、氯仿、正庚烷、正戊烷、正己烷、正辛烷、丙酮、乙腈、二甲基亚砜、乙二醇、丙三醇;或者直接发生本体反应。
步骤b中卤化的聚乙二醇单甲基醚-聚己内酯大分子起始物中使用的卤化剂为2-溴异丁酰溴或2-氯异丁酰氯,在三乙胺或吡啶存在下进行。
步骤c中原子转移自由基聚合中,催化剂为卤化亚铜、卤化亚铁、卤化亚钌,以2,2′-联吡啶或N,N,N′,N,′N″-五甲基二亚乙基三胺为配体,在60-150℃下进行。
步骤d中水解反应在酸催化下进行,酸选自盐酸、硫酸、三氟乙酸、硝酸。
制备聚乙二醇单甲基醚-聚己内酯-聚丙烯酸衍生物的pH敏感性片段的单体选自丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯。优选为丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的甲酯、乙酯、异丙酯、叔丁酯、异丁酯。
下面以丙烯酸叔丁酯或甲基丙烯酸叔丁酯为例来说明聚乙二醇单甲基醚-聚己内酯-聚丙烯酸衍生物的制备方法。
1、聚乙二醇单甲基醚-聚己内酯-聚丙烯酸/聚甲基丙烯酸的制备
本发明中的两亲性聚合物中的分子量为500-50000道尔顿,是通过己内酯的开环聚合以及丙烯酸叔丁酯或甲基丙烯酸叔丁酯的原子转移自由基聚合完成的。
本发明的聚乙二醇单甲基醚-聚己内酯-聚丙烯酸/聚甲基丙烯酸(mPEG-b-PCL-b-PAA/PMAA)的分子式如下:
其中R为氢或甲基,m为4-400,n为2-175,z为2-120。
本发明的聚合物在水中能自发形成胶束,在pH4-9之间胶束的大小会发生变化,作为难溶性药物的储库的同时,在胃肠道中可以释放药物。
本发明并不仅仅限制于此处所描述的特定结构、工艺步骤和物质上。此处所使用的术语仅用于描述特定实施方案的目的,不作为限制使用,本发明的限定范围将仅通过所附的权利要求来限制。
1.1聚己内酯的开环聚合
本发明中的两亲性聚合物的水溶性片段为聚乙二醇的单甲基醚(mPEG),分子式为CH3O-(CH2CH2O)n-H,它具有良好的水溶性和生物相容性,分子量为200-20000。
本发明中的两亲性聚合物脂溶性片段为聚己内酯(PCL),它除了生物相容性好,免疫原性低,并且已经通过FDA认证外,它与聚丙交酯或聚乙交酯相比,酸性降解产物较少,能更好的释放药物。单独使用时,由于结晶性和疏水性,降解过程不好控制,通过与亲水性片段相连,可以改善聚合物的亲水性和生物降解能力。
本发明在mPEG作为水溶性片段的基础上,用共价金属羧化物-辛酸亚锡作为催化剂,以七元的ε-己内酯作为原料进行开环聚合,制备两亲性两段共聚物聚乙二醇单甲基醚-聚己内酯。
ε-己内酯的分子式如下
己内酯的开环聚合物反应方程如下:
开环聚合物反应产物mPEG-b-PCL分子式如下:
其中m为4-400,n为2-175,分子量为400-40000道尔顿。
1.2ATRP法制备聚丙烯酸衍生物
我们希望制备出可以用于口服给药的具有pH敏感性的胶束,所涉及的pH敏感性是通过聚丙烯酸中的大量羧基来实现,例如,聚丙烯酸(PAA)和聚甲基丙烯酸(PMAA)。在酸性条件下,羧基与PEG之间形成氢键,pH升高,氢键变弱,胶束膨胀,有利于所载药物的释放。
ATRP法为原子转移自由基聚合(atom transfer radical polymerization),属于自由基聚合,本发明就是根据这一方法将丙烯酸衍生物单体聚合在PCL末端。这种自由基聚合的引发剂中,过渡金属化合物是不可或缺的组分,本发明中使用的是溴化亚铜。以有机卤化物RX作为引发剂,以变价金属卤化物为卤素载体,N,N,N′,N,′N″-五甲基二亚乙基三胺(PMDETA)为辅助催化剂,构成三元引发体系。本发明中使用的大分子起始物mPEG-b-PCL-Br和PMDETA的分子式如下:
