CN102786699B - 一种表面peg化的聚合物空心球及其制备方法 - Google Patents
一种表面peg化的聚合物空心球及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种表面PEG化的聚合物空心球的制备方法，将PEG化的聚合物溶于有机溶剂中，配制成PEG化的聚合物溶液，将PEG化的聚合物溶液与水混合，形成乳液，恒温20～30℃搅拌24～96h，得到表面PEG化的聚合物空心球；所述的PEG化的聚合物是由式M1所示的结构单元和式M2所示的结构单元组成的重均分子量为10000～100000的无规共聚物，所述无规共聚物中，M1结构单元的质量百分比含量为45～99％，M2结构单元的质量百分比含量为1～55％。本发明的制备方法，反应条件温和，制备得到的表面PEG化的聚合物空心球不仅拥有PEG化的表面，且交联的壳层结构也使聚合物空心球更加稳定。
Description
技术领域
本发明涉及高分子材料领域，具体涉及一种表面PEG化的聚合物空心球及其制备方法。
背景技术
目前大多数的给药方式，只能使人体内的药物浓度维持较短的时间，血液或是体内组织中的药物浓度波动较大，药物刚进入病人体内时，可能超过病人的药物最高耐受剂量，一段时间以后，又低于有治疗疾病的有效剂量，达不到应有的疗效，甚至产生副作用，频繁的小剂量给药可以调节血液中药物浓度，避免副作用，但也给病人带来诸多不便，因此，制备能够缓慢释放药物的载体是非常需要的，现在已有聚羟基丁酸酯，壳聚糖等材料可用于药物缓释载体。
由于聚乙二醇(PEG)具有良好的亲水性，用PEG修饰过的药物载体可以延长在体内的长循环，因此，近年来，关于表面修饰PEG的药物载体发展迅速。表面修饰PEG的聚合物空心球(也即表面PEG化的聚合物空心球)除了在药物可控释放领域具有良好的应用前景外，在催化以及微胶囊等领域，也有潜在的应用价值。
表面PEG化的聚合物空心球的制备一般采用模板法，其中模板材料可以是聚合物胶乳、无机纳米粒子或者聚合物的聚集体。首先，在模板材料表面，通过自由基反应或者静电相互作用等引入PEG化的聚合物；然后，利用有机小分子使PEG化的聚合物交联；最后，利用酸碱和有机溶剂化学腐蚀去除模板材料，从而得到表面PEG化的聚合物空心球。这种制备方法步骤多，制备过程复杂，制造成本高，容易引起环境和能源问题，而且，通过化学腐蚀去除位于核部位的模板材料，容易破坏PEG化的聚合物壳层以及包含在聚合物空心球中的化合物。
申请号为201010228510.6的发明公开了一种层层组装制备微胶囊的方法，但是该制备方法过程繁琐，制备中所采用的模板材料需要通过化学腐蚀来去除以得到空心结构，其所采用的强碱强酸等腐蚀剂也会对聚合物空心球产生一定的破坏。
申请号为200910030113.5的发明公开了一种温度敏感微胶囊的制备方法，该制备方法虽然可以避免使用模板，但是需要先形成空心球，然后采用有机小分子进行交联，增加了制备步骤，需要的装置比较复杂，限制了其应用前景，而且引入的作为交联剂的有机小分子往往会影响聚合物空心球的实际应用。
因此，需要开发出一种制备方法简单，制备条件温和的表面PEG化聚合物空心球制备方法。
发明内容
本发明提供了一种表面PEG化的聚合物空心球及其制备方法，反应条件温和，操作过程简单，制备得到的表面PEG化的聚合物空心球不仅拥有PEG化的表面，且交联的壳层结构也使聚合物空心球更加稳定，不易被破坏。
一种表面PEG化的聚合物空心球的制备方法，将PEG化的聚合物溶于有机溶剂中，配制成PEG化的聚合物溶液，将PEG化的聚合物溶液与水混合，形成乳液，恒温20～30℃搅拌24～96h，得到表面PEG化的聚合物空心球；
所述的PEG化的聚合物是由以下式M1所示的结构单元和式M2所示的结构单元组成的重均分子量为10000～100000的无规共聚物，所述无规共聚物中，M1结构单元的质量百分比含量为45～99％，M2结构单元的质量百分比含量为1～55％；
