KR20090128394A - 중공 미세입자 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 중공 미세입자의 제조공정을 제공한다. 공정은 연속 수상 및 불연속 유기상을 갖는 분산액을 제공하는 단계 및 분산액에서 단량체를 중합시켜서 중공 중합체성 미세입자를 형성하는 단계를 포함한다. 분산액의 연속 수상은 안정화제를 포함하고, 분산액의 불연속 유기상은 단량체 및 유기 액체를 포함한다. 단량체는 분자당 2 이상의 중합가능한 기를 갖는다. 단량체의 중합 단계 이전에, 불연속 유기상은 중합체를 포함하지 않는다.
Description
본 발명은 중공 미세입자의 제조방법에 관한 것이다.
중공 미세입자는 일정 범위의 잠재적 용도를 갖는다. 속이 빈 코어는 일정 범위의 물질의 고농도 캡슐화를 허용한다. 따라서 가능한 용도는 약물 전달 및 촉매 작용을 포함한다. 예를 들면, 미세입자는, 특히 간 종양의 치료를 위해 간 동맥을 통해서 약물을 투여하기 위한 약물 전달 시스템으로서 큰 관심이 있다.
현재 중공 구체는 절연 물질, 경량 물질 및 감소된 전기 및 열 전도율을 갖는 물질로서 산업상 이용되고 있다. 대부분의 중공 구체, 특히 산업상의 것들은 세라믹, TiO2, Y2O3, SiO2 및 유리와 같은 무기 물질로부터 가공된다 (J. Breitling, J. Bloemer, R. Kuemmel, Chem . Eng . Technol . 2004, 27, 829). 이들 입자를 제조하는 기법은 다양하고, 고온 용융제련에서 분무 및 드립(dripping) 기술, 유화 및 현탁 공정의 범위에 걸쳐 있다. 다수의 기법이 무기 물질에 단독으로 적용된다.
중공 중합체 미세구체는 일정 범위의 기법으로 제조될 수 있지만, 선택의 범위는 무기 입자에 비해 제한된다. 가장 일반적으로, 템플릿을 중합체층으로 코팅한 후, 템플릿을 제거한다. 폴리스티렌 또는 SiO2와 같은 템플릿은 용매 처리 또는 HF로 에칭하여 제거한다. 미셀 시스템(micellar system) 또는 소포(vesicles)와 같은, 일정 범위의 다른 보다 이례적인 템플릿화 기법이 사용하였다.
템플릿화 코어의 희생 없이 중공 구체를 합성하는 것이 바람직하다는 것은 명백해 보인다. 인시츄(in situ) 기법은 적합한 코어의 필요한 합성을 회피할 뿐만 아니라, 문제를 야기할 수 있는, 지루한 코어 제거작업을 제거한다.
일정 범위의 비-템플릿화 기법을 사용하여 왔다. 폴리(o-톨루이딘) 미세구체는 단량체를 물에 현탁시킨 후, 산화적 중합반응을 통해 제조하였다. 얻어진 중합 구체는 대개 10 미크론 미만의 크기를 가졌다. 또한, 각 구체는 하나의 정공(hole)을 갖는 것으로 관찰되었다.
소포(또는 니오좀(niosomes), 폴리머좀(polymersomes))는 2층으로 구성된 천연적인 중공 구체이다. 이들 층의 가교 결합이 이들 응집체가 안정화되게 한다. 그러나, 이러한 구조물의 크기는 10 미크론으로 제한된다.
유화 공정은 수/유 시스템을 이용한다. 중공 구체를 형성하는 2개의 상 사이의 계면을 따라서 중합체가 침전된다. 이러한 시스템은 예비-축합물을 현탁시킨 후, 가열 단계를 거쳐서 중공 아미노 수지를 제조하는데 사용되어 왔다. 또 다른 기법은 유상 및 수상 사이의 계면을 따른 중합가능한 중합체의 배열을 이용한다. 이러한 매크로머(macromer)의 후속적인 계면 중합이 중공 구체를 생성한다. 그러나, 제한된 계면 두께(일반적으로 나노스케일)는 충분한 안정성을 제공하지 못한다. 따라서, 구체는 쉽게 붕괴된다.
중공 미세구체를 용매 증발 공정에 의해 제조하였다. 중합체를 적합한 비극 성 용매에 용해시켰다. 물에 오일 소적(droplets)을 현탁시킨 후, 용매를 증발시켰다.
유화 기법은 중공 미세캡슐을 제조하는 다재다능한 방법을 제공하는 것으로 보인다. 그러나, 상기한 기법은 수득되는 입자의 안정성에 대하여 한계를 갖는다. 벽의 두께가 불충분하여 입자가 쉽게 붕괴되거나, 유동학적으로 힘든 조건하에서 이들 구체를 사용하는 경우 표면 침식이 일어난다.
중합체에 대한 비-용매를 제시하는, 유상과 조합하여 현탁 중합을 사용하는 기법이 제안되었다. 주로 다이비닐벤젠(DVB)를 단량체로서 사용하고 예비형성된 중합체를 포함하는 톨루엔/물 시스템을 사용하는 중공 구체 합성이 기술되었고 상세하게 연구되었다. 중합 초기 단계에서, 단량체는 중합체-함유 톨루엔 소적에 가용성이다. 전환 및 PDVB의 형성이 증가함에 따라서, 상 분리가 일어나고 계면을 따라서 중합체가 침전된다. 입자 크기 및 중합 변수 간의 현탁 중합을 위한 실험적 관계에 따르면, 이러한 기법은 크기가 큰 범위 내에서 중공 캡슐을 제조하는데 적합하여야 한다. 그러나, 보고된 미세구체의 크기는 대개 10 미크론 정도였다.
다이비닐 벤젠의 사용은 높은 내구성을 갖는 것으로 예상되는 캡슐에 제한된다. 분해 및 표면 침식이 제한된다. 그럼에도 불구하고, 많은 용도에서 자극-감응성 또는 분해가능한 시스템의 합성이 요구된다. 시간에 따라서 분해될 수 있는 중공 미세구체의 제조방법이 필요하다.
발명의 목적
본 발명의 목적은 상기 단점을 하나 이상 실질적으로 극복하거나 적어도 개선하는 것이다.
발명의 요약
본 발명의 제1 측면은 하기 a) 및 b)를 포함하는 중공 미세입자의 제조방법을 제공하는 것이다:
a) 연속 수상 및 불연속 유기상을 갖는 분산액을 제공하는 단계로서, 상기 연속 수상이 안정화제를 포함하고 상기 불연속 유기상이 1 분자당 2 이상의 중합가능한 기를 갖는 단량체 및 유기 액체를 포함하는 단계; 및
b) 상기 분산액에서 단량체를 중합시켜서 중공 중합체성 미세입자를 형성하는 단계.
상기 분산액은 유화액일 수 있다. 상기 분산액은 현탁액일 수 있다. 상기 분산액은 수중유 유화액일 수 있다. 상기 분산액은 수중유 현탁액일 수 있다.
이 측면의 하나의 구체예에서, 단계 b) 이전에, 불연속 유기상은 중합체를 포함하지 않는다.
단량체는, 중합체성 미세입자의 중합체가 중공 미세입자에 캡슐화되는 물질을 방출하기 위해 미세입자가 노출되는 화학물질과 반응할 수 있도록, 선택할 수 있다. 물질을 방출하기 위하여 중합체가 절단, 예컨대 가수분해할 수 있도록, 단량체는 중합가능한 2개의 기 사이에 절단가능한, 예컨대, 가수분해가능한 결합을 포함할 수 있다. 따라서 중공 미세입자에 캡슐화되는 물질을 방출하기 위해, 중합체성 미세입자의 중합체가 절단제, 예컨대, 가수분해제(예컨대, 산 또는 염기 또는 가수분해 효소 또는 싸이올)와 반응할 수 있도록, 단량체를 선택할 수 있다. 절단가능한, 예컨대, 가수분해가능한 결합은 에스테르기, 무수물기, 오르토에스테르기, 아세탈기, 다이설파이드기를 포함할 수 있거나, 이들 또는 일부 다른 절단가능한, 예컨대, 가수분해가능한 기를 하나 이상 포함할 수 있다. 따라서 절단가능한 결합은 예컨대, 다이설파이드를 포함할 수 있다. 절단가능한 결합이 가수분해가능한 결합이라면, 예컨대, 에스테르기, 무수물기, 오르토에스테르기, 아세탈기를 포함할 수 있다. 중합체에서 절단가능한, 예컨대 가수분해가능한 기의 절단, 예컨대 가수분해가 중합체의 골격 사슬의 파괴없이 중합체의 극성을 변화시키도록, 단량체는 절단가능한, 예컨대, 가수분해가능한 (상기한 것들과 같은) 기를 포함할 수 있다. 이러한 경우, 절단가능한, 예컨대, 가수분해가능한 기는 중합체의 측쇄에 존재할 수 있다.
안정화제는 중합체성일 수 있다. 이는 증점제일 수 있다. 이는, 예컨대, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리비닐알콜(PVA) 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
유기 액체는 단계 b)에서 형성된 중합체를 위한 비-용매일 수 있다. 유기 액체는 소수성 유기 액체일 수 있다. 유기 액체는 중합체를 팽윤시키지 못할 수 있다. 단계 b)의 온도에서 유기 액체에서의 중합체의 용해도는 약 1 w/v% 미만, 또는 약 0 내지 1 w/v%일 수 있다. 유기 액체는 단량체를 위한 용매일 수 있다. 유기 액체는 중합체를 위한 비-용매 및 단량체를 위한 용매 모두일 수 있다. 단량체는 유기 액체에 가용성일 수 있고, 중합체는 유기 액체에 비가용성일 수 있다. 중합체는 유기 액체에 의해 비-팽윤성일 수 있다. 단계 a)에서, 단량체는 유기 액체에 용해될 수 있다. 유기 액체는 비-중합가능성 액체일 수 있다. 이것은 단량체와 공중합하지 못할 수 있다.
불연속 유기상은 단계 b)에서 분자당 2 이상의 중합가능한 기를 갖는 단량체와 공중합하여, 미세입자의 중합체가 공중합체인 중공 중합체성 미세입자를 형성할 수 있는 제2 단량체, 또는 추가의 단량체를 추가적으로 포함할 수 있다. 제2 또는 추가의 단량체는 비-가교결합성 제2 또는 추가의 단량체일 수 있다. 이들은 분자당 하나의 중합가능한 기를 가질 수 있다. 제2 단량체, 또는 적어도 하나의 추가 단량체는, 공중합체의 기들이 반응, 예컨대, 가수분해되어서, 미세입자 표면이 수용성이 되도록 할 수 있는 것일 수 있다. 제2 단량체, 또는 추가의 단량체가 불연속 상에 존재하는 경우, 상기 제2 단량체 또는 추가의 단량체는 유기 액체에 가용성일 수 있다. 이들은 분자당 2 이상의 중합가능한 기를 갖는 단량체를 상기 제2 단량체 또는 추가의 단량체와 공중합시킴으로써 형성되는 공중합체가 유기 액체에 비가용성이도록 하는 것일 수 있다.
단계 b)는 분산된 유기상 중의 단량체를 중합시켜서 중공 중합체성 미세입자를 형성하는 단계를 포함할 수 있다. 분자당 2 이상의 중합가능한 기를 갖는 단량체는 열-개시 중합에 의해 중합가능할 수 있다. 이것은 방사선-개시 중합(UV, 감마선, e-빔 등)에 의해 중합가능할 수 있다. 따라서 불연속 유기상은 열 개시제를 포함할 수 있고, 단계 b)는 분산액을 가열하여 단량체를 중합시키는 단계를 포함할 수 있다. 불연속 유기상은 광 개시제를 포함할 수 있고, 단계 b)는 단량체를 중합시키기에 충분한 파장 및 강도를 갖는 방사선(예컨대, UV, 감마선, e-빔)을 분산액에 조사하는 단계를 포함할 수 있다. 존재한다면, 열 개시제 및/또는 광 개시제는 불연속 유기상, 예컨대, 단량체, 유기 액체, 또는 이들 둘다에 가용성일 수 있다. 이것은 연속 수상에는 비가용성일 수 있다.
미세입자는 중합체성 셸(shell)에 둘러싸인 내부 영역을 포함할 수 있다. 중합체성 셸은 유기 액체에 비가용성인 중합체를 포함할 수 있다. 중합체는 단량체의 중합 또는 공중합에 의해 유도될 수 있다.
공정은 추가적으로 다음을 포함할 수 있다:
b') 제2 또는 추가의 단량체로부터 유도된 중합체성 셸의 기들을 적어도 부분적으로 반응시켜서 미세입자 표면이 수용성이 되도록 하는 단계.
반응은 가수분해를 포함할 수 있다. 따라서, 예컨대, 제2 또는 추가의 단량체가 에스테르기와 같은 가수분해가능한 기를 포함할 수 있고, 이의 가수분해가 미세입자 표면에 수용성 기를 제공할 수 있다.
일부 구체예에서, 분자당 2 이상의 중합가능한 기를 갖는 단량체는 분해가능한 비-가수분해성의 결합기를 포함하고, 제2 단량체는 가수분해가능한 기를 포함함으로써, 중공 미세입자의 셸이, 분해가능한 비-가수분해성 가교결합을 포함하고 또한 가수분해가능한 기를 포함하는 공중합체를 포함한다. 이 경우, 공정은 적어도 부분적으로 공중합체의 가수분해가능한 기를 가수분해하여 미세입자 표면이 수용성이 되도록 하는 단계를 포함한다.
공정은 추가적으로 다음을 포함할 수 있다:
c) 물질을 중공 미세입자의 내부 영역 내에 로딩하여 로딩된 미세입자를 형성하는 단계.
물질은 약물일 수 있다. 이는 암 치료에 유용할 수 있다. 이는 중성자 충격을 받을 때 β-방사체(β-emitter)를 발생시킬 수 있는 것일 수 있다.
또 다른 구체예에서, 공정은,
a) 연속 수상 및 불연속 유기상을 갖는 분산액을 제공하는 단계로서, 상기 연속 수상이 중합체성 안정화제를 포함하고, 상기 불연속 유기상이 분자당 2 이상의 중합가능한 기를 갖는 단량체를 포함하며, 상기 단량체가 유기 액체에 용해되어 있는 것인 단계; 및
b) 불연속 유기상에서 단량체를 중합시켜서 중공 중합체성 미세입자를 형성하는 단계로서, 상기 미세입자가 유기 액체에 비가용성인 중합체를 포함하는 셸로 둘러싸인 내부 영역을 포함하는 단계를 포함하고,
단계 b) 이전에 불연속 유기상이 중합체를 포함하지 않는다.