本发明中,我们首先合成mPEG-b-PCL大分子起始物mPEG-b-PCL-Br,然后采用化学基团保护的方法,采用ATRP法,将丙烯酸叔丁酯/甲基丙烯酸叔丁酯聚合于PCL末端,然后将保护基团在酸性环境下水解除去,得到mPEG-b-PCL-b-PAA/PMAA三段共聚物。
A.大分子起始物的制备
在本步反应中,我们利用mPEG-b-PCL末端的羟基与2-溴异丁酰溴反应,生成溴化的大分子起始物,反应方程式如下:
所生成的大分子起始物用来进行ATRP法制备mPEG-b-PCL-b-PAA/PMAA。
B.ATRP聚合
在这步反应中,我们在制得的大分子起始物末端聚合上丙烯酸衍生物,在60-100℃下,无水无氧条件下,使用溴化亚铜和PMDETA作为催化剂,生成具mPEG-b-PCL-b-PtBA/PtMBA,继而选择性水解除去保护基团,最终得到具有大量羧基的mPEG-b-PCL-b-PAA/PMAA。
反应方程式如下:
2、两亲性聚合物胶束的制备
本发明中采用透析法或者溶剂挥发法制备聚合物胶束。mPEG-b-PCL-b-PAA/PMAA和难溶性药物按照10∶1的比例溶于选自丙酮、乙腈、四氢呋喃、二甲基亚砜、乙二醇、丙三醇等能够与水溶液互溶的有机溶剂。采用透析、挥发等手段,将有机溶剂从体系中除去而制备载药胶束。所载的药物是水难溶药物,在水中的溶解度不大于10mg/mL。
水溶液可以是纯水系统、磷酸盐缓冲液、枸橼酸缓冲液等。
本发明所制备的两亲性聚合物胶束在作为难溶药物的载体时,可以显著提高难溶性药物的溶解度,而pH敏感性基团的加入,使胶束在释放所载药物时具有选择性,即,在酸中不释放或只释放微量药物,将药物的释放位置控制在有利于药物释放的小肠内,此外这种释放行为可以避免易受胃酸破坏的药物在胃中的降解,对于提高难溶性药物的口服生物利用度有重大意义。
附图说明:
图1为mPEG:ε-CL(w∶w)为5∶7的PEG5000-b-PCL-b-PAA胶束在不同pH值下的粒径大小。
图2为mPEG:ε-CL(w∶w)为5∶7的mPEG5000-b-PCL-b-PAA及mPEG5000-b-PCL-b-PMAA胶束在不同pH值释放介质中的释放曲线。
具体实施方式:
下面为本专利的实施例,但下述实施例并不限制本专利的权利范围。
实施例1:mPEG5000-b-PCL-b-PAA嵌段共聚物的制备
材料与方法
ε-己内酯(ε-CL):购自西格玛奥德里奇上海贸易有限公司,目前采用在CaH2中干燥24小时后蒸馏后进行反应。聚乙二醇的单甲基醚(mPEG):购自西格玛奥德里奇上海贸易有限公司,分子量5000Da,目前采用在新蒸的甲苯中重蒸馏后进行反应。辛酸亚锡均购自西格玛奥德里奇上海贸易有限公司。
(1)mPEG-b-PCL嵌段共聚物的合成:
采用开环聚合方法,分别制备质量比为5∶3,5∶5,5∶7或5∶9的mPEG5000-b-PCL。A)取质量为5g的mPEG(5000Da)和质量为3g的ε-CL制备5∶3的mPEG5000-b-PCL;B)取质量为5g的mPEG(5000Da)和质量为5g的ε-CL制备5∶5的mPEG5000-b-PCL;C)取质量为5g的mPEG(5000Da)和质量为7g的ε-CL制备5∶7的mPEG5000-b-PCL;D)取质量为5g的mPEG(5000Da)和质量为9g的ε-CL制备5∶9的mPEG5000-b-PCL。将一定质量比的mPEG和ε-CL置于三口瓶中,加入2滴辛酸亚锡后密闭,在氮气保护,140℃下反应12h。反应完毕后,将反应物溶解在二氯甲烷中,加入过量的乙醚沉淀,过滤,取滤饼在真空下干燥48小时,得到mPEG-b-PCL。
表1为质量比为5∶3,5∶5,5∶7或5∶9的mPEG5000-b-PCL的分子量。
表1.实施例1中mPEG5000-b-PCL的分子量