其中，R1为H或C1～C4的链烷基；
R2为C1～C4的链烷基；
R3为H或C1～C4的链烷基；
R4为H或-CH3；
n为1～6的整数；
m为2～50的整数。
所述链烷基包括直链烷基和支链烷基，当R1和R2为碳原子数大于4的烷基或者n为大于6的整数时，空间位阻增大，反应生成的PEG化的聚合物疏水性增强，即使有PEG亲水链段，反应生成的PEG化的聚合物仍不易在水中溶解。
当R3为碳原子数大于4的烷基时，空间位阻增大，反应生成的PEG化的聚合物疏水性增强，即使有PEG亲水链段，反应生成的PEG化的聚合物仍不易在水中溶解。
将PEG化的聚合物溶于有机溶剂中，得到PEG化的聚合物溶液，将PEG化的聚合物溶液加入水中，形成分散均匀的乳液，所述PEG化的聚合物中的M1结构单元中侧链的-Si-OR2遇水会发生水解缩合，导致PEG化的聚合物从有机溶剂中分相并迁移至油水界面处，-Si-OR2进一步水解交联，形成空心球结构，M2结构单元中的PEG链段亲水性好，与水接触，从而暴露在空心球的外表面，得到表面PEG化的聚合物空心球。
作为优选，所述PEG化的聚合物溶液的质量百分比浓度为1～30％。
PEG化的聚合物溶液的质量百分比浓度决定于所选的PEG化的聚合物以及有机溶剂，一方面，应保证PEG化的聚合物在有机溶剂中溶解完全，得到均一相的溶液，另一方面，如果PEG化的聚合物溶液的质量百分比浓度过低，则将PEG化的聚合物溶液加入水中，形成乳液后，同一液滴内的-Si-OR2含量过低，不能发生水解交联或者水解交联后，形成的表面PEG化的聚合物空心球不稳定。
作为优选，所述乳液中PEG化的聚合物溶液的质量为乳液总质量的0.1～5％。
PEG化的聚合物溶液不溶于水，与水充分混合后，以液滴形式均匀分散在水中形成乳液，所述乳液中PEG化的聚合物溶液的质量百分比不能过高，过高可能导致相邻液滴间发生-Si-OR2的水解交联，不能形成表面PEG化的聚合物空心球；所述乳液中PEG化的聚合物溶液的质量百分比过低，生成空心球效率降低。
作为优选，所述有机溶剂为甲苯、苯、苯乙烯、氯仿或二氯甲烷。
所述有机溶剂应为PEG化的聚合物的良溶剂，使PEG化的聚合物充分溶解，形成均一相的溶液。
作为优选，PEG化的聚合物制备方法如下：在溶剂中加入如式M3所示的单体和如式M4所示的单体以及引发剂，在无氧条件下进行自由基共聚反应，反应温度60～90℃，反应时间12～24h，制备得到PEG化的聚合物。
其中，R1为H或C1～C4的链烷基；
R2为C1～C4的链烷基；
R3为H或C1～C4的链烷基；
R4为H或-CH3；
n为1～6的整数；
m为2～50的整数。
所用的溶剂使用前需要除去水分，除水可以采用现有技术，例如用氢化钙和金属钠干燥，除去溶剂中的微量水。
为了方便原料的获得，优选已商品化的产品，例如，甲基丙烯酸(3-三甲氧基硅)丙酯、乙基丙烯酸(3-三甲氧基硅)丙酯、甲基丙烯酸(3-三乙氧基硅)丙酯、乙基丙烯酸(3-三甲氧基硅)丁酯、乙基丙烯酸(3-三乙氧基硅)丁酯、乙基丙烯酸(3-三乙氧基硅)丁酯，优选地，所述单体M3为甲基丙烯酸(3-三甲氧基硅)丙酯、甲基丙烯酸(3-三乙氧基硅)丙酯。
为了方便原料的获得，优选已商品化的产品，聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯、聚乙二醇甲基丙烯酸酯、聚乙二醇单甲醚乙基丙烯酸酯、聚乙二醇乙基丙烯酸酯，优选地，所述单体M4为聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯、聚乙二醇甲基丙烯酸酯。
共聚反应需要在无氧条件下进行，避免氧气产生自由基阻止自由基反应的进行，反应装置通过真空或者氮气置换，除去氧气。
自由基共聚反应完成后，采用正己烷做为沉淀剂，沉淀物经离心分离真空干燥至恒重后，得到PEG化的聚合物。
作为优选，所述单体M3和单体M4的质量比为100∶1～74。