또 다른 구체예에서, 공정은,
a) 연속 수상 및 불연속 수상을 갖는 분산액을 제공하는 단계로서, 상기 연속 수상이 중합체성 안정화제를 포함하고, 상기 불연속 유기상이 분자당 2 이상의 중합가능한 기를 갖는 단량체를 포함하며, 상기 단량체가 유기 액체에 용해되어 있는 것인 단계;
b) 불연속 유기상에서 단량체를 중합시켜서 중공 중합체성 미세입자를 형성하는 단계로서, 상기 미세입자가 유기 액체에 비가용성인 중합체를 포함하는 셸로 둘러싸인 내부 영역을 포함하는 단계; 및
c) 상기 중공 미세입자의 내부 영역에 물질을 로딩하여 로딩된 미세입자를 형성하는 단계를 포함하고,
단계 b) 이전에 불연속 유기상이 중합체를 포함하지 않는다.
분산액은 수중유 분산액일 수 있다.
또 다른 구체예에서, 공정은,
a) 연속 수상 및 불연속 소수성 유기상을 갖는 수중유 분산액을 제공하는 단계로서, 상기 연속 수상이 중합체성 안정화제를 포함하고, 상기 불연속 소수성 유기상이 분자당 2 이상의 중합가능한 기를 갖는 단량체를 포함하며, 상기 단량체가 소수성 유기 액체에 용해되는 단계;
b) 불연속 소수성 유기상에서 단량체를 중합시켜서 중공 중합체성 미세구체 입자를 형성하는 단계로서, 상기 미세구체 입자가 소수성 유기 액체에 비가용성인 중합체를 포함하는 셸에 의해 둘러싸인 내부 영역을 포함하는 것인 단계; 및
c) 상기 중공 미세구체 입자의 내부 영역에 물질을 로딩하여 로딩된 미세구체 입자를 형성하는 단계를 포함하고,
단계 b) 이전에 불연속 소수성 유기상은 중합체를 포함하지 않는다.
추가의 구체예에서, 공정은,
a) 연속 수상 및 불연속 유기상을 갖는 분산액을 제공하는 단계로서, 상기 연속 수상이 중합체성 안정화제를 포함하고, 상기 불연속 유기상이 분자당 2 이상의 중합가능한 기를 갖는 제1 단량체 및 상기 제1 단량체와 공중합가능한 제2 단량체를 포함하며, 상기 제1 및 제2 단량체가 유기 액체에 용해되어 있는 것인 단계; 및
b) 불연속 유기상에서 상기 제1 및 제2 단량체를 공중합시켜서 중공 중합체성 미세입자를 형성하는 단계로서, 상기 미세입자가 유기 액체에 비가용성인 중합체를 포함하는 셸에 의해 둘러싸인 내부 영역을 포함하는 것인 단계를 포함하고,
단계 b) 이전에 불연속 유기상은 중합체를 포함하지 않는다.
추가의 구체예에서 공정은,
a) 연속 수상 및 불연속 유기상을 갖는 분산액을 제공하는 단계로서, 상기 연속 수상이 중합체성 안정화제를 포함하고, 상기 불연속 유기상이 분자당 2 이상의 중합가능한 기를 갖는 제1 단량체 및 상기 제1 단량체와 공중합가능한 제2 단량체를 포함하며, 상기 제1 및 제2 단량체가 유기 액체에 용해되어 있는 것인 단계;
b) 불연속 유기상에서 상기 제1 및 제2 단량체를 공중합시켜서 중공 중합체성 미세입자를 형성하는 단계로서, 상기 미세입자가 유기 액체에 비가용성인 중합체를 포함하는 셸에 의해 둘러싸인 내부 영역을 포함하는 것인 단계; 및
c) 상기 제2 단량체로부터 유도된 셸의 중합체의 기를 적어도 부분적으로 반응시켜서 미세입자 표면이 수용성이 되도록 하는 단계를 포함하고,
단계 b) 이전에 불연속 유기상은 중합체를 포함하지 않는다.
추가의 구체예에서 공정은,
a) 연속 수상 및 불연속 유기상을 갖는 분산액을 제공하는 단계로서, 상기 연속 수상이 중합체성 안정화제를 포함하고, 상기 불연속 유기상이 분자당 2 이상의 중합가능한 기를 갖는 제1 단량체 및 상기 제1 단량체와 공중합가능한 제2 단량체를 포함하며, 상기 제1 및 제2 단량체가 유기 액체에 용해되어 있는 것인 단계;
b) 불연속 유기상에서 상기 제1 및 제2 단량체를 공중합시켜서 중공 중합체성 미세입자를 형성하는 단계로서, 상기 미세입자가 유기 액체에 비가용성인 중합체를 포함하는 셸에 의해 둘러싸인 내부 영역을 포함하는 것인 단계;
c) 상기 제2 단량체로부터 유도된 셸의 중합체의 기를 적어도 부분적으로 반응시켜서 미세입자 표면이 수용성이 되도록 하는 단계; 및
d) 상기 중공 미세구체 입자의 내부 영역에 물질을 로딩하여 로딩된 미세구체 입자를 형성하는 단계를 포함하고,
단계 b) 이전에 불연속 유기상은 중합체를 포함하지 않는다.
또한, 본 발명은 임의의 구체예를 비롯하여 제1 측면의 공정에 의해 제조된 중공 미세입자를 제공한다. 미세입자는 수성 액체, 예컨대 물에 분산가능한 것일 수 있다.
본 발명의 제2 측면에서, 질병 치료용으로 지시된 물질이 미세입자의 내부 영역에 위치되는, 환자에게 본 발명에 따른 미세입자의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 환자의 질병 치료방법을 제공한다. 미세입자는 임의의 구체예를 비롯한 본 발명의 공정에 의해 제조될 수 있다.
상기 방법은 다음을 포함하는 환자의 암 치료방법일 수 있다:
·본 발명에 따른 중공 중합체성 미세입자의 치료량을 중성자 공급원으로부터 얻은 중성자에 노출시키는 단계로서, 중공 미세입자의 내부 영역의 물질이, 상기 노출에 의해 β-방사체가 발생되도록 하는 것인 단계; 및
·환자에게 중공 미세입자의 치료량을 투여하는 단계.
본 발명의 제3 측면에서, 암 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 중공 중합체성 미세입자의 용도를 제공한다. 암은 예컨대, 간암일 수 있고, 일부 다른 암일 수 있다. 또한 암 치료용으로 지시된 물질이 미세입자의 내부 영역에 위치된, 본 발명에 따른 중공 중합체성 미세입자의 암 치료용 용도를 제공한다. 또한 암 치료용으로 지시된 물질이 미세입자의 내부 영역에 위치된, 암 치료를 위해 사용시의 본 발명에 따른 중공 중합체성 미세입자를 제공한다.
본 발명은 또한 비-중합체성 내부 영역(코어)를 둘러싸는 중합체성 셸을 포함하는 중공 중합체성 미세입자를 제공한다. 상기 코어는 중공일 수 있다. 이것은 기체, 액체, 또는 비-중합체성 고체를 포함할 수 있거나, 또는 이들 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 코어는 활성 물질, 예컨대, 생물학적 활성 물질을 포함할 수 있다. 중합체성 셸은 가교결합된 중합체성 셸일 수 있다. 이는 공중합체를 포함할 수 있다. 이것은 동종중합체를 포함할 수 있다. 가교결합된 중합체성 셸은 절단가능한, 예컨대, 가수분해가능한 가교결합을 포함할 수 있다. 중공 미세입자는 코어에 위치한 물질을 방출할 수 있도록 절단가능한, 예컨대, 가수분해가능한 것일 수 있다. 미세입자는 수성 액체, 예컨대, 물에 분산가능할 수 있다. 미세입자는 극성 액체, 예컨대, 에탄올 또는 메탄올과 같은 알콜에 분산가능할 수 있다. 미세입자는 비극성 액체에 분산가능할 수 있다. 미세입자는 친수성 표면을 가질 수 있다. 미세입자는 소수성 표면을 가질 수 있다. 미세입자는 pH 및/또는 온도 및/또는 환경으로부터의 다른 자극의 함수로서 친수성이 변화하는 표면을 가질 수 있다.
본 발명의 제4 측면에서, 본 발명에 따른 중합체성 미세입자의 코어로부터 물질을 방출시키는 방법으로서, 상기 코어가 물질을 포함하고, 상기 방법이 상기 미세입자가 상기 물질을 방출시키도록 미세입자의 중합체성 셸의 가교결합의 절단을 야기하는 시약에 상기 중합체성 미세입자를 노출시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
시약에 의해 절단되는 가교결합은 분자당 2 이상의 중합가능한 기를 갖는 단량체로부터 유도된 결합일 수 있다. 이들은 절단가능한 가교결합일 수 있다. 이들은 가수분해가능한 가교결합일 수 있다. 가교결합이 가수분해가능한 가교결합(예컨대, 에스테르, 아미드, 또는 무수물)인 경우 시약은 가수분해 시약(예컨대, 염기 또는 산)일 수 있거나, 가교결합이 환원가능한 가교결합(예컨대, 다이설파이드)인 경우 시약은 환원제일 수 있다.
따라서 일부 구체예에서, 상기 가교결합은 가수분해가능한 가교결합이고 상기 시약은 가수분해 시약이다. 다른 구체예에서, 상기 가교결합은 다이설파이드 가교결합이고 상기 시약은 싸이올을 포함한다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 공정은 예컨대, 약물 전달을 비롯한 치료적 용도 및 암 치료에 사용될 수 있는, 중공 중합체성 미세입자의 제조를 위해 제공된다. 공정은 불연속 유기상이 연속 수상에 분산되는, 분산액을 제공하는 단계를 포함한다. 불연속 유기상은, 불연속 유기상의 소적에서 중합되어서 중공 중합체성 미세입자를 제공하는 단량체를 포함한다. 중공 미세입자는 중공 코어를 둘러싼 중합체성 셸을 포함한다. 특히, 이들은 중공 코어를 둘러싼 가교결합된 중합체성 셸을 포함한다. 일반적으로, 연속 수상 및 불연속 유기상은 액체 상이다. 분산액은 수중유 분산액일 수 있다.
분산액은 계면활성제를 포함할 수 있다. 분산액에 계면활성제가 존재하지 않을 수 있다. 이것은 현탁액일 수 있다. 이것은 유화액일 수 있다. 단계 b) 이전에 분산액은 안정한 분산액일 수 있다. 분산액은 불안정한 분산액일 수 있다. 외부의 교반이 없는 경우, 분산액은 약 30초까지, 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50 또는 60분까지, 또는 1, 2, 6, 12 또는 24시간까지, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25 또는 30일까지, 또는 30일 이상까지 동안 분리를 나타내지 않을 수 있다. 본 발명의 공정에서, 분산액을 예컨대, 휘젓거나(stirred), 흔들거나(shaken), 초음파 분쇄하거나(sonication), 소용돌이치게 하는(swirled) 등, 교반(agitated)할 수 있다. 이는 분산액을 유지시키도록 할 수 있다. 분산액은 좁은 분포의 소적 크기를 가질 수 있다. 분산액은 넓은 분포의 소적 크기를 가질 수 있다. 분산액은 실질적으로 단분산일 수 있다. 분산액은 약 1 내지 10, 약 1 내지 5, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 1 내지 1.5, 1 내지 1.2, 2 내지 10, 5 내지 10 또는 2 내지 5, 예컨대, 약 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 2.5, 3, 3.4, 4, 4.5, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10, 또는 약 10 이상의 다분산의 소적 크기(질량 평균 소적 크기를 수 평균 소적 크기로 나눈 값으로 정의됨)를 가질 수 있다. 소적은 약 0.1 미크론 내지 약 2mm 또는 약 0.1 미크론 내지 lmm, 0.1 내지 500 미크론, 0.1 내지 200 미크론, 0.1 내지 100 미크론, 0.1 내지 50 미크론, 0.1 내지 10 미크론, 0.1 내지 5 미크론, 0.1 내지 1 미크론, 1 미크론 내지 2mm, 10 미크론 내지 2mm, 50 미크론 내지 2mm, 100 미크론 내지 2mm, 200 미크론 내지 2mm, 500 미크론 내지 2mm, 1 내지 2mm, 1 내지 500 미크론, 1 내지 200 미크론, 1 내지 100 미크론, 1 내지 50 미크론, 1 내지 20 미크론, 1 내지 10 미크론, 10 내지 500 미크론, 50 내지 500 미크론, 100 내지 500 미크론, 200 내지 500 미크론, 10 내지 200 미크론, 10 내지 100 미크론, 10 내지 75 미크론 또는 10 내지 50 미크론의 평균 직경을 가질 수 있다. 예컨대, 소적은 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800 또는 900 미크론, 또는 약 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9 또는 2mm의 평균 직경을 가질 수 있다.
연속 수상은 물 및 안정화제를 포함할 수 있다. 연속 수상은 또한 수상에서 용액으로 존재할 수 있는 추가적 성분, 예컨대 염들을 포함할 수 있다. 안정화제는 분산 안정화제, 예컨대, 유화 안정화제 또는 현탁 안정화제일 수 있다. 안정화제는 수용성 안정화제일 수 있다. 안정화제는 수불용성 안정화제일 수 있다. 안정화제는 친수성 안정화제일 수 있다. 안정화제는 (상기한) 분산액의 바람직한 안정성을 제공하기에 충분한 농도로 존재할 수 있다. 안정화제는 바람직한 수상의 점도를 제공하기에 충분한 농도로 존재할 수 있으며, 즉, 안정화제는 점도 개질제일 수 있다. 안정화제는 소적 간의 장벽으로서 작용할 수 있고 이로써 분산액에서 소적의 응결을 예방 또는 억제할 수 있다.