a由凝胶渗透色谱测定;
b由H1NMR积分所得数据计算。
(2)mPEG-b-PCL-b-PAA嵌段共聚物的合成:
将0.2mmol的质量比为5∶3,5∶5,5∶7或5∶9的mPEG-b-PCL置于100mL三口瓶中,加入40mL新蒸的甲苯,共蒸馏后放冷,置于冰水浴中,加入0.3mL三乙胺,磁力搅拌15分钟,缓慢加入2-溴异丁酰溴,氮气保护下室温反应12h,除去氮气保护以停止反应。加入过量的甲醇沉淀,过滤,取滤饼在真空下干燥24h,得到大分子起始物。
取干燥的大分子起始物0.1mmol于干燥的希莱克瓶中,加入30mL新蒸的脱氧甲苯,氮气保护下加入0.020g溴化亚铜,搅拌均匀后加入3.4mL丙烯酸叔丁酯,最后加入50μL PMDETA,体系立即呈现亮绿色,90℃油浴中反应10h后停止反应。将反应产物通过硅胶短柱,以除去催化剂,向滤液中加入大量的石油醚。过滤后收集沉淀。室温下真空干燥24h,得到mPEG-b-PCL-b-PtBA。
将干燥后的mPEG-b-PCL-b-PtBA溶于三氟乙酸的二氯甲烷溶液(40%)中,室温下磁力搅拌24h后旋转蒸发去溶剂,用5mL四氢呋喃溶解聚合物后,在重蒸水中透析72h,将透析袋中的样品冷冻干燥,得到mPEG5000-b-PCL-b-PAA。
GPC测定四种mPEG5000-b-PCL原子转移自由基聚合后生成的mPEG5000-b-PCL-b-PAA的Mn(数均分子量)分别为:15489、17568、21324、25583。
实施例2:mPEG2000-b-PCL-b-PMAA嵌段共聚物的制备
材料与方法
ε-己内酯(ε-CL):购自西格玛奥德里奇上海贸易有限公司,目前采用在CaH2中干燥24小时后蒸馏后进行反应。聚乙二醇的单甲基醚(mPEG):购自西格玛奥德里奇上海贸易有限公司,分子量5000Da,目前采用在新蒸的甲苯中重蒸馏后进行反应。辛酸亚锡均购自西格玛奥德里奇上海贸易有限公司。
(1)mPEG-b-PCL嵌段共聚物的合成:
采用开环聚合方法,分别制备质量比为5∶3,5∶5,5∶7或5∶9的mPEG2000-b-PCL。A)取质量为5g的mPEG(2000Da)和质量为3g的ε-CL制备5∶3的mPEG2000-b-PCL;B)取质量为5g的mPEG(2000Da)和质量为5g的ε-CL制备5∶5的mPEG2000-b-PCL;C)取质量为5g的mPEG(2000Da)和质量为7g的ε-CL制备5∶7的mPEG2000-b-PCL;D)取质量为5g的mPEG(2000Da)和质量为9g的ε-CL制备5∶9的mPEG2000-b-PCL。将一定质量比的mPEG和ε-CL置于三口瓶中,加入2滴辛酸亚锡后密闭,在氮气保护,140℃下反应12h。反应完毕后,将反应物溶解在二氯甲烷中,加入过量的乙醚沉淀,过滤,取滤饼在真空下干燥48小时,得到mPEG-b-PCL。
表2为质量比为5∶3,5∶5,5∶7或5∶9的mPEG2000-b-PCL的分子量。
表2.实施例2中mPEG2000-b-PCL的分子量
(2)mPEG-b-PCL-b-PMAA嵌段共聚物的合成:
将0.2mmol的质量比为5∶3,5∶5,5∶7或5∶9的mPEG2000-b-PCL置于100mL三口瓶中,加入40mL新蒸的甲苯,共蒸馏后放冷,置于冰水浴中,加入0.3mL三乙胺,磁力搅拌15分钟,缓慢加入2-溴异丁酰溴,氮气保护下室温反应12h,除去氮气保护以停止反应。加入过量的甲醇沉淀,过滤,取滤饼在真空下干燥24h,得到大分子起始物。
取干燥的大分子起始物0.1mmol于干燥的希莱克瓶中,加入30mL新蒸的脱氧甲苯,氮气保护下加入0.020g溴化亚铜,搅拌均匀后加入3.4mL甲基丙烯酸叔丁酯,最后加入50μL PMDETA,体系立即呈现亮绿色,90℃油浴中反应10h后停止反应。将反应产物通过硅胶短柱,以除去催化剂,向滤液中加入大量的石油醚。过滤后收集沉淀。室温下真空干燥24h,得到mPEG2000-b-PCL-b-PtMBA。