所述单体M3和单体M4的质量比决定了PEG化的聚合物的组成，从而进一步影响制备得到的表面PEG化的聚合物空心球的结构及性能。单体M3的用量多，则由M3中-Si-OR2水解交联得到表面PEG化的聚合物空心球的壳层结构更牢固；单体M4的用量多，则由于M4中的亲水性PEG含量多，得到的表面PEG化的聚合物空心球亲水性能更好。
所述引发剂为常用的自由基类引发剂，优选地，所述引发剂为偶氮二异丁腈或过氧化苯甲酰。
作为优选，所述引发剂的用量为单体M3和单体M4总质量的0.01～5％。保证自由基共聚反应的顺利进行，优选地，所述引发剂的用量为单体M3和单体M4总质量的0.2～3％。
为了保证自由基共聚反应的顺利进行，溶剂应为单体M3和单体M4的良溶剂，优选地，所述溶剂为1，4-二氧六环或四氢呋喃。
本发明还提供了一种表面PEG化的聚合物空心球，按照所述的表面PEG化的聚合物空心球的制备方法制备得到。
与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：
1)具有生物相容性良好的PEG化的表面，在催化剂负载、药物输送领域有良好的应用前景；
2)表面PEG化的密度可以通过PEG化的聚合物组成来调节，从而可以根据应用需求调节表面PEG化的聚合物空心球的表面性能；
3)PEG化的聚合物空心球通过硅氧烷(-Si-OR2)水解交联形成壳层，因此，壳层对环境的耐受性较好，不易破坏，有利于保持表面PEG化的聚合物空心球的完整性；
4)采用有机溶剂作为模板，不需要进一步经化学腐蚀去除模板，反应条件温和，避免了强酸强碱等苛刻条件；
5)制备工艺简单方便，原料单体价廉易得，适用于工业化生产。
附图说明
图1为实施例1制备的PEG化的聚合物的核磁谱图。
图2为实施例1制备的PEG化的聚合物的凝胶渗透色谱图。
图3为实施例1方法一制备的表面PEG化的聚合物空心球的透射电镜照片。
图4为实施例1方法一制备的表面PEG化的聚合物空心球的扫描电镜照片。
具体实施方式
下面结合实施例和附图详细说明本发明，但本发明并不仅限于此。
实施例1
500ul甲基丙烯酸(3-三甲氧基硅)丙酯(TMSPMA)和370ul聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯(PEGMEMA，数均分子量Mn＝475)溶于10ml无水四氢呋喃中，在氮气氛围下搅拌使其充分溶解，再加入1mg偶氮二异丁腈，充分搅拌，在氮气氛围下，在60℃油浴中恒温反应24小时后，取出自然冷却至室温；用正己烷将所得反应产物沉淀出来，然后真空干燥沉淀物，得到PEG化的聚合物P(TMSPMA-co-PEGMEMA)。
所得PEG化的聚合物P(TMSPMA-co-PEGMEMA)的核磁谱图见图1。4.1ppm为如图1中结构式所示的c位置的氢峰，3.9ppm为如图1中结构式所示的d位置的氢峰，3.7ppm为如图1中结构式所示的b位置的氢峰，3.6ppm为如图1中结构式所示的e位置的氢峰，3.4ppm为如图1中结构式所示的a位置的氢峰，1.7～2.0ppm为如图1中结构式所示的g和h位置的氢峰，0.9ppm为如图1中结构式所示的i位置的氢峰，0.7ppm为如图1中结构式所示的f位置的氢峰)，通过核磁计算得到的功能性聚合物中PTMSPMA的质量分数为45％，PPEGMEMA的质量分数为55％。
所得PEG化的聚合物P(TMSPMA-co-PEGMEMA)的凝胶渗透色谱图见图2，重均分子量为51000，数均分子量为25000，多分散指数为2.06。
表面PEG化的聚合物空心球的制备
方法一
(1)将实施例1所得P(TMSPMA-co-PEGMEMA)溶于甲苯中，搅拌使其充分溶解，得到P(TMSPMA-co-PEGMEMA)溶液，
P(TMSPMA-co-PEGMEMA)溶液的质量分数为10％；
(2)然后将P(TMSPMA-co-PEGMEMA)溶液加入到水中，配制成的乳液，P(TMSPMA-co-PEGMEMA)溶液与水的质量比为1∶99；