바람직한 수상의 점도는 중합이 수행되는 온도에서 약 0.4 내지 약 lOOOcS일 수 있거나, 약 1 내지 500, 1 내지 200, 1 내지 100, 1 내지 50, 1 내지 20, 1 내지 10, 1 내지 5, 5 내지 1000, 50 내지 1000, 100 내지 1000, 500 내지 1000, 5 내지 500, 5 내지 100, 5 내지 50, 10 내지 100 또는 50 내지 lOOcS, 예컨대, 약 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900 또는 lOOOcS, 또는 lOOOcS 이상일 수 있거나, 또는 1cS 미만, 예컨대, 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4 또는 0.3cS일 수 있거나, 또는 약 0.3 내지 1, 0.3 내지 0.5, 0.5 내지 1 또는 0.4 내지 0.8cS일 수 있다. 안정화제는 중합체일 수 있다. 안정화제는 예컨대, PVP 또는 PVA 또는 폴리카르복실산 염 또는 폴리아민 또는 일부 다른 고분자전해질(polyelectrolyte)일 수 있다. PVA는 수용성이기에 충분한 가수분해도를 가질 수 있다. 가수분해도는 약 80 내지 100%, 또는 약 80 내지 90, 80 내지 85, 85 내지 100, 90 내지 100, 95 내지 100 또는 85 내지 95%, 예컨대, 약 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100%일 수 있다. 안정화제는 무기 안정화제일 수 있다. 안정화제는 예컨대, 점토(clay), 실리카(예컨대, 실리카겔) 또는 염일 수 있다. 안정화제는 약 0.05 내지 약 1 중량%, 또는 약 0.1 내지 1, 0.2 내지 1, 0.5 내지 1, 0.05 내지 0.5, 0.05 내지 0.2, 0.05 내지 0.1, 0.1 내지 0.5 또는 0.3 내지 0.7, 예컨대, 약 0.05, 0.1, 0.15, 0.2, 0.25, 0.3, 0.34, 0.4, 0.45, 0.5, 0.55, 0.6, 0.65, 0.7, 0.75, 0.8, 0.85, 0.9, 0.95 또는 1%, 또는 일부 다른 농도로 수상에 존재할 수 있다. 안정화제의 농도는 안정화제의 성질(즉, 화학적 성질, 분자량 등)에 따라 상이할 수 있다.
연속 수상은 질량% 또는 부피%로 분산액의 약 80 내지 약 99%, 또는 약 80 내지 95, 80 내지 90, 85 내지 99, 90 내지 99, 95 내지 99, 85 내지 95, 92 내지 97, 85 내지 90 또는 90 내지 95%, 예컨대, 약 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 또는 99%를 나타낼 수 있다.
불연속 유기상은 질량% 또는 부피%로 분산액의 약 1 내지 약 20%, 또는 약 1 내지 15, 1 내지 10, 1 내지 5, 1 내지 2, 2 내지 20, 5 내지 20, 10 내지 20, 2 내지 10 또는 3 내지 7%, 예컨대, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 16, 17, 18, 19 또는 20%를 나타낼 수 있다.
불연속 유기상은 분자당 2 이상의 중합가능한 기를 갖는 단량체를 포함한다. 이것은 분자당 예컨대, 2, 3, 4, 5 또는 5 초과의 중합가능한 기를 가질 수 있다. 상기 기는 선택적으로 치환되는 올레핀성 기, 예컨대, 아크릴기 또는 메타크릴기일 수 있다. 불연속 상에서 이러한 단량체의 농도는 약 5 내지 약 75 w/w% 또는 v/v%, 약 5 내지 60, 5 내지 50, 5 내지 40, 5 내지 30, 5 내지 25, 5 내지 10, 10 내지 75, 25 내지 75, 50 내지 75, 20 내지 70, 30 내지 60, 40 내지 60 또는 45 내지 55%, 예컨대, 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70 또는 75%일 수 있다.
단량체는, 중합체가 중공 미세입자에 캡슐화되는 물질을 방출하기 위해 미세입자가 노출되는 화학 물질과 반응할 수 있도록, 선택할 수 있다. 따라서 캡슐화된 물질의 방출은 화학 물질에 대한 미세입자의 노출을 조절함으로써 조절할 수 있다. 화학 물질은 산, 효소(예컨대, 가수분해 효소), 염기 또는 일부 다른 화학 물질을 포함할 수 있다. 단량체는 중합가능한 기 2개 사이에 가수분해가능한 결합을 포함할 수 있다. 이 경우, 물질을 방출하기 위해 중합체를 가수분해할 수 있다.
중공 미세입자는 하기 기전 중 하나에 의해 환경에서 pH 변화에 감응성일 수 있다:
a) 가교결합제의 구조에 따라서 다양한 속도로 캡슐이 완전히 분해된다. 제안된 가교결합제의 부류는 다이설파이드, 에스테르, 무수물, 오르토에스테르 및 아세탈을 포함한다.
b) 가교결합제의 측쇄 또는 측면 기, 또는 제2 또는 추가의 단량체(예컨대, 비-가교결합 제2 또는 추가의 단량체)로부터 유도되는 측쇄 또는 측면 기의 절단에 의한 pH 값의 변화에 따라서 (비가역적으로) 캡슐의 극성이 변화한다. 중공 캡슐은 완전한 상태로 유지되지만 극성 변화가 물 및 극성 화합물의 침투를 허용한다.
중합가능한 기는 연결기(linker)에 의해 연결될 수 있다. 연결기는 가수분해가능한 것일 수 있다. 연결기는 예컨대, 에스테르기, 무수물기, 오르토에스테르기, 아세탈기, 싸이오에스테르기, 카보네이트기, 싸이오카보네이트기, 다이싸이오카보네이트기, 트라이싸이오카보네이트기, 우레탄기, 아미드기 또는 일부 다른 가수분해가능한 기를 포함할 수 있다. 상기 기는 느리게 가수분해가능할 수 있다. 상기 기는 빠르게 가수분해가능할 수 있다. 연결기는 친수성일 수 있다. 연결기는 에스테르 결합 또는 다른 적절한 가수분해가능한 결합을 통해 중합가능한 기와 커플링될 수 있는, 예컨대, 에틸렌다이옥시기 또는 올리고- 또는 폴리-에틸렌 옥사이드기를 포함할 수 있다. 에틸렌 글리콜 다이메타크릴레이트 또는 다이아크릴레이트, 다이에틸렌 글리콜 다이메타크릴레이트 또는 다이아크릴레이트, 폴리에틸렌 글리콜 다이메타크릴레이트 또는 다이아크릴레이트 등이 예로서 포함된다. 가수분해가능한 연결기에 의해 연결된 2 이상의 중합가능한 기를 포함하는 단량체가 중합되는 경우, 수득된 중합체는 가수분해가능한 연결기를 포함하는 가수분해가능한 가교결합을 가질 것이다. 이러한 가교결합의 가수분해는 중합체의 분해를 가져올 수 있다.
대안으로서, 단량체는 2 이상의 가수분해가능한 기를 연결하는 연결기가 존재하지 않는 가수분해가능한 기를 포함할 수 있다. 이 경우, 단량체가 중합될 때, 가수분해가능한 기의 가수분해는 중합체 골격의 절단을 일으키지 않는다. 그러나 이러한 가수분해는 가수분해로 인한 중합체 극성의 변화를 가져올 수 있다. 따라서, 예컨대, 단량체가 트라이알킬 오르토에스테르기를 포함한다면, 수득된 중합체의 가수분해는 오르토에스테르를 카르복실산으로 전환시킴으로써 중합체의 극성을 증가시킨다.
단량체는 가수분해가능한 연결기에 의해 연결된 중합가능한 기들, 및 2 이상의 중합가능한 기들을 연결하는 연결기가 존재하지 않는 가수분해가능한 기를 포함할 수 있다.
불연속 유기상은 추가적으로 하나 이상의(예컨대, 2, 3, 4, 5 또는 5 초과의) 추가의 단량체를 추가적으로 포함할 수 있다. 존재한다면, 이들은 분자당 2 이상의 중합가능한 기를 갖는 단량체와 공중합될 수 있어야 한다. 이들은 불포화 단량체일 수 있고, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 아크릴아미드, 메타크릴아미드, 비닐 에테르, 스티렌성 단량체 또는 일부 다른 적절한 유형의 단량체일 수 있다. 이들은 분자당 단일의 중합가능한 (또는 공중합가능한) 기를 가질 수 있다. 불연속 유기상에 조합되는 추가의 단량체 모두의 농도는 약 0 내지 약 95%, 또는 약 0 내지 90, 0 내지 70, 0 내지 50, 0 내지 40, 0 내지 30, 0 내지 20, 0 내지 10, 0 내지 5, 1 내지 50, 1 내지 40, 1 내지 30, 1 내지 20, 1 내지 10, 1 내지 5, 1 내지 2, 5 내지 50, 10 내지 50, 25 내지 50, 5 내지 25, 5 내지 10, 20 내지 25, 10 내지 95, 25 내지 95, 50 내지 95, 70 내지 95, 20 내지 90, 50 내지 90 또는 30 내지 70, 예컨대, 약 0, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 60, 70, 80, 90 또는 95%일 수 있다. 단계 b) 이전에 분산액에 추가의 단량체가 존재한다면, 단계 b)에서 형성되는 중합체가, 분자당 2 이상의 중합가능한 기를 갖는 단량체로부터 유도된 단량체 단위 및 하나 이상의 추가의 단량체로부터 유도된 단량체 단위를 포함하는 공중합체일 것이라는 점이 이해될 것이다.
불연속 유기상은 또한 유기 액체를 포함한다. 불연속 유기상은 소수성 유기 액체를 포함할 수 있다. 유기 액체는 중합체를 위한 비-용매일 수 있다. 유기 액체는 비-중합체성 유기 액체일 수 있다. 유기 액체는 중합불가능한 유기 액체일 수 있다. 유기 액체는 분자당 2 이상의 중합가능한 기를 갖는 단량체, 또는 존재한다면, 제2 및 추가의 단량체와 공중합할 수 없는 유기 액체일 수 있다. 단계 b)의 온도에서 유기 액체 중의 중합체의 용해도는, 단량체의 중합에 의해 (선택적으로 추가의 단량체와의 공중합에 의해) 중합체가 형성될 때, 불연속 유기상 소적의 외부 표면 및/또는 그 부근에서 셸로서 중합체가 형성될만큼 충분히 낮을 수 있다. 유기 액체 중의 중합체의 용해도는 약 1 w/w% 또는 v/v% 미만일 수 있다. 연속 수상 및 불연속 유기상 사이의 계면 및/또는 그 부근에서 중합체 또는 공중합체가 형성됨으로써, 중공 미세입자를 형성할 만큼 중합체 또는 공중합체는 충분히 극성일 수 있다. 단량체는 (또는 추가의 단량체가 존재한다면, 단량체와 추가의 단량체의 혼합물은) 연속 수상 및 불연속 유기상 사이의 계면 및/또는 그 부근에 중합체가 형성될만큼 충분히 극성일 수 있다. 중합체는 용매보다 더 극성일 수 있다. 단량체는 (또는 추가의 단량체가 존재한다면, 단량체와 추가의 단량체의 혼합물은) 중합체가 용매보다 더 극성이 되도록 하는 것일 수 있다.(즉, 충분히 극성일 수 있다.) 단량체에서의 연결기는, 단량체가 (또는 추가의 단량체가 존재한다면, 단량체와 추가의 단량체의 혼합물이) 중합체가 용매보다 더 극성이 되도록 하는 것일 수 있도록 충분히 극성일 수 있다. 유기 액체는 단량체, 및 추가적으로, 존재한다면, 추가의 단량체를 위한 용매일 수 있다. 유기 액체 중에서 단량체, 및 존재한다면, 추가 단량체의 용해도는 단계 b) 이전에 불연속 유기상이 용액, 선택적으로 (예컨대, 용해되지 않은 성분이 없는) 균질한 용액이기에 충분할 수 있다. 유기 액체는 물과 비-혼화성일 수 있다. 유기 액체는 물과 단지 약간만 혼화가능할 수 있다. 유기 액체는 소수성일 수 있다. 유기 액체는 예컨대, 에스테르, 에테르, 케톤, 방향족 탄화수소 또는 일부 다른 유형의 유기 액체일 수 있다. 유기 액체는 환형일 수 있다. 유기 액체는 비-환형일 수 있다. 적절한 유기 액체는 부틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트를 포함한다. 유기 액체는 단량체보다 더 느리게 중합되는 중합가능한 화합물이거나 이를 포함할 수 있다. 이러한 선택시, 중합가능한 화합물은 이것이 중합되어 수용성 중합체를 형성하는 것일 수 있다. 하나의 예에서, 비닐네오데카노에이트(VND)가 (단독으로 또는 일부 다른 유기 액체와 조합되어) 유기 액체로서 사용되고, 에틸렌 글리콜 다이메타크릴레이트(EGDMA)가 단량체로서 사용된다. VND는 느리게 중합되어서 중공 미세입자를 형성하도록 씻겨져 나갈 수 있는 고체 코어를 형성하는, 중합가능한 물질이다. 이 경우, 중합 초기 단계에서, EGDMA는 중합되어서 셸을 형성하고, 후기 단계에서 VND는 중합되어서 셸 내부에 중합성 코어를 형성한다. 중합의 중간 단계는 VND 및 EGDMA가 공중합되는 과도기이다. 결과는 주로 중합된 EGDMA과 소량의 공중합된 VND로 이루어지는 셸이다.