将干燥后的mPEG-b-PCL-b-PtMBA溶于三氟乙酸的二氯甲烷溶液(40%)中,室温下磁力搅拌24h后旋转蒸发去溶剂,用5mL四氢呋喃溶解聚合物后,在重整水中透析72h,将透析袋中的样品冷冻干燥,得到mPEG2000-b-PCL-b-PMAA。
GPC测定四种mPEG2000-b-PCL原子转移自由基聚合后生成的mPEG2000-b-PCL-b-PMAA的Mn(数均分子量)分别为:8027、10935、12361、15979。
实施例3:透析法制备多西他赛聚合物胶束
依次准确称50mg取实施例1中得到的mPEG5000-b-PCL-b-PAA,各自用2ml四氢呋喃溶解;同时用四氢呋喃作为溶剂,配置1mg/mL的多西他赛溶液,分别向配置好的聚合物溶液中加入2mL多西他赛溶液,得到载药比为4%的药物载体溶液。室温下磁力搅拌4小时后,在强烈搅拌下,以每10秒钟一滴的速度向体系中加入6mL重蒸水进行水化,滴加完毕后持续搅拌4h,水化后将药物载体溶液加入到透析袋中,在重蒸水中透析24h,透析后用0.45μm微孔滤膜过滤。
表3为四种不同mPEG5000-b-PCL-b-PAA的使用透析法载药的情况:
表3.多西他赛mPEG5000-b-PCL-b-PAA胶束的载药情况
a多西他赛水中溶解度约为2.9μg/mL。
实施例4:溶剂挥发法制备硝苯地平聚合物胶束
依次准确称50mg取实施例2中得到的mPEG2000-b-PCL-b-PAA,各自用5ml丙酮溶解;同时用丙酮作为溶剂,配置1mg/mL的硝苯地平溶液,分别向配置好的聚合物溶液中加入4mL硝苯地平溶液,得到载药比为8%的药物载体溶液。室温下磁力搅拌4小时后,旋转蒸发除去有机溶剂,真空干燥1小时,加入20mL纯化水搅拌4小时,用0.45μm微孔滤膜过滤。
表4为四种不同mPEG2000-b-PCL-b-PAA使用溶剂挥发法载药的情况:
表4.硝苯地平mPEG2000-b-PCL-b-PAA胶束的载药情况
a硝苯地平的溶解度为10~12μg/mL。
按照3mg/Kg的计量给予大鼠浓度为385ug/ml的载药胶束,测定体内血药浓度,15min时测到Cmax达32.83ug/ml。
实施例5:硝苯地平聚合物胶束体外释放考察
量取硝苯地平mPEG5000-b-PCL-b-PAA及mPEG5000-b-PCL-b-PMAA胶束溶液4mL置于透析袋中,两端密封,置于分别置于含有200mL pH1.2和pH7.2的释放介质的烧杯中中,37℃恒温磁力搅拌,分别于1、2、4、8、12h取样,高效液相色谱法测定释放介质中硝苯地平的含量,计算累计释放量。释放曲线如图2。
结果表明,两种胶束均具有pH敏感性,即,酸中释放缓慢,碱中释放迅速且完全,达到预想目标。
Claims (14)
1.一种聚乙二醇单甲基醚-聚己内酯-聚丙烯酸衍生物,其特征在于,其由亲水性片段、疏水性片段和pH敏感性片段组成。
2.根据权利要求1所述的聚乙二醇单甲基醚-聚己内酯-聚丙烯酸衍生物,其特征在于,所述的pH敏感性片段为聚丙烯酸衍生物,为聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、丙烯酸和甲基丙烯酸的均聚物或共聚物,分子量为200-20000,在聚合物中的比例为15-70%。
3.根据权利要求1所述的聚乙二醇单甲基醚-聚己内酯-聚丙烯酸衍生物,其特征在于,作为亲水性片段的聚乙二醇单甲基醚的分子量为200-20000,在 聚合物中的比例为15-70%。
4.根据权利要求1所述的聚乙二醇单甲基醚-聚己内酯-聚丙烯酸衍生物,其特征在于,其中疏水性片段聚己内酯片段的分子量为200-20000,在聚合物中的比例为15-70%。