(3)将所得乳液恒温25℃搅拌反应48小时，即得到表面PEG化的聚合物空心球。
该表面PEG化的聚合物空心球的透射电镜如图3所示，通过透射电镜可以看出制备得到的是表面PEG化的聚合物空心球。
该表面PEG化的聚合物空心球的扫描电镜如图4所示，扫描电镜的结果与透射电镜的结果相吻合，说明制备得到的是表面PEG化的聚合物空心球。
方法二
(1)将实施例1所得P(TMSPMA-co-PEGMEMA)溶于苯中，搅拌使其充分溶解，得到P(TMSPMA-co-PEGMEMA)溶液，
P(TMSPMA-co-PEGMEMA)溶液的质量分数为30％；
(2)然后将P(TMSPMA-co-PEGMEMA)溶液加入到水中，配制成的乳液，P(TMSPMA-co-PEGMEMA)溶液与水的质量比为0.1∶99.9；
(3)将所得乳液恒温25℃搅拌反应96小时，即得到表面PEG化的聚合物空心球。
方法三
(1)将实施例1所得P(TMSPMA-co-PEGMEMA)溶于甲苯中，搅拌使其充分溶解，得到P(TMSPMA-co-PEGMEMA)溶液，
P(TMSPMA-co-PEGMEMA)溶液的质量分数为1％；
(2)然后将P(TMSPMA-co-PEGMEMA)溶液加入到水中，配制成的乳液，P(TMSPMA-co-PEGMEMA)溶液与水的质量比为5∶95；
(3)将所得乳液恒温25℃搅拌反应24小时，即得到表面PEG化的聚合物空心球。
实施例2
500ul甲基丙烯酸(3-三乙氧基硅)丙酯(TESPMA)和370ul聚乙二醇甲基丙烯酸酯(PEGMA，数均分子量Mn＝168)溶于10ml无水1，4-二氧六环中，在氮气氛围下搅拌使其充分溶解，再加入44mg偶氮二异丁腈，充分搅拌，在氮气氛围下，在90℃油浴中恒温反应12小时后，取出自然冷却至室温；用正己烷将所得反应产物沉淀出来，然后真空干燥沉淀物，得到PEG化的聚合物P(TESPMA-co-PEGMA)。通过核磁计算得到PEG化的聚合物中PTESPMA的质量分数为71％，PPEGMA的质量分数为29％。
凝胶渗透色谱表明所得PEG化的聚合物P(TMSPMA-co-PEGMA)的重均分子量为10000。
表面PEG化的聚合物空心球的制备
(1)将实施例2所得P(TESPMA-co-PEGMA)溶于苯乙烯中，搅拌使其充分溶解，得到P(TESPMA-co-PEGMA)溶液，P(TESPMA-co-PEGMA)溶液的质量分数为20％；
(2)然后将P(TESPMA-co-PEGMA)溶液加入到水中，配制成的乳液，P(TESPMA-co-PEGMA)溶液与水的质量比为0.1∶99.9；
(3)将所得乳液恒温25℃搅拌反应48小时，即得到表面PEG化的聚合物空心球。
实施例3
500ul甲基丙烯酸(3-三甲氧基硅)丙酯(TMSPMA)和46ul聚乙二醇甲基丙烯酸酯(PEGMA，数均分子量Mn＝2088)溶于10ml无水1，4-二氧六环中，在氮气氛围下搅拌使其充分溶解，再加入5mg过氧化苯甲酰，充分搅拌，在氮气氛围下，在于80℃油浴中，恒温反应24小时后，取出自然冷却至室温；用正己烷将所得反应产物沉淀出来，然后真空干燥沉淀物，得到PEG化的聚合物P(TMSPMA-co-PEGMA)。通过核磁计算得到的P(TMSPMA-co-PEGMA)中PTMSPMA的质量分数为85％，PPEGMA的质量分数为15％。
凝胶渗透色谱表明所得PEG化的聚合物P(TMSPMA-co-PEGMA)的重均分子量为100000。
表面PEG化的聚合物空心球的制备
(1)将实施例3所得P(TMSPMA-co-PEGMA)溶于苯中，搅拌使其充分溶解，得到P(TMSPMA-co-PEGMA)溶液，P(TMSPMA-co-PEGMA)溶液的质量分数为1％；
(2)然后将P(TMSPMA-co-PEGMA)溶液加入到水中，配制成的乳液，P(TMSPMA-co-PEGMA)溶液与水的质量比为3∶97；
(3)将所得乳液恒温25℃搅拌反应48小时，即得到表面PEG化的聚合物空心球。
实施例4