단량체의 중합(단계 (b)) 이후에, 수득된 중합체는 중공 미세입자의 형태이다. 단량체의 중합(단계 (b)) 이후에, 수득된 중합체는 중공 구형 미세입자의 형태이다. 단량체의 중합(단계 (b)) 이후에, 수득된 중합체는 중공 유사-구형 미세입자의 형태이다. 중합체는 유기 액체에 불용성일 수 있다. 중합체는 유기 액체 중에서 낮은 용해도를 가질 수 있다. 중합체는 단계 (b)에서 형성될 때 중합체가 분산액 소적의 외부를 향해서 셸 형태를 나타냄으로써 중공 미세입자를 형성하도록, 유기 액체 중에서 충분히 낮은 용해도를 가질 수 있다. 유기 액체 중에서의 중합체의 용해도는 약 1% (w/w 또는 w/v) 미만, 또는 약 0.5, 0.2 또는 0.1% 미만, 또는 약 0 내지 약 1%, 또는 약 0 내지 0.5, 0 내지 0.2, 0 내지 0.1, 0 내지 0.05, 0 내지 0.01, 0.1 내지 1, 0.5 내지 1, 또는 0.1 내지 0.5, 예컨대, 약 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.15, 0.2, 0.25, 0.3, 0.35, 0.4, 0.45, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9 또는 1%일 수 있다. 유기 액체는 중합체에 대하여 비-팽윤성 액체일 수 있다. 유기 액체는 단계 (b)에서 형성될 때 중합체가 분산액 소적의 외부를 향해서 셸 형태를 나타냄으로써 중공 미세입자를 형성하도록, 중합체에 대하여 충분히 비-팽윤성일 수 있다. 유기 액체는 약 1% (w/w 또는 w/v) 미만, 또는 약 0.5, 0.2 또는 0.1% 미만, 또는 약 0 내지 약 1%, 또는 약 0 내지 0.5, 0 내지 0.2, 0 내지 0.1, 0 내지 0.05, 0 내지 0.01, 0.1 내지 1, 0.5 내지 1 또는 0.1 내지 0.5, 예컨대, 약 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.15, 0.2, 0.25, 0.3, 0.35, 0.4, 0.45, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9 또는 1%의 중합체를 팽윤시킬 수 있다. 유기 액체는 단량체 또는 단량체들을 위한 용매일 수 있다. 유기 액체는 하나 이상의 단량체가 사용된다면, 모든 단량체를 위한 용매일 수 있다. 유기 액체는 분산액의 분산상에 사용된 비율로 단량체를 용해시킬 수 있는 것일 수 있다. 따라서, 단량체, 또는 각각의 단량체, 또는 단량체의 혼합물의 용해도는 상기한 바와 같이, 약 5 내지 약 75 w/w% 또는 v/v%일 수 있다. 상기한 용해도 및 팽윤성은 사용된 반응 온도 또는 실온에서 측정될 수 있다. 따라서, 유기 액체는 단량체(들)을 위한 용매이고, 단량체의 중합 (또는 공중합)에 의해 형성된 중합체에 대해서는 비-용매 및 비-팽윤성 액체가 되도록 선택될 수 있다.
단량체는 열-개시 중합에 의하여 중합가능하거나, 존재한다면, 추가의 단량체와 공중합가능할 수 있다. 단량체는 방사선-개시 중합에 의하여, 중합가능하거나, 존재한다면, 추가의 단량체와 공중합가능할 수 있다. 열 중합이 사용된다면, 불연속 유기상은 열 개시제를 포함할 수 있다. 이들은 관련 분야의 숙련자에게 잘 알려져 있다. 이들은 아조 개시제, 퍼옥사이드, 퍼옥시에스테르 및 하이드로퍼옥사이드를 포함하고, 사용된 반응 온도에서 바람직한 반감기를 갖도록 선택될 수 있다. 적절한 개시제는 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴), 4,4'-아조비스(4-시아노펜탄산), 2,2'-아조비스-(2,4-다이메틸발레로니트릴), t-부틸 하이드로퍼옥사이드, 큐멘 하이드로퍼옥사이드, 벤조일 퍼옥사이드 및 라우로일 퍼옥사이드, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. UV 개시가 사용된다면, 불연속 유기상은 광 개시제를 포함할 수 있다. 이들은 또한 관련 분야의 숙련자에게 잘 알려져 있다. 이들은 (가시광선 개시를 위하여) 벤조인 에테르, 벤질 케탈, α-다이알콕시아세토페논, α-하이드록시알킬페논, α-아미노알킬페논, 아실포스핀 옥사이드, 벤조페논/아민, 싸이오크산톤/아민, 티타노센 등을 포함한다. 열 개시제 또는 광 개시제는, 존재한다면, 개시제의 성질에 따라서, 약 0.1 내지 5 wt%, 또는 약 0.1 내지 2, 0.1 내지 1, 0.1 내지 0.5, 0.5 내지 5, 1 내지 5, 2 내지 5, 0.5 내지 2, 1 내지 2, 1 내지 3 또는 1.5 내지 2.5%, 예컨대, 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5 또는 5%의 농도로 불연속 상에 존재할 수 있거나, 또는 0.1% 미만 또는 5% 초과일 수 있다. 분산액 제공 단계는 분산액 제조를 포함할 수 있다. 이는 물 또는 일부 수성 액체 중에서 (상기한 바와 같은) 바람직한 비율의 안정화제의 혼합물 (선택적으로 용액)을, 단량체 (및 선택적으로 추가의 단량체)의 혼합물, 선택적으로 용액, (사용된다면), 개시제, 및 유기 액체와 화합시키는 단계를 포함할 수 있다. 첨가의 다른 순서는 관련 분야의 숙련자에 의해 용이하게 이해될 수 있다. 분산액 또는 그 성분중 임의의 것은 제조 동안 및/또는 제조후, 탈기 (또는 탈산소화) 및/또는 교반될수 있다. 탈기 또는 탈산소화는 질소, 아르곤, 헬륨 또는 다른 적절한 비-산소 함유 기체로 살포하는 단계를 포함하거나 하나 이상 (예컨대, 1, 2, 3, 4 또는 5)의 얼음-펌프-해동(freeze-pump-thaw) 사이클을 포함하거나, 상기 둘다를 포함할 수 있다. 교반은 소용돌이 치게 함, 초음파 분쇄, 흔듦, 휘저음, 또는 다른 교반을 포함할 수 있다. 탈기 (또는 탈산소화) 및/또는 교반은 단량체 및 선택적으로 추가의 단량체의 중합을 억제하지 않도록 충분하게 분산액 중의 산소 농도를 감소시키기에 충분할 수 있다.
단량체의 중합 이전에, 불연속 유기상은 중합체를 포함하지 않을 수 있다. 불연속 유기상은 고체 중합체를 포함하지 않을 수 있다. 불연속 유기상은 중합체성 미세입자를 포함하지 않을 수 있다. 이전의 작업에서, 중합체는 분산액의 불연속 상에서 단량체 및 용매로 팽윤되었다. 그러나, 그러한 실험에서, 중합체의 존재가 중공 미세입자의 형성에 필수적인 것으로 나타났다. 대조적으로, 본 발명에서, 어떠한 중합체도 존재하지 않을 수 있다. 놀랍게도, 본 발명자들은 올바른 조건을 사용함으로써, 분산액에 예비-형성된 중합체를 첨가하지 않고도 중공 미세입자를 수득할 수 있음을 발견하였다. 불연속 유기상에서의 중합체의 부재가 연속 수상으로부터 이동할 수 있는 극히 저농도의 중합체성 안정화제를 배제하지 않음을 이해할 것이다. 따라서, 중합 이전에 (즉, 제1 측면의 단계 b 이전에), 불연속 유기상은 소수성 중합체를 포함하지 않을 수 있다. 중합 단계 이전에, 일부의 경우, 제한된 양의 단량체의 우연한 중합이 일어날 수 있고, 따라서 극히 저농도의 소수성 중합체(일반적으로 저분자량 물질, 예컨대, 올리고머)가 존재할 수 있다는 점을 인식하여야 한다. 이것이 본 발명 범위 밖에 공정을 취하는 것으로 간주되어서는 안된다. 따라서, 불연속 유기상은 중합 이전에 (즉, 제1 측면의 단계 b 이전에) 고의적으로 첨가된 중합체를 포함하지 않을 수 있다. 즉, 중합 이전에 (즉, 제1 측면의 단계 b 이전에) 불연속 유기상에 존재하는 임의의 중합체는 불연속 유기상에 고의적으로 첨가된 것이 아닐 수 있다. 특히, 불연속 유기상은 중합 이전에 (즉, 제1 측면의 단계 b 이전에) 고의적으로 첨가된 소수성 중합체를 포함하지 않을 수 있다. 불연속 유기상은 중합 이전에 (즉, 제1 측면의 단계 b 이전에) 중합체, 특히 소수성 중합체를 실질적으로 포함하지 않을 수 있다.
단량체(들)의 중합 이전에 시스템에 중합체를 첨가할 필요성의 부재는 입자 크기 조절을 단순화하게 할 수 있고 또한 유화액 형성 및 소적 크기 조절에 대한 이해된 원리는 수득되는 미세입자의 입자 크기 조절에 사용될 수 있다.
제1 측면의 단계 b) 이전에, 불연속 유기상은 분자당 2 이상의 중합가능한 기를 갖는 단량체 및 유기 액체로 필수적으로 이루어질 수 있다. 제1 측면의 단계 b) 이전에, 불연속 유기상은 분자당 2 이상의 중합가능한 기를 갖는 단량체, 유기 액체 및 중합 개시제 및/또는 광감작제(pho내지sensitiser)로 필수적으로 이루어질 수 있다. 제1 측면의 단계 b) 이전에, 불연속 유기상은 분자당 2 이상의 중합가능한 기를 갖는 단량체, 분자당 2 이상의 중합가능한 기를 갖는 단량체와 공중합가능한 제2 단량체 (및 선택적으로 추가의 단량체), 유기 액체 및 중합 개시제 및/또는 광감작제로 필수적으로 이루어질 수 있다.
제1 측면의 단계 b) 이전에, 불연속 유기상은 분자당 2 이상의 중합가능한 기를 갖는 단량체 및 유기 액체로 이루어질 수 있다. 제1 측면의 단계 b) 이전에, 불연속 유기상은 분자당 2 이상의 중합가능한 기를 갖는 단량체, 유기 액체 및 중합 개시제 및/또는 광감작제로 이루어질 수 있다. 제1 측면의 단계 b) 이전에, 불연속 유기상은 분자당 2 이상의 중합가능한 기를 갖는 단량체, 분자당 2 이상의 중합가능한 기를 갖는 단량체와 공중합가능한 제2 단량체 (및 선택적으로 추가의 단량체), 유기 액체 및 중합 개시제 및/또는 광감작제로 이루어질 수 있다.
공정의 단계 b)는 분산액중의 단량체를 중합시켜서 중공 미세입자 형태의 중합체를 형성하는 단계를 포함한다. 앞서 주지된 바와 같이, 중합은 열적으로, 광화학적으로, 또는 일부 다른 방식으로 개시될 수 있다. 중합은 분산액의 불연속 유기상에서 개시되어야 한다. 따라서 단계 b)는 중합, 선택적으로 공중합을 개시하는 단계를 포함할 수 있다. 단계 b)는 분산액을 가열하는 단계를 포함할 수 있다. 가열은 가열기, 초음파 발생기, 가열 배쓰 또는 일부 다른 방식을 사용함으로써 달성할 수 있다. 열 개시제의 성질에 따를 것인, 바람직한 반응 온도까지 가열될 수 있다. 이는 약 50 내지 약 100℃, 또는 약 60 내지 10O, 70 내지 100, 80 내지 100, 90 내지 100, 50 내지 90, 50 내지 80, 50 내지 70, 50 내지 60, 60 내지 90, 60 내지 75 또는 75 내지 90, 예컨대, 약 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 또는 100℃일 수 있다. 환류 온도까지 가열될 수 있다. 개시제의 반감기가 약 5분 내지 약 20시간, 또는 약 5분 내지 10시간, 5분 내지 5시간, 5분 내지 2시간, 5분 내지 1시간, 5 내지 45분, 5 내지 30분, 5 내지 15분, 5 내지 10분, 10 분 내지 2시간, 30분 내지 2시간, 1 내지 2시간, 1 내지 20시간, 1 내지 10시간, 10 내지 20시간, 1 내지 5시간, 2 내지 10시간, 1.5 내지 2시간, 10분 내지 1시간, 10 내지 30분 또는 10 내지 20분, 예컨대, 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50 또는 55분, 또는 약 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 시간, 또는 20 시간 초과가 되도록 하는 온도까지 가열될 수 있다. 개시가 광-개시라면, 사용되는 조사 파장은 사용되는 광-개시제에 적절한 것일 수 있다. 다른 방사선 공급원, 예컨대, 감마선의 경우, 개시제가 요구되지 않을 수 있다.
중합 시간은 약 80% 이상, 또는 약 85, 90 또는 95% 이상, 또는 약 80 내지 100, 85 내지 100, 90 내지 100, 95 내지 100, 99 내지 100, 80 내지 95, 80 내지 90, 80 내지 85, 85 내지 90 또는 90 내지 99%, 예컨대, 약 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100%의 전환을 달성하기에 충분해야 한다. 다른 인자 중에서도, 중합 시간은 단량체(들)의 성질, 사용되는 조건 및 개시제의 성질에 의존할 것이다. 일반적으로 중합 시간은 약 1 내지 24 시간, 또는 약 6 내지 24, 12 내지 24, 18 내지 24, 1 내지 12, 1 내지 6, 1 내지 3, 6 내지 18, 12 내지 18 또는 18 내지 22 시간, 예컨대, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24 시간일 것이지만, 일정한 상황에서는 1시간 미만 또는 24시간 초과일 수 있다. 예컨대, 빠른 중합 시스템을 위한 중합 시간은 약 1 내지 약 60분, 또는 약 1 내지 30, 1 내지 20, 1 내지 10, 1 내지 5, 5 내지 60, 10 내지 60, 30 내지 60 또는 10 내지 30분, 예컨대, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 또는 60분일 수 있다. 시간은 단량체의 중합체로의 전환도가 약 10 내지 100%, 또는 약 20 내지 100, 50 내지 100, 60 내지 100, 70 내지 100, 80 내지 100, 90 내지 100, 10 내지 90, 10 내지 80, 10 내지 70, 10 내지 60, 10 내지 50, 25 내지 90, 50 내지 90, 50 내지 80, 60 내지 80, 70 내지 90, 70 내지 80 또는 80 내지 90%, 예컨대, 약 10, 20, 30, 40, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 또는 100%이 되기에 충분할 수 있다.
현탁 중합은 대개 수중유 시스템에서 수행된다. 그러나, 역-현탁 중합은 유중수 시스템을 이용하여 수행될 수 있다. 이것은 친수성 단량체의 중합에 적절할 수 있다. 현탁 중합은 소수성 단량체에 적용되는 것이 보다 일반적이다. 그러나, 일부의 경우, 셸이 물에서 팽윤할 수 있는 친수성 중합체를 포함하는 중공 미세입자를 생성하기에 바람직하다. 이를 달성하기 위하여, 소수성이지만 탈보호시(예컨대, 가수분해시) 친수성이 부여될 수 있는 보호된 단량체를 이용하여 중합이 수행될 수 있다. 하나의 예에서, 메타크릴레이트 단량체가 중합에서 공단량체로서 사용되고, 수득되는 공중합체는 가수분해되어서 단량체 단위로부터 유도되는 메타크릴산을 포함하는 공중합체를 제공할 수 있다. 수득되는 입자는 친수성일 뿐만 아니라, 자극-감응성이다. 수득되는 중공 미세입자가 위치되는 매질의 pH에 따라서, 카복실레이트 단위는 양성자화되거나 (그다지 친수성이지 않음) 또는 전하를 띤다(입자가 물에서 실질적으로 팽윤될 것이다).