5.根据权利要求1所述的聚乙二醇单甲基醚-聚己内酯-聚丙烯酸衍生物,其特征在于,所述的化合物通过透析法、薄膜分散法、溶剂挥发法制备PH敏感性胶束。
6.根据权利要求1或2所述的pH敏感性胶束,所载的药物是水难溶药物。
7.根据权利要求1所述的聚乙二醇单甲基醚-聚己内酯-聚丙烯酸衍生物,其特征在于,所述的聚乙二醇单甲基醚-聚己内酯-聚丙烯酸衍生物制备PH敏感性胶束,并和药学上可接受的赋形剂混合,制备临床上可接受的片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、微丸、口服液。
8.一种如权利要求1所述的聚乙二醇单甲基醚-聚己内酯-聚丙烯酸衍生物的制备方法,其特征在于通过以下步骤制备:
a.通过开环聚合的方法将ε-己内酯聚合到聚乙二醇单甲基醚的羟基端;
b.制备卤化的聚乙二醇单甲基醚-聚己内酯大分子起始物;
c.使用原子转移自由基聚合的方法将丙烯酸衍生物单体聚合于大分子起始物的卤代端;
d.通过酸水解反应使羧基暴露。
9.根据权利要求8所述的制备方法,其特征在于,步骤a中己内酯的开环聚合是在100-200℃下进行,催化剂选自:辛酸亚锡或辛酸铝,催化剂用量为整个反应物质量的0.01%-10%,反应介质为能溶解反应物及催化剂的有机溶剂,所述的有机溶剂选自四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、N、N-二甲基甲酰胺、氯仿、正庚烷、正戊烷、正己烷、正辛烷、丙酮、乙腈、二甲基亚砜、乙二醇、丙三醇;或者直接发生本体反应。
10.根据权利要求8所述的制备方法,其特征在于,步骤b中卤化的聚乙二醇单甲基醚-聚己内酯大分子起始物中使用的卤化剂为2-溴异丁酰溴或2-氯异丁酰氯,在三乙胺或吡啶存在下进行。
11.根据权利要求8所述的制备方法,其特征在于,步骤c中原子转移自由基聚合中,催化剂为卤化亚铜、卤化亚铁、卤化亚钌,以2,2′-联吡啶或N,N,N′,N,′N″-五甲基二亚乙基三胺为配体,在60-150℃下进行。
12.根据权利要求8所述的制备方法,其特征在于,步骤d中水解反应在酸催化下进行,酸选自盐酸、硫酸、三氟乙酸、硝酸。
13.根据权利要求8所述的制备方法,其特征在于,制备聚乙二醇单甲基醚-聚己内酯-聚丙烯酸衍生物的pH敏感性片段的单体选自丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯。
14.根据权利要求13所述的制备方法,其特征在于,制备聚乙二醇单甲基醚-聚己内酯-聚丙烯酸衍生物的pH敏感性片段的单体选自丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的甲酯、乙酯、异丙酯、叔丁酯、异丁酯。
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CN2010102859492A CN101974137A (zh) | 2010-09-19 | 2010-09-19 | 聚乙二醇单甲基醚-聚己内酯-聚丙烯酸衍生物及其制备和应用 |
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CN104224735A (zh) * | 2014-09-30 | 2014-12-24 | 济南康和医药科技有限公司 | 一种丁酸氯维地平聚合物胶束冻干制剂及其制备工艺 |
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2010
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