500ul甲基丙烯酸(3-三甲氧基硅)丙酯(TMSPMA)和5ul聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯(PEGMEMA，数均分子量Mn＝1102)溶于10ml无水四氢呋喃中，在氮气氛围下搅拌使其充分溶解，再加入15mg偶氮二异丁腈，充分搅拌，在氮气氛围下，在60℃油浴中，恒温反应24小时后，取出自然冷却至室温；用正己烷将所得反应产物沉淀出来，然后真空干燥沉淀物，得到PEG化的聚合物P(TMSPMA-co-PEGMEMA)。通过核磁计算得到的P(TMSPMA-co-PEGMEMA)中PTMSPMA的质量分数为99％，PPEGMEMA的质量分数为1％。
凝胶渗透色谱表明所得PEG化的聚合物P(TMSPMA-co-PEGMEMA)的重均分子量为23000。
表面PEG化的聚合物空心球的制备
(1)将实施例4所得P(TMSPMA-co-PEGMEMA)溶于二氯甲烷中，搅拌使其充分溶解，得到P(TMSPMA-co-PEGMEMA)溶液，
P(TMSPMA-co-PEGMEMA)溶液的质量分数为1％；
(2)然后将P(TMSPMA-co-PEGMEMA)溶液加入到水中，配制成的乳液，P(TMSPMA-co-PEGMEMA)溶液与水的质量比为2∶98；
(3)将所得乳液恒温25℃搅拌反应48小时，即得到表面PEG化的聚合物空心球。
Claims (9)
1.一种表面PEG化的聚合物空心球的制备方法，其特征在于，将PEG化的聚合物溶于有机溶剂中，配制成PEG化的聚合物溶液，将PEG化的聚合物溶液与水混合，形成乳液，恒温20～30℃搅拌24～96h，得到表面PEG化的聚合物空心球；
所述的PEG化的聚合物是由以下式M1所示的结构单元和式M2所示的结构单元组成的重均分子量为10000～100000的无规共聚物，所述无规共聚物中，M1结构单元的质量百分比含量为45～99%，M2结构单元的质量百分比含量为1～55%；
其中，R1为H或C1～C4的链烷基；
R2为C1～C4的链烷基；
R3为H或C1～C4的链烷基；
R4为H或-CH3；
n为1～6的整数；
m为2～50的整数；
PEG化的聚合物制备方法如下：在溶剂中加入如式M3所示的单体和如式M4所示的单体以及引发剂，在无氧条件下进行自由基共聚反应，反应温度60～90℃，反应时间12～24h，制备得到PEG化的聚合物；
其中，R1为H或C1～C4的链烷基；
R2为C1～C4的链烷基；
R3为H或C1～C4的链烷基；
R4为H或-CH3；
n为1～6的整数；
m为2～50的整数。
2.如权利要求1所述的表面PEG化的聚合物空心球的制备方法，其特征在于，所述PEG化的聚合物溶液的质量百分比浓度为1～30%。
3.如权利要求2所述的表面PEG化的聚合物空心球的制备方法，其特征在于，所述乳液中PEG化的聚合物溶液的质量为乳液总质量的0.1～5%。
4.如权利要求3所述的表面PEG化的聚合物空心球的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲苯、苯、苯乙烯、氯仿或二氯甲烷。
5.如权利要求4所述的表面PEG化的聚合物空心球的制备方法，其特征在于，所述单体M3和单体M4的质量比为100：1～74。
6.如权利要求5所述的表面PEG化的聚合物空心球的制备方法，其特征在于，所述引发剂为偶氮二异丁腈或过氧化苯甲酰。
7.如权利要求6所述的表面PEG化的聚合物空心球的制备方法，其特征在于，所述引发剂的用量为单体M3和单体M4总质量的0.01～5%。
8.如权利要求7所述的表面PEG化的聚合物空心球的制备方法，其特征在于，所述溶剂为1，4-二氧六环或四氢呋喃。
9.一种表面PEG化的聚合物空心球，其特征在于，按照权利要求1～8任一所述的表面PEG化的聚合物空心球的制备方法制备得到。
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