보충적인 방법에서, 가교결합제는 pH 변화에 의하지는 않지만 분해가능한 것이다. 예컨대, 펩타이드 및 단백질에 존재하는 것과 같은 싸이올 함유 화합물이 공중합체에 존재하는 다이설파이드 가교를 절단하는데 사용되어 중합체 골격의 분해를 야기할 수 있다. 따라서, (예컨대, 비스(2-메타크릴로일옥시에틸)다이설파이드와 같은) 다이설파이드 결합을 함유하는 가교결합성 단량체가 중공 미세입자의 셸을 만들기 위해 사용된다면, 수득되는 미세입자는 가수분해 화학종에의 노출이 아니라, 싸이올 함유 화학종에 노출됨으로써 분해될 수 있다.
일부 경우에, 중공 미세입자의 형성 이후에, 후속 단계가 미세입자의 결합을 절단, 예컨대, 가수분해하여 미세입자 표면에 친수성을 부여하기 위해 수행될 수 있다. 하나의 예에서, 가교결합성 단량체는 가수분해불가능한 가교결합 기, 예컨대, 다이설파이드 결합을 포함하고, 제2 단량체는 가수분해가능한 기, 예컨대, 에스테르를 포함한다. 이 경우, 카르복실레이트 기를 형성하는 에스테르의 가수분해는 중합체의 가교결합 기의 절단 없이, 즉, 공중합체의 분해 없이 이루어질 수 있다. 가수분해는 수성 산(예컨대, HCl, HF, HBr, HNO3, H2SO4 또는 일부 다른 강산)을 이용하여 수행될 수 있다. 수성 산은 유기 용매, 예컨대, 아세톤, 다이옥산, DMF, DMSO 등과 같은 수혼화성 유기 용매에 분산되거나 용해될 수 있다. 수성 산은 물중에서 약 5 내지 약 50%, 또는 약 5 내지 30, 5 내지 20, 10 내지 50, 20 내지 50 또는 5 내지 15% (w/v), 예컨대, 약 5, 10, 15, 20, 30, 40 또는 50%일 수 있다. 대안으로서, 가수분해는 유기 용매에 용해된 유기-가용성 강산에서 수행될 수 있다. 적절한 유기산은 트라이플루오로아세트산을 포함한다. 적절한 용매는 클로로포름, 다이클로로메탄, 다이에틸 에테르 등을 포함한다. 가수분해는 또한 다른 시약, 예컨대, 염기(예컨대, 수성 염기), 효소 등을 이용하여 수행될 수 있다. 가수분해는 (용매의 비점에 따라서) 약 20 내지 약 100℃ 또는 약 20 내지 80, 20 내지 60, 20 내지 40, 40 내지 100, 60 내지 100 또는 40 내지 8O℃, 예컨대, 약 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100℃에서 수행될 수 있다. 가수분해는 약 6 내지 약 60시간, 또는 약 6 내지 48, 8 내지 24, 6 내지 12, 12 내지 60, 24 내지 60, 36 내지 60, 24 내지 48, 12 내지 36 또는 36 내지 60시간, 예컨대, 6, 12, 18, 24, 36, 48 또는 60시간이 소요될 수 있다. 가수분해는 사용되는 반응 온도에서 바람직한 가수분해도를 달성하기에 충분한 시간 동안 수행할 수 있다. 가수분해도는 질량 기준으로 약 10 내지 약 100%, 또는 약 20 내지 100, 50 내지 100, 80 내지 100, 10 내지 50, 10 내지 30, 20 내지 90, 50 내지 90 또는 20 내지 50%, 예컨대, 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100%일 수 있다.
단계 (b) 이후, 그리고 수행된다면, 선택적으로 가수분해 이후에, 공정은 일부 경우에 하기 단계의 하나 이상을 포함할 수 있다:
·미세입자를 연속 수상으로부터 분리하는 단계
·미세입자를 세척하는 단계
·미세입자를 건조하는 단계, 및
·미세입자로부터 유기 액체를 제거하고/하거나, 유기 액체 또는 이의 성분이 단계 (b) 동안 중합된다면, 유기 액체 또는 이의 성분으로부터 형성된 중합체를 미세입자로부터 제거하는 단계
분리 단계는 여과, 미세여과, 원심분리, 초원심분리, 침전(settling), 디캔팅(decanting), 걷어내기(skimming) 등을 포함할 수 있다. 세척 단계는 수성 용매(물, 식염수 등), 유기 용매(극성 또는 비극성 용매) 또는 이들의 조합물을 포함하는 하나 이상의 용매를 사용할 수 있다. 세척은 반복될 수 있고, 동일하거나 상이한 용매를 사용하여 반복될 수 있다. 건조 단계는 미세입자를 기체(예컨대, 공기, 질소, 이산화탄소 등), 선택적으로 가열된 기체의 스트림에 노출시키는 단계를 포함할 수 있다. 건조 단계는 (예컨대, 약 5 내지 100℃의 온도로) 미세 입자를 가열하는 단계를 포함할 수 있다. 건조 단계는 적어도 부분적인 진공(예컨대, 약 10, 5, 2 또는 1 mBar 미만)을 적용하는 단계를 포함할 수 있다. 건조 단계는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 미세입자로부터 유기 액체를 제거하는 단계는 미세입자를 기체(예컨대, 공기, 질소, 이산화탄소 등), 선택적으로 가열된 기체의 스트림에 노출시키는 단계를 포함할 수 있다. 미세입자로부터 유기 액체를 제거하는 단계는 (예컨대, 약 5 내지 100℃의 온도로) 미세 입자를 가열하는 단계를 포함할 수 있다. 미세입자로부터 유기 액체를 제거하는 단계는 적어도 부분적인 진공(예컨대, 약 10, 5, 2 또는 1 mBar 미만)을 적용하는 단계를 포함할 수 있다. 미세입자로부터 유기 액체를 제거하는 단계는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 유기 액체 또는 이의 성분이 단계 (b)동안 중합된다면, 그렇게 형성된 중합체를 제거하는 단계는 미세입자를 적절한 용매, 선택적으로 휘발성 용매로 세척하는 단계를 포함할 수 있다. 유기 액체를 건조 및 제거하는 단계는 동시에 수행할 수 있다. 이들은 별도로 수행할 수 있다. 미세입자에 물질이 로딩된다면, 이는 상기 단계들의 임의의 단계 이전에 수행할 수 있다. 이는 상기 단계들의 임의의 단계 동안 수행할 수 있다. 이는 상기 단계들의 임의의 단계 이후에 수행할 수 있다.
본 발명은 미세입자 자체를 포함한다. 본 발명의 미세입자는 구형일 수 있거나, 난형, 편구형(oblate spherical), 연장된 구형, 유사-구형일 수 있거나, (약 8 내지 약 50면을 갖는) 다면체, 선택적으로 정다면체 또는 다른 형태일 수 있다. 이들은 중공 미세구체일 수 있다. 이들은 각 미세구체의 공동(cavity) 내에 원하는 물질이 로딩된 미세구체일 수 있다. 이들은 중공 미세-유사구체일 수 있다. 이들은 각 미세-유사구체의 공동 내에 원하는 물질이 로딩된 미세-유사구체일 수 있다. 이들은 약 0.1 미크론 내지 약 2mm 또는 약 0.1 미크론 내지 lmm, 0.1 내지 500 미크론, 0.1 내지 200 미크론, 0.1 내지 100 미크론, 0.1 내지 50 미크론, 0.1 내지 10 미크론, 0.1 내지 5 미크론, 0.1 내지 1 미크론, 1 미크론 내지 2mm, 10 미크론 내지 2mm, 50 미크론 내지 2mm, 100 미크론 내지 2mm, 200 미크론 내지 2mm, 500 미크론 내지 2mm, 1 내지 2mm, 1 내지 500 미크론, 1 내지 200 미크론, 1 내지 100 미크론, 1 내지 50 미크론, 1 내지 20 미크론, 1 내지 10 미크론, 10 내지 500 미크론, 50 내지 500 미크론, 100 내지 500 미크론, 200 내지 500 미크론, 10 내지 200 미크론 또는 10 내지 100 미크론의 평균 직경을 가질 수 있다. 이들은 예컨대, 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800 또는 900 미크론의 평균 직경을 가질 수 있다. 이들은 약 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9 또는 2mm의 평균 직경을 가질 수 있다. 따라서, 본 명세서는 캡슐 크기가 하기 실험적 관계로 주어지는, 중공 미세입자(미세캡슐)의 합성을 기술한다:
상기 식에서,
d=평균 입자크기,
k=반응기 디자인, 교반기 유형, 자기 안정화 등...
Dv=용기의 직경
Ds=교반기의 직경
R=현탁 매질에 대한 소적 상의 부피비
N=교반 속도
νd=소적 상의 점도
νm=현탁 매질의 점도
ε=두 개의 비-혼화성 상 사이의 계면장력
Cs=안정화제 농도
본 발명의 미세입자는 속이 빈 것이고, 즉, 그 내부에 공동을 갖는다. 공동은 구형일 수 있거나, 난형, 편구형, 연장된 구형, 유사-구형, 유사-난형, 입방형, 유사-입방형일 수 있거나, (약 8 내지 약 50면을 갖는) 다면체, 비정형 다면체 또는 정다면체일 수 있다. 각 미세입자는 단일의 공동을 가질 수 있다. 공동은 미세입자 부피의 약 5 내지 약 75%, 또는 약 5 내지 60, 5 내지 50, 5 내지 40, 5 내지 30, 5 내지 25, 5 내지 10, 10 내지 75, 25 내지 75, 50 내지 75, 20 내지 70, 30 내지 60, 40 내지 60 또는 45 내지 55, 예컨대, 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70 또는 75%를 나타낼 수 있다. 공동은 공동이 위치하는 입자의 직경에 부분적으로 의존하여, 약 0.05 내지 1500 미크론의 직경을 가질 수 있다. 공동은 약 0.1 내지 1500, 1 내지 1500, 10 내지 1500, 50 내지 1500, 100 내지 1500, 500 내지 1500, 1000 내지 1500, 0.05 내지 1000, 0.05 내지 500, 0.05 내지 100, 0.05 내지 50, 0.05 내지 10, 0.05 내지 5, 0.05 내지 1, 0.05 내지 0.1, 1 내지 1000, 10 내지 1000, 100 내지 1000, 1 내지 500, 1 내지 100, 1 내지 10, 10 내지 1000, 10 내지 500, 10 내지 100 또는 100 내지 1000 미크론, 예컨대, 약 0.05, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400 또는 1500 미크론의 직경을 가질 수 있다. 중공 미세입자의 공동은 미세입자 직경의 약 1 내지 약 70%의 직경을 가질 수 있다. 공동은 미세입자 직경의 약 5 내지 60, 5 내지 50, 5 내지 40, 5 내지 30, 5 내지 25, 5 내지 10, 10 내지 75, 25 내지 75, 50 내지 75, 20 내지 70, 30 내지 60, 40 내지 60 또는 45 내지 55%, 예컨대, 미세입자 직경의 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70 또는 75%의 직경을 가질 수 있다. 중공 미세입자는 중공 구형 미세입자일 수 있다. 중공 미세입자는 중공 입방형, 능면체형, 또는 비정형의 미세입자일 수 있다. 공동은 중합체성 셸로 둘러싸인다. 본 명세서에서 용어 "중공(hollow)"은 미세입자가 중합체성이 아닌 내부 영역(공동 또는 코어)를 둘러싸는 중합체성 셸을 포함하는 구조를 가리킨다는 점을 이해하여야 한다. 중합체성 셸 또는 벽은 (미세입자의 직경에 부분적으로 의존하여) 약 0.02 내지 약 500 미크론, 또는 약 0.05 내지 500, 0.1 내지 500, 0.2 내지 500, 0.5 내지 500, 1 내지 500, 5 내지 500, 10 내지 500, 20 내지 500, 50 내지 500, 100 내지 500, 200 내지 500, 300 내지 500, 400 내지 500, 0.02 내지 200, 0.02 내지 100, 0.02 내지 50, 0.02 내지 20, 0.02 내지 10, 0.02 내지 5, 0.02 내지 2, 0.02 내지 1, 0.02 내지 0.5, 0.02 내지 2, 0.02 내지 1, 1 내지 500, 1 내지 200, 1 내지 100, 1 내지 50, 1 내지 10, 10 내지 500, 50 내지 500, 100 내지 500 또는 10 내지 100 미크론, 예컨대, 약 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 65, 80, 85, 90, 95, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 또는 500 미크론의 두께를 가질 수 있다. 두께는 미세입자 직경의 약 1 내지 약 45%, 또는 약 1 내지 40, 1 내지 35, 1 내지 30, 1 내지 25, 1 내지 20, 1 내지 15, 1 내지 10, 1 내지 5, 5 내지 45, 10 내지 45, 20 내지 45, 30 내지 45, 5 내지 40, 5 내지 20, 10 내지 30 또는 10 내지 20%, 예컨대, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40 또는 45%일 수 있다. 내부 영역 또는 공동은 유기 액체, 다른 용매, 캡슐화된 물질 등을 포함하여, 다양한 물질을 포함할 수 있다.
미세입자의 중합체성 셸은 가교결합된 중합체를 포함할 수 있다. (또는 이로써 이루어질 수 있다.) 이것은 가교결합된 아크릴성 중합체를 포함할 수 있다. 이것은 가교결합된 아크릴성 공중합체를 포함할 수 있다. 이것은 가교결합된 아크릴레이트/메타크릴레이트 공중합체를 포함할 수 있다. 중합체의 가교결합은 이작용성, 삼작용성 또는 다작용성 가교결합 단량체로부터 유도될 수 있다. 가교결합 단량체는 아크릴레이트 에스테르 또는 메타크릴레이트 에스테르일 수 있다. 이들은 글리콜 또는 글리콜 올리고머의 다이-, 트라이-, 또는 폴리-에스테르일 수 있다(예컨대, 에틸렌 글리콜 다이메타크릴레이트, 다이에틸렌 글리콜 다이메타크릴레이트, 에틸렌 글리콜 다이아크릴레이트 등). 적절한 중합체의 예는 폴리(에틸렌글리콜 다이메타크릴레이트-공-비닐 네오데카노에이트), 폴리(에틸렌글리콜 다이메타크릴레이트), 폴리(에틸렌글리콜 다이메타크릴레이트-공-메틸 메타크릴레이트), 폴리(에틸렌글리콜 다이메타크릴레이트-공-t-부틸 메타크릴레이트), 폴리(에틸렌글리콜 다이메타크릴레이트-공-메타크릴산), 폴리(에틸렌글리콜 다이메타크릴레이트-공-t-부틸 메타크릴레이트-공-비스(2-메타크릴로일옥시에틸)다이설파이드), 폴리(t-부틸 메타크릴레이트-공-비스(2-메타크릴로일옥시에틸)다이설파이드) 및 폴리(메틸 메타크릴레이트-공-비스(2-메타크릴로일옥시에틸)다이설파이드)를 포함한다.
본 발명의 미세입자는 본 발명의 공정에 의해서 형성될 수 있다.
속이 빈 중공 미세입자는 금속 이온 및 착물을 비롯한 일정 범위의 화합물, 다양한 중합체 또는 나노입자 또는 이들의 조합물로 로딩될 수 있다. 로딩은 합성 동안 수행할 수 있다. 로딩은 후처리로서 수행할 수 있다.
따라서, 일부 구체예에서, 본 발명은 중공코어가 물질을 포함하고, 중합체성 셸이 적어도 부분적으로 분해가능하여 코어로부터 물질을 방출하는 것인, 중공 코어를 둘러싼 중합체성 셸을 포함하는 중공 미세입자를 개시한다. 중합체성 셸은 가수분해로 분해가능한 것일 수 있다. 중합체성 셸은 싸이올에 의해 분해가능한 것일 수 있다. 이것은 환원적으로 분해가능한 것일 수 있다. 이것은 효소적으로 분해가능한 것일 수 있다. 이것은 생분해가능한 것일 수 있다. 이것은 산화적으로 분해가능한 것일 수 있다. 이것은 상기 중합체성 셸의 가교결합성 결합을 절단하는 시약에 의해 분해가능한 것일 수 있다. 중합체성 셸은 가교결합 단량체로부터 유도되는 단위를 포함할 수 있다. 중합체성 셸은 가교결합 단량체로부터 유도되는 단위 및 비-가교결합 단량체로부터 유도되는 단위를 포함할 수 있다. 비-가교결합 단량체로부터 유도되는 단위에 대한 가교결합 단량체로부터 유도되는 단위의 비율은 약 1:20 내지 약 20:1 또는 약 1:10 내지 10:1, 1:5 내지 5:1, 1:2 내지 2:1, 1:1.1 내지 1.1 내지 1, 1:20 내지 1:1, 1:10 내지 1:1, 1:5 내지 1:1, 1:2 내지 1:1, 2:1 내지 1:1, 5:1 내지 1:1, 10:1 내지 1:1 또는 20:1 내지 1:1, 예컨대, 약 20:1, 10:1, 5:1, 2:1, 1.5:1, 1.1 :1, 1:1, 1:1.1, 1:1.5, 1:2, 1:5, 1:10 또는 1:20일 수 있다. 대안으로, 중합체성 셸은 비-가교결합 단량체로부터 유도되는 단위를 포함하지 않을 수 있다. 상기 비율은 몰에 기초한 것일 수 있다. 중합체성 셸은 소수성일 수 있다. 중합체성 셸은 친수성 중합체성 셸로 (예컨대, 가수분해에 의해) 화학적으로 전환가능한 것일 수 있다. 중합체성 셸은 상기 셸의 가교결합을 절단하지 않는 공정에 의해 친수성 셸로 (예컨대, 가수분해에 의해) 화학적으로 전환가능한 것일 수 있다. 중합체성 셸은, 상기 셸에서 이후에 절단가능하여 미세입자의 코어로부터 물질을 방출하는 가교결합을 절단하지 않는 공정에 의해, 친수성 셸로 (예컨대, 가수분해에 의해) 화학적으로 전환가능한 것일 수 있다. 중합체성 셸은 친수성일 수 있다. 중합체성 셸은 친수성일 수 있고, 미세입자의 코어로부터 물질을 방출하기 위해, 선택적으로 비-가수분해성 공정에 의해 절단가능한 가교결합을 포함할 수 있다.
미세입자로부터 코어의 물질 방출은 빠를 수 있거나, 또는 느릴 수 있다. 미세입자로부터 입자 코어 내의 물질의 50%를 방출하는데 소요되는 시간은 약 1분 내지 약 1년일 수 있거나, 또는 약 1분 내지 1달, 1분 내지 1주, 1분 내지 1일, 1 분 내지 1시간, 1 내지 30분, 1 내지 10분, 1시간 내지 1년, 1일 내지 1년, 1주 내지 1년, 1달 내지 1년, 6달 내지 1년, 1시간 내지 1일, 1일 내지 1주, 1주 내지 1 달, 1 내지 6달, 1 내지 12시간, 1 내지 2일, 1 내지 2주 또는 1 내지 2달, 예컨대, 약 1, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 40 또는 50분, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 12 또는 18시간, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6일, 1, 2 또는 3주 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12달일 수 있다. 방출율은 미세입자가 노출되는 조건에 의존할 것이다. 이러한 조건들(온도, pH, 시약의 농도 등)은 상기한 바와 같은 원하는 방출율을 얻기 위한 것일 수 있다. 본 발명의 일부 구체예에서, 미세입자의 코어에서 물질이 방출되지 않는다.
공정은 물질을 중공 미세입자의 내부 영역에 로딩하여 로딩된 미세입자를 형성하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 물질을 로딩하는 단계는 물질을 미세입자로 주입하는 단계를 포함할 수 있다. 이는 용액중의 물질을 포함하는 용매에 미세입자를 현탁시킴으로써 달성할 수 있다. 용매는 유기 용매일 수 있다. 용매는 극성 용매일 수 있다. 로딩 단계는 실온에서 수행할 수 있다. 로딩 단계는 승온 온도에서 수행할 수 있다. 로딩 단계는 용매의 비점까지, 그리고 이를 포함하는 임의의 적절한 온도에서 수행할 수 있다. 로딩 단계는 원하는 로딩을 달성하기에 충분한 시간 동안 수행할 수 있다. 필요한 시간은 약 5분 내지 약 30일 또는 그 이상, 또는 약 5분 내지 20일, 5분 내지 10일, 5분 내지 5일, 5분 내지 2일, 5분 내지 1일, 5분 내지 18시간, 5분 내지 12시간, 5분 내지 6시간, 5분 내지 3시간, 5분 내지 2시간, 5분 내지 1시간, 5 내지 30분, 5 내지 20분, 5 내지 10분, 30분 내지 30일, 1시간 내지 30일, 2시간 내지 30일, 6시간 내지 30일, 12시간 내지 30일, 1 내지 30일, 5 내지 30일, 10 내지 30일, 20 내지 30일, 1시간 내지 20일, 1시간 내지 2일, 1시간 내지 1일, 1 내지 6시간, 1 내지 20일, 1 내지 10일, 1 내지 5일 또는 5 내지 10일, 예컨대, 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50 또는 55 분, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 12, 15, 18 또는 21시간 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 30일일 수 있다.
물질은 약물일 수 있다. 물질은 암 치료에 유용할 수 있다. 물질은 중성자 충격을 받으면 β-방사체를 발생시키는 것일 수 있다. 물질은 예컨대, 이트륨 염, 예컨대, 질산염 이트륨일 수 있다. 중성자 충격을 받을 때 물질이 β-방사체를 발생시킨다면, 비-방사성 물질로 로딩된 입자를 안전하게 제조, 보관 및 운송할 수 있고, 캡슐화된 물질이 사용 직전에 (예컨대, 환자에게 투여하기 직전에) β-방사체로 전환될 수 있어서 사용자가 위험한 방사능에 노출될 가능성을 감소시킬 수 있기 때문에, 유용하다.
대안으로서, 중공 미세입자에 로딩되는 물질은 공정의 단계 (a)에서 분산액의 불연속 유기상에 포함됨으로써, 미세입자가 형성되는 동안, 미세입자, 선택적으로 미세입자의 공동 내에 삽입될 수 있다. 물질은 유기 액체에 (또는 유기상에) 가용성일 수 있다. 물질은 유기 액체에 (또는 유기상에) 불용성일 수 있다. 물질은 유기 액체에 (또는 유기상에) 분산가능할 수 있다. 물질은 유기상에 임의의 적절한 농도, 예컨대, 약 0.01 내지 약 10%, 또는 약 0.01 내지 5, 0.01 내지 2, 0.01 내지 1, 0.01 내지 0.5, 0.01 내지 0.2, 0.01 내지 0.1, 0.01 내지 0.05, 0.1 내지 10, 0.5 내지 10, 1 내지 10, 5 내지 10, 0.1 내지 1, 1 내지 5, 0.1 내지 0.5 또는 0.5 내지 1 w/w% 또는 w/v%, 예컨대, 약 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.15, 0.2, 0.25, 0.3, 0.35, 0.4, 0.45, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10%로 존재할 수 있다. 적절한 농도는 비용, 용해도, 캡슐화가 필요한 양, 등의 인자에 의존할 수 있다. 이 경우, 물질은 실질적인 분해 없이 중합에 사용되는 조건(예컨대, 온도, 조사 등)을 견딜 수 있어야 한다.
또한, 본 발명은 질병의 치료를 위해 지시된 물질이 미세입자의 내부 영역에 위치된, 본 발명에 따른 미세입자의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 환자의 질병 치료 방법을 제공한다. 환자는 인간일 수 있다. 환자는 인간이 아닌 동물, 예컨대, 인간이 아닌 포유류, 어류, 조류, 척추동물 및 무척추동물일 수 있다. 경구, 흡입 또는 주사에 의해 투여될 수 있다. 주사는 정맥, 근육 또는 피하 주사일 수 있다. 계면활성제의 사용 없이 미세입자를 제조하는 것이 가능하기 때문에, 본 발명의 미세입자는 그 안에 또는 그 위에 계면 활성제를 갖지 않을 수 있다. 계면활성제가 환자에게 부작용을 발생시킬 수 있기 때문에, 이는 미세입자가 환자에게 내부적으로 사용되는 용도에서 잇점이 될 수 있다.
방법은 다음을 포함하는 환자의 암 치료 방법일 수 있다:
·중성자 공급원으로부터 얻은 중성자에 본 발명에 따른 중공 미세입자의 치료량을 노출시키는 단계로서, 중공 미세입자의 내부 영역의 물질이 그러한 노출에 의해 β-방사체를 발생시키는 것인 단계; 및
·중공 미세입자의 치료량을 환자에게 투여하는 단계.
본 발명에 따른 중공 미세입자는 암 치료를 위한, 또는 일부 다른 질병의 치료를 위한 약제의 제조에 사용할 수 있다. 그러므로, 중공 미세입자는 환자에게 투여하기 위해 하나 이상의 적절한 담체 및/또는 아쥬번트와 조합될 수 있다. 적절한 담체는 물(증류수, USP수, BP수), 식염수, 링거 용액(Ringer's solution) 및 관련 분야의 숙련자에게 공지된 다른 담체를 포함한다. 그렇게 사용될 때, 미세입자는 코어 내부에 암 또는 적절한 다른 질병의 치료를 위해 지시된 물질을 포함하여야 한다. 물질은 약물 또는 전구약물일 수 있다.
중공 미세입자의 다수 용도는 자극-감응성 또는 분해가능한 시스템의 합성을 요구한다. 따라서, 시간의 경과에 따라서 잠재적으로 분해될 수 있는 가교결합제의 사용이 증명되었다. 다수의 에스테르-유형 가교결합제는 생리적 조건하에서 또는 단지 수성 환경에서 느린 가수분해를 거치는 것으로 알려져 있다. 에스테르 가수분해는 일반적으로 비교적 느린 속도로 일어나는 것으로 알려져 있다. 따라서, 무수물, 오르토에스테르 및 아세탈과 같은 다른 가교결합제가, 미세입자의 거의 즉각적인 분해가 요구되는 분야로 이들 미세입자의 적용을 확장시키기 위해서 사용될 수 있다. 앞서 주지된 바와 같이, 비-가수분해적으로 분해가능한 가교결합 기가 또한 미세입자에 도입될 수 있다. 예컨대, 다이설파이드 가교결합 기는 쉽게 가수분해되지 않지만, 단백질 및 펩타이드에 존재하는 것들과 같은 싸이올에 노출됨으로써 분해될 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 미세입자를 포함하고, 상기 미세입자가 질병의 치료를 위해 지시된 물질을 포함하는 것인, 환자의 질병을 치료하기 위한 약제를 제공한다. 약제는 상기 미세입자를 포함하는 캡슐의 형태일 수 있거나, 적절한 담체 중의 상기 미세입자의 현탁액 형태일 수 있다. 이는 경구 투여에 적합할 수 있다. 이는 주사에 적합할 수 있다.
이하, 본 발명의 바람직한 구체예가 단지 예시로써, 첨부 도면을 참조하여 기술될 것이다:
도 1은 단량체(VND), 가교결합제(EGDMA) 및 공단량체(PEGMA)를 갖는 3층 입자 시스템의 합성을 보여주는 개략도이고;
도 2는 본 발명에 따라서 제조된 중공 미세입자의 현미경 사진(좌측 현미경 사진-광학 현미경 사진; 중앙 및 우측 현미경 사진-주사 전자 현미경 사진)이며;
도 3은 약물 로딩을 위해 사용된 상이한 용매를 갖는, Y(NO3)3 로딩된 중공 입자의 TGA 분석을 나타내고;
도 4는 중공 미세구체 내로의 약물의 삽입을 보여주는 도식이며;
도 5는 용매로서 BuAc를 갖는, 현탁 중합에 의한 폴리(EGDMA) 중공 구체의 형성을 보여주는 도식이고;
도 6은 50% 및 95% EGDMA를 사용하여 제조된 구체의 전자 현미경 사진을 나타내며;
도 7은 폴리(MMA-공-EGDMA) 중공 구체의 형성을 나타내는 도식이고;
도 8은 폴리(tBuMA-공-EGDMA) 중공 구체의 형성을 나타내는 도식이며;
도 9는 10% EGDMA-10% tBuMA 및 20% EGDMA-20% tBuMA를 사용하여 제조된 구체의 현미경 사진을 보여주고;
도 10은 소수성 중공 구체가 친수성 중공 구체로 전환되는 것을 보여주는 도식이며;
도 11은 다이설파이드 가교결합을 포함하는, 펩타이드-유도된 분해가능한 중공 구체의 형성을 보여주는 도식이고;
도 12는 pH-민감성 중공 구체의 형성을 보여주는 도식이며;
도 13은 pH-민감성 중공 구체의 형성에 대한, 도 12의 것과 상이한 방법을 보여주는 도식이다.
코어-셸 미세구체는 현탁 중합 기법을 통하여 본 발명의 공정에 따라서 제조할 수 있다. 하기는 본 발명의 공정의 한 예를 제공한다.
혈액 스트림의 친수성 성질로 인하여, 폴리(에틸렌글리콜)메타크릴레이트(PEGMA)가 친수성 셸을 갖는 미세입자를 생성하기 위한 1단계 반응에 공단량체로서 도입되었다. 입자 코어는 중합된 비닐 네오데카노에이트, VND 및 가교결합제로서 에틸렌 글리콜 다이메타크릴레이트, EGDMA를 포함하였다(도 1).
PEGMA가 중합된 위치가 계면 장력 시험 및 안정성 시험으로 측정되었다. 결과는 PEGMA가 분산된 상과 연속 상의 계면에 위치함을 보여준다. 더우기, PEGMA는 연속 수상에 친화성을 갖는 것으로 나타났다. 이러한 두 시험의 결과는 PEGMA가 형성된 미세입자의 셸 표면 내로 중합되었음을 보여주었다. 반응된 폴리(에틸렌글리콜)메타크릴레이트(PEGMA)의 확인은 1H-NMR 분석의 도움으로 수행하였다. 이들 코어-셸 입자의 크기 분포는 또한 주사 전자 현미경(SEM) 및 쿨터(Coulter®) 동적 광 산란 기계를 사용하여 분석하였다.
이러한 코어-셸 입자가 헥산에 노출되어서 VND로 이루어진 내부 코어가 제거되는 경우, 미세입자는 중공을 갖는 것으로 나타났다. 입자는 VND, EGDMA 및 PEGMA를 포함하는 3층 입자 구조를 갖는 것으로 결론지었다.
이어서, 속이 빈 입자를 템플릿으로서 부틸 아세테이트(BuAc)를 사용하여 합성하였다(도 2). 도 2의 첫번째 그림은 광학 현미경 사진이고, 여전히 완전한 형태일 동안의 미세입자의 중공 구조를 보여준다. 광학 현미경 사진에서 어두운 코로나(corona) 및 밝은 코어는 중공 구조를 가리킨다. 도 2의 두번째 및 세번째 그림은 미세입자의 중공 구조를 확인하는 전자 현미경 사진이다. 질산염 이트륨, Y(NO3)3로 이들 속이 빈 입자를 캡슐화하면, 질산염 이트륨, Y(NO3)3이 중성자 충격에 의해 활성화되어 β-방사체를 형성할 수 있게 된다. 그 다음, 이들은 국소적으로 대량의 β-방사선을 부여하기 위해, 암 세포 근방에 주사될 수 있다. Y(NO3)3 로딩은 용매로서 테트라하이드로퓨란(THF)를 사용하여 수행할 수 있고, 열중량 분석(TGA)를 통해 중량 손실을 조사함으로써 분석할 수 있다. 유의적인 양의 Y(NO3)3 이 입자 내로 캡슐화되는 것으로 나타났다(도 3).
따라서, 현탁 중합법을 통하여 중공 미세입자가 성공적으로 합성되었다. 또한, 중공 미세입자 내로의 질산염 이트륨의 캡슐화는 THF에 용해된 Y(NO3)3 의 확산에 의해 수행되었다.
농축된, 예컨대, 포화된 약물 용액의 존재 하에 미세구체를 교반함으로써 중공 미세구체 내로 약물을 로딩할 수 있다. 용매는 사용되는 약물 및 미세구체의 극성에 의존한다.
약물 로딩을 위한 용매는 고농도로 약물을 용해시킬 수 있고, 입자를 유의성 있게 팽윤시킬 수 있어야 한다.
일반적인 과정에서, 용매의 느린 증발이 용액 및 중공 구체의 내부 사이에 충분한 농도 구배를 유지하도록 하면서, 중공 미세구체, 약물 및 용매가 주의깊게 교반된다. 약물 로딩은 시스템에 따라서, 대개 2시간 이내에 완료된다. 그 다음, 미세구체는 원심분리되고 용매는 제거된다. 이어서, 로딩된 입자는, 중공 미세구체의 붕괴(즉, 해팽윤(deswelling)) 및 약물의 캡슐화를 달성하도록, 바람직하게는 중합체에 대한 비-용매로 세척된다.
비-용매는 팽윤된 미세구체를 빨리 붕괴(즉, 해팽윤)시킬 수 있고, 표면에 침착된 과량의 약물을 제거하기 위하여 약물의 합리적인 용매이어야 한다.
중공 미세구체로의 약물 삽입을 설명하는 도식은 도 4에 나타나 있다.
하기 실시예에 사용된 약어는 다음과 같다:
BuAc: 부틸 아세테이트
EGDMA: 에틸렌 글리콜 다이메타크릴레이트
MMA: 메틸 메타크릴레이트
PVP: 폴리(N-비닐 피롤리돈)
tBuMA: 3급-부틸 메타크릴레이트
실시예 1
반응기는 제거가능한 5개의 넥(neck) 뚜껑을 갖는 4개의 10mm 반경의 배플(baffle)을 포함하도록 변형된, 250ml의 넓은 입구 플라스크였다. 반응기에는 오버헤드 교반기, 2개의 4-블레이드 40mm 터빈 임펠러, 농축기 및 오일 배쓰가 설치되었다. 1.05g의 PVP 및 199.5g의 물 혼합물을 반응기에 가하였고, 초음파분쇄기의 도움으로 질소로 퍼징하였다. 탈기 및 초음파 분쇄 단계 후, 에틸렌글리콜 다이메타크릴레이트 EGDMA(2.0g), 비닐 네오데카노에이트(8.0g), 폴리(에틸렌글리콜)메타크릴레이트(1.0g), 개시제(AIBN:0.2g, 0.095wt%, 오일 상의 2wt%) 및 비-용매로서 부틸 아세테이트(5.0g)의 혼합물을 반응 플라스크에 도입하였고, 추가 30분 동안 200rpm의 느린 교반으로 탈기를 계속하였다. 1시간 동안 실온(20℃)에서 70℃로 온도를 급격히 상승시킴으로써 반응이 시작되었다. 20시간의 반응 시간 후, 미세구체를 여과해 내었고, 물 및 아세톤으로 세척하였다. 입자 코어를 제거하기 위해, 입자를 헥산에 현탁시키고, 여과하고, 헥산으로 철저하게 세척하였다.
실시예 2
반응기는 제거가능한 5개의 넥(neck) 뚜껑을 갖는 4개의 10mm 반경의 배플(baffle)을 포함하도록 변형된, 250ml의 넓은 입구 플라스크였다. 반응기에는 오버헤드 교반기, 2개의 4-블레이드 40mm 터빈 임펠러, 농축기 및 오일 배쓰가 설치되었다. 1.05g의 PVP 및 199.5g의 물 혼합물을 반응기에 가하였고, 초음파분쇄기의 도움으로 질소로 퍼징하였다. 탈기 및 초음파 분쇄 단계 후, 에틸렌글리콜 다이메타크릴레이트 EGDMA(5.0g), 개시제(AIBN:0.2g, 0.095wt%, 오일 상의 2wt%) 및 비-용매로서 부틸 아세테이트(5.0g)의 혼합물을 반응 플라스크에 도입하였고, 추가 30분 동안 200rpm의 느린 교반으로 탈기를 계속하였다. 1시간 동안 실온(20℃)에서 70℃로 온도를 급격히 상승시킴으로써 반응이 시작되었다. 20시간의 반응 시간 후, 미세구체를 여과해 내었고, 물 및 아세톤으로 세척하였다.
결과
3가지 비-용매를 이용하였다(도데실 아세테이트 DA, 부틸 아세테이트 BA, 및 에틸아세테이트 EA). DA만이 덩어리진 생성물을 초래하였고, BA 및 EA는 중공 입자를 생성시켰다. BA는 좁은 입자 크기 분포를 갖는 중공 구체를 생성시키기 위한 가장 적합한 용매로 관찰되었다. EGDMA/BA 비율의 변화는 벽 두께 조절을 허용하였다(도 2).
이들 구체의 로딩 용량은 Y(NO3)3를 사용하여 증명되었다. 입자를 THF 중의 Y(NO3)3 농축 용액에 현탁시켰다. 5일 후, 입자를 제거하였고, 물로 세척하여 표면에서 흡착된 금속염을 제거하였다. 금속 함량을 TGA(열중량 분석)를 이용하여 측정하였다. 10%의 금속 함량이 계산되었다.
실시예 3 - 고도로 가교결합된 미세구체: 용매로서 BuAc를 이용한 폴리(EGDMA) 중공 구체의 형성
현탁 중합: 반응의 도식적 제시는 도 5에 나타나 있다. 전형적인 현탁 중합에서, 5개의 넥을 갖는 250ml 유리 반응기를 사용하였다. 반응기는 4개의 10mm 반경의 배플을 포함하도록 변형하였다. 199.5g의 증류수에 1.05g의 안정화제, 폴리(N-비닐 피롤리돈)(PVP)를 용해시킴으로써 수상을 제조하였다. 이어서 수상을 반응기로 옮기고 30분 동안 초음파 팁(ultrasonic tip)의 도움으로 질소로 퍼징하였다. 분산된 상은 BuAc(8.4g), EGDMA(2.1g) 및 AIBN(0.0525g)을 포함하였다. 수상의 초음파분쇄 후, 분산된 상을 반응기에 도입하였다. 추가 30분 동안 질소 퍼징을 계속하였다. 그 다음, 20시간 동안 700rpm의 교반속도, 70℃에서 반응이 진행되도록 하였다. 이 실험에서 BuAc와의 혼합물에서 EGDMA의 비율을 변화시켰다. 사용된 단량체 및 가교결합제의 총 질량으로 나눈 생성물의 질량비에 기초하여 수율을 계산하였다. 이러한 변화가 구체의 직경 및 벽 두께에 미치는 영향을 조사하였다.
| EGDMA(wt%) | BuAc(wt%) | 수율(%) | 구체의 직경(㎛) | 벽 두께(㎛) | 정공의 직경(㎛) |
| 50 | 50 | 96 | 120 | 30 | 60 |
| 60 | 40 | 90 | 143 | 40 | 63 |
| 75 | 25 | 93 | 198 | 59 | 80 |
| 85 | 15 | 81 | 157 | 48 | 61 |
| 95 | 5 | 92 | 81 | 28 | 25 |
50% 및 95% EGDMA를 사용하여 제조된 구체의 전자 현미경 사진은 도 6에 나타나 있다.
EGDMA 및 BuAc의 비율과 벽 두께 사이에는 단순한 상관관계가 존재하지 않는 것으로 보인다. 혼합물은 입자의 양, 및 결과적으로 입자의 직경에 영향을 미치는 것으로 보인다. 이것은 오일 소적의 변화된 점도 때문일 수 있다. BuAc에 대한 EGDMA의 비율을 낮추면 붕괴된 구조를 초래한다.
실시예 4 - 감소된 가교결합 밀도를 갖는 미세구체: 폴리(MMA-공-EGDMA) 중공 구체의 형성
실시예 4의 반응의 도식은 도 7에 나타나 있다. 현탁 중합을 실시예 3에 기술된 것과 유사한 과정으로 수행하였다. 실시예 4에서, BuAc 중의 메틸메타크릴레이트(MMA) 및 에틸렌 글리콜 다이메타크릴레이트(EGDMA) 혼합물을 중공 구체를 생성시키기 위해 사용하였다. 10.5g의 총 질량을 갖는 MMA/EGDMA/BuAc의 4개의 혼합물을 제조하였다. 20시간 동안 70℃, 700rpm에서 반응을 수행하였다.
| EGDMA(w-%) | MMA(w-%) | BuAc(w-%) | 수율(%) | 직경(㎛) | 벽 두께 | 정공의 직경(㎛) |
| 10 | 40 | 50 | 52 | 58 | 중공 구체 없음 | |
| 20 | 30 | 50 | 70 | 82 | 중공 구체 없음 | |
| 30 | 20 | 50 | 80 | 66 | 20 | 26 |
| 40 | 10 | 50 | 100 | 62 | 19 | 24 |
일정량의 가교결합제가 중공 구체를 안정화시키기 위해 필요한 것으로 보인다. 그러나 중공 구체를 생성시키는데 필요한 최소량의 가교결합제는 또한 가교결합제의 성질에 의존하는 것으로 보인다. 이후의 실시예는 5%로 낮은 농도의 가교결합제 농도를 이용한 중공 구체의 생성을 입증한다.
실시예
5 - 친수성 미세구체:
폴리
(
tBuMA
-공-
EGDMA
) 중공 구체의 형성
실시예 5의 반응 도식은 도 8에 나타나 있다. 현탁 중합을 실시예 3에 기술된 것과 유사한 과정으로 수행하였다. 본 실시예에서, BuAc 중의 3급-부틸 메타크릴레이트(tBuMA) 및 에틸렌 글리콜 다이메타크릴레이트(EGDMA) 혼합물을 중공 구체를 생성시키기 위해 사용하였다. 10.5g의 총 질량을 갖는 tBuMA/EGDMA/BuAc의 다양한 혼합물을 제조하였다. 단량체 및 가교결합제의 비율은 변화시켰지만, BuAc의 양은 50%로 변화없이 유지시켰다. 20시간 동안 70℃, 750rpm에서 반응을 수행하였다.
| EGDMA(w-%) | tBuMA(w-%) | BuAc(w-%) | 수율(%) | 직경(㎛) | 벽 두께(㎛) | 정공의 직경(㎛) |
| 10 | 10 | 80 | 90 | 60 | 13 | 44 |
| 10 | 40 | 50 | 76 | 67 | 17 | 33 |
| 20 | 20 | 60 | 90 | 50 | 15 | 20 |
| 20 | 30 | 50 | 88 | 90 | 19 | 52 |
| 30 | 20 | 50 | 90 | 56 | 14 | 28 |
도 9는 10% EGDMA-10% tBuMA 및 20% EGDMA-20% tBuMA를 사용하여 제조된 구체의 현미경 사진을 나타낸다.
실시예 6 - 소수성 중공 미세구체의 친수성 중공 미세구체로의 전환
실시예 6의 반응의 도식은 도 10에 나타나 있다.
i) 가수분해 a: 8mL의 다이옥산 및 2mL의 10% HCl 혼합물을 제조하였다. 이 혼합물에, 100mg의 입자를 가하였다. 수득된 불균질 혼합물을 교반하면서 24시간 동안 오일 배쓰에서 80℃로 가열하였다. 반응 후, 입자를 여과하고 물 및 아세톤으로 세척하였다. 그 다음, 입자를 공기 건조시키고 측량하였다. 이어서 질량 손실 비율을 계산하여 가수분해 정도를 측정하였다.
E=EGDMA, T=tBUMA, D=비스(2-메타크릴로일옥시에틸)다이설파이드, B=부틸 아 세테이트
| 미세구체의 단량체 혼합물의 조성 | 질량 손실% | 가수분해도(%) |
| 10%E-40%T-50%B | 14.8 | 34.5 |
| 20%E-20%T-60%B | 9.6 | 19.9 |
| 20%E-30%T-50%B | 8.9 | 19.2 |
| 30%E-20%T-50%B | 14.9 | 29.9 |
| 5%E-50%T-45%B | 4.0 | 9.8 |
| 5%D-50%T-45%B | 7.3 | 17.8 |
ii) 가수분해 b: 2mL의 트라이플루오로아세트산 및 8mL의 클로로포름 혼합물을 제조하였다. 0.1g의 미세구체를 이 혼합물에 현탁시켰다. 교반 하에 2일 동안 실온에서 가수분해를 수행하였다. 수집시, 생성물을 아세톤으로 철저하게 세척하고 오븐 건조하였다.
| 중합체 | 질량 손실% | 가수분해도(%) |
| 5%D-50%T-45%B | 36.0 | 90% |
실시예 7 - 펩타이드-유도된 분해가능한 중공 구체의 형성
실시예 7의 반응의 도식은 도 11에 나타나 있다.
i) 비스(2-메타크릴로일옥시에틸)다이설파이드의 합성: 비스(2-하이드록시에틸)다이설파이드(BHEDS, 7.7g, 50mmol) 및 트라이에틸아민(50mL, 40mmol)을 150mL의 무수 THF에 용해시켰다. 이어서 용액을 얼음 배쓰에 담그고 메타크릴로일 클로라이드(21g, 200mmol)을 교반된 THF 용액에 적가하였다. 24시간 동안 20℃에서 반응을 수행하였다. 반응 종료시, 불균질한 혼합물을 여과하여 고체 트라이에틸아민 하이드로클로라이드 부산물을 제거하였다. THF를 회전 증발기로 증발시키고, 조 생성물을 클로로포름에 용해시켰다. 이 용액을 0.1M Na2CO3 용액으로 3회 세척한 다음, 물로 3회 세척하였다. 수득된 생성물을 무수 MgSO4를 사용하여 건조시키고, 클로로포름을 회전 증발기로 제거한 다음, 칼럼 분리 및 슐렝크 관(Schlenk line)을 행하였다. 이 반응의 전환은 1H-NMR 분석에 기초하여 계산하였다.
ii) 현탁 중합: 본 실시예에서, BuAc 중의 비스(2-메타크릴로일옥시에틸)다이설파이드 (다이설파이드 다이메타크릴레이트(DSDMA)) 및 에틸렌 글리콜 다이메타크릴레이트(EGDMA) 혼합물을 중공 구체를 생성시키기 위해 사용하였다. 10.5g의 총 질량을 갖는 DSDMA/EGDMA/BuAc의 다양한 혼합물을 제조하였다. 실시예 3에 기술된 것과 유사한 과정으로 현탁 중합을 수행하였다. 20시간 동안 70℃, 750rpm에서 반응을 수행하였다.
| DSDMA(wt%) | MMA(wt%) | tBuMA(wt%) | BuAc(wt%) | 수율(%) | 직경(㎛) | 벽 두께(㎛) |
| 5 | 50 | - | 45 | 10 | 45 | 11 |
| 5 | - | 50 | 45 | 55 | 60 | 15 |
iii) 분해: 글루타치온(0.05g)을 5.0mL의 탈이온수에 용해시켰다. 상기 ii로부터 얻은 폴리(tBuMA-DSDMA) 미세구체(0.4g)를 이 용액에 현탁시키고, 30분간 질소로 퍼징하였다. 7일 동안 질소 환경에서 37℃ 또는 60℃에서, 글루타치온과 미세구체의 다이설파이드 결합 간의 환원 반응이 진행되도록 하였다. 반응후, 시료를 여과하고 물로 세척하였다. 분말을 수집하고 아세톤에 재현탁한 다음, 아세톤으로 3회 세척하였다. 입자를 공기 건조하고, 측량하여 질량 손실 비율을 측정하였다.
| 반응 온도 | 질량 손실% |
| 37℃ | 11% |
| 60℃ | 14% |
실시예 8 - pH-민감성 중공 구체의 형성
방법 a): 방법 a)의 반응은 도 12에 나타나 있다.
i) 현탁 중합: 본 실시예에서, BuAc 중의 산 분해가능한 가교결합제 (AC: 3,9-다이비닐-2,4,8,10-테트라옥사스피로[5.5]운데칸) 및 3급-부틸 메타크릴레이트(tBuMA) 혼합물을 중공 구체를 생성시키는데 사용하였다. 가교결합제(0.32g), tBuMA(2.88g), BuAc(6.8g) 및 AIBN(0.05g)을 포함하는 혼합물을 제조하였다. 20시간 동안 70℃, 750rpm에서 반응을 수행하였다. 91%의 수율을 얻었다. 명확한 미세구체는 얻지 못하였다.
ii) 분해: 미세구체의 분해에 대한 pH 조건의 영향을 연구하기 위해, pH 5.0에서 상기 i)에서 얻은 200mg의 생성물을 5mL의 완충액에 현탁시켰다. 37℃ 및 60℃에서 7일간 가수분해 반응이 진행되도록 하였다. 반응 후, 입자를 여과 공정을 통해 수집하고 물 및 아세톤으로 광범위하게 세척하였다. 질량 손실 비율을 중량 분석으로 측정하였다.
| 가수분해 온도 | 질량 손실% |
| 37℃ | 24% |
| 60℃ | 24% |
방법 b): 방법 b)의 반응은 도 13에 나타나 있다.
i) 가교결합제의 합성: p-메톡시벤즈알데히드(0.0485mol) 및 HEMA(하이드록시에틸메타크릴레이트)(0.34mol)을 촉매로서 p-톨루엔 설폰산(0.0084mol)을 사용하여 얼음 배쓰에서 반응시켰다. 24시간 후, 트라이에틸아민(0.0072mol)을 가하여 반응을 중단시켰다. 이어서, 수득된 용액을 0.1M 탄산칼륨 수용액으로 추출하였다. 다이에틸 에테르로 추가 추출하여 잔여 HEMA를 제거하는 것이 바람직하였다. 추출 후, 회전 증발기로 다이에틸 에테르를 유기 혼합물로부터 제거하여, 생성물이 남겨졌다. 생성물을 염기성 알루미나 컬럼에 통과시켜서 억제제를 제거하였다.
ii) 현탁 중합: 본 실시예에서, BuAc 중의 산 분해가능한 가교결합제(AC) 및 3급-부틸 메타크릴레이트(tBuMA) 혼합물을 중공 구체를 생성시키기 위해 사용하였다. 상기 i)에서 얻은 가교결합제(1.0g), tBuMA(4.0g), BuAc(5g) 및 AIBN(0.05g)을 포함하는 혼합물을 제조하였다. 40시간 동안 70℃, 750rpm에서 반응을 수행하였다. 23%의 수율을 얻었다.
iii) 분해: 미세구체의 분해에 대한 pH 조건의 영향을 연구하기 위해, pH 5.0에서 상기 ii)에서 얻은 미세구체 200mg을 5mL의 시트르산염-인산염 완충 용액에 현탁시켰다. 37℃ 및 60℃에서 4일간 가수분해 반응이 진행되도록 하였다. 반응 후, 입자를 여과 공정을 통해 수집하고 물 및 아세톤으로 광범위하게 세척하였다. 질량 손실 비율을 중량 분석으로 측정하였다.
| 가수분해 온도 | 질량 손실% |
| 37℃ | 14% |
| 60℃ | 28% |
Claims (26)
- a) 연속 수상 및 불연속 유기상을 갖는 분산액을 제공하는 단계로서, 상기 연속 수상이 안정화제를 포함하고 상기 불연속 유기상이 분자당 2 이상의 중합가능한 기를 갖는 단량체 및 유기 액체를 포함하는 단계; 및b) 분산액에서 단량체를 중합시켜서 중공 중합체성 미세입자를 형성하는 단계를 포함하고,상기에서 단계 b) 이전에, 불연속 유기상이 중합체를 포함하지 않는 것인, 중공 미세입자의 제조 방법.
- 제 1 항에 있어서,상기 단량체가, 상기 미세입자의 중합체가 상기 중공 중합체성 미세입자에 캡슐화되는 물질을 방출하기 위해 상기 미세입자가 노출되는 화학물질과 반응할 수 있도록 선택되는 것인, 중공 미세입자의 제조 방법.
- 제 2 항에 있어서,상기 미세입자의 중합체가 상기 물질을 방출하기 위해 분해될 수 있도록, 상기 단량체가 2개의 중합가능한 기 사이에 절단가능한 결합을 포함하는, 중공 미세입자의 제조 방법.
- 제 3 항에 있어서,상기 절단 가능한 결합이 가수분해가능한 결합이고, 상기 중합체가 상기 물질을 방출하기 위해 가수분해될 수 있는 것인, 중공 미세입자의 제조 방법.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 절단가능한 결합이 다이설파이드, 에스테르, 무수물, 오르토에스테르 및 아세탈로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 중공 미세입자의 제조 방법.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 불연속 유기상이 상기 분자당 2 이상의 중합가능한 기를 갖는 단량체와 단계 b)에서 공중합될 수 있는 제2 단량체를 추가로 포함하는, 중공 미세입자의 제조 방법.
- 제 6 항에 있어서,상기 분자당 2 이상의 중합가능한 기를 갖는 단량체가 분해가능한 비-가수분해성 연결 기를 포함하고, 상기 제2 단량체가 가수분해가능한 기를 포함함으로써, 중공 미세입자의 셸이 분해가능한 비-가수분해성 가교결합 및 가수분해가능한 기를 포함하는 공중합체를 포함하는, 중공 미세입자의 제조 방법.
- 제 7 항에 있어서,상기 공중합체의 가수분해가능한 기를 적어도 부분적으로 가수분해하여 상기 미세입자의 표면에 친수성을 부여하는 단계를 추가로 포함하는, 중공 미세입자의 제조 방법.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 분자당 2 이상의 중합가능한 기를 갖는 단량체, 또는 존재한다면, 제2 단량체, 또는 이들 모두가 가수분해가능한 기를 포함하여, 상기 미세입자의 상기 중합체에서 가수분해가능한 기의 가수분해가 중합체의 골격쇄 파괴를 야기하지 않고 상기 중합체의 극성을 변화시키는 것인, 중공 미세입자의 제조 방법.
- 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 안정화제가 중합체성인, 중공 미세입자의 제조 방법.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 안정화제가 증점제인, 중공 미세입자의 제조 방법.
- 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 유기 액체가 상기 중합체에 대한 비-용매인, 중공 미세입자의 제조 방법.
- 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 유기 액체가 상기 분자당 2 이상의 중합가능한 기를 갖는 단량체, 및 존재한다면, 제2 단량체를 위한 용매인, 중공 미세입자의 제조 방법.
- 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 불연속 유기상이 열 개시제를 포함하고, 단계 b)가 상기 분산액을 가열하여 단량체(들)을 중합시키는 단계를 포함하는, 중공 미세입자의 제조 방법.
- 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 불연속 유기상이 광 개시제를 포함하고, 단계 b)가 상기 단량체(들)을 중합시키기에 충분한 파장 및 강도를 갖는 방사선을 상기 분산액에 조사하는 단계를 포함하는 공정.
- 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,c) 상기 중공 미세입자의 내부 영역에 물질을 로딩하여 로딩된 미세입자를 형성하는 단계를 추가로 포함하는, 중공 미세입자의 제조 방법.
- 제 16 항에 있어서,상기 물질이 약물인, 중공 미세입자의 제조 방법.
- 제 16 항 또는 제 17 항에 있어서,상기 물질이 암 치료에 유용한 것인, 중공 미세입자의 제조 방법.
- 제 16 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 물질의 중성자 충격이 β-방사체를 발생시키는, 중공 미세입자의 제조 방법.
- 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항의 제조 방법에 의해 제조된 중공 미세입자.
- 질병 치료를 위해 처방된 물질이 미세입자의 내부 영역에 위치하는, 제 20 항에 따른 미세입자의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 질병 치료 방법.
- 다음을 포함하는 환자의 암 치료방법:·제 20 항에 따른 중공 중합체성 미세입자의 치료량을 중성자 공급원으로부터 얻은 중성자에 노출시키는 단계로서, 상기 중공 중합체성 미세입자의 내부 영역의 물질이, 상기 노출에 의해 β-방사체가 발생하도록 하는 것인 단계; 및·환자에게 상기 중공 미세입자의 치료량을 투여하는 단계.
- 암 치료용 약제의 제조를 위한 제 20 항에 따른 중공 중합체성 미세입자의 용도.
- 코어가 물질을 포함하고, 미세입자가 물질을 방출시키도록 미세입자의 중합체성 셸의 가교결합을 절단시키는 시약에 중합체성 미세입자를 노출시키는 단계를 포함하는, 제 20 항에 따른 중합체성 미세입자의 코어로부터 물질을 방출시키는 방법.
- 제 24 항에 있어서, 상기 가교결합이 가수분해가능한 가교결합이고, 상기 시약이 가수분해제인 방법.
- 제 25 항에 있어서, 상기 가교결합이 다이설파이드 가교결합이고, 상기 시약이 싸이올을 포함하는 방법.
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