CN102558464A - 一种星型嵌段共聚物温敏性纳米胶束的制备方法 - Google Patents

Abstract

一种星型嵌段温敏性纳米胶束的制备方法，属于生物医用材料技术领域。本发明用多羟基官能化的笼型八聚硅倍半氧烷(POSS-OH)为起始物，在辛酸亚锡的催化作用下，使POSS-OH表面的羟基引发ε-己内酯的活性开环聚合(ROP)，合成了以POSS-OH为核的星型聚合物PCL。然后，在星型聚合物PCL与溴代异丁酰溴反应成为大分子引发剂后，通过原子转移自由基聚合(ATRP)，使N-异丙基丙烯酰胺与PCL接枝共聚，最终合成了星型嵌段共聚物POSS-PCL-PNIPAM。当POSS-OH的量一定时，星型PCL的分子量可以通过调节单体ε-己内酯的量而得到控制；PNIPAM的接枝量也可以通过反应条件控制。采用透析法制备了星型嵌段共聚物POSS-PCL-PNIPAM纳米胶束。用胶束负载布洛芬药物进行释放研究，结果表明：POSS-PCL-PNIPAM具有温度控制释放特性。

Description

一种星型嵌段共聚物温敏性纳米胶束的制备方法

技术领域：

一种星型嵌段温敏性纳米胶束，涉及一种可生物降解的纳米胶束药物载体的合成，它是具有核-壳结构的大分子胶束，内层核由疏水性高聚物组成，外层是温敏性高聚物，属于生物医用材料技术领域。

背景技术：

笼状结构的倍半硅氧烷(POSS)，它的分子式为(RSiO_1.5)n，具有高度对称的立方体笼型骨架结构，尺寸在1～3nm左右，而且取代基R为惰性有机基团或具有反应活性的有机官能团。由于POSS基团的多样性、高活性以及较好的聚合物相容性，被广泛应用于医药材料、液晶材料、催化剂载体、有机光电材料等方面的研究。以此作为星型聚合物的起始物质，得到的聚合物具有结构规整、稳定性好等优点。靶向性的药物载体是当前国内外的研究热点，星型聚合物纳米胶束具有结构稳定、粒径小、体内循环时间长、安全性好和靶向控释释放的优点。聚己内酯是一种合成高分子聚合物，具有良好的生物相容性。它具有形状记忆的特性，柔软性好易于加工，对药物通透性好，具有作药物缓释载体、手术缝合线等生物材料方面的广泛应用。本发明选用多羟基笼型八聚硅倍半氧烷(简称POSS-OH)为成核的起始物，然后用表面的羟基引发己内酯的开环聚合，得到结构规整的星型聚合物作为核。由于聚己内酯的疏水作用以及星型聚合物的特点，可期望该星型聚合物对于脂溶性药物分子有较好的负载量和缓释性能。为了制备纳米胶束，将星型聚己内酯表面集团转换，使其容易进行原子转移自由基聚合。聚N-异丙基丙烯酰胺是一种典型的温敏性聚合物，其水溶液在低临界溶解温度(LCST)时发生相转变，因此将星型聚己内酯与N-异丙基丙烯酰胺接枝共聚后，将制得星型嵌段共聚物。由于共聚物的双亲性，该聚合物可在水中形成稳定的纳米胶束，有一定的温度敏感性，可用作温度控制释放的药物载体。

发明内容：

本发明设计合成了一种星形嵌段共聚物，核中心采用一种含有多羟基的笼型八聚硅倍半氧烷(POSS-OH)分子作为引发剂，然后通过羟基引发ε-己内酯的活性开环聚合(ROP)，合成了星型聚己内酯(PCL)。然后将星型聚己内酯转为大分子引发剂后，通过原子转移自由基聚合(ATRP)进行N-异丙基丙烯酰胺的聚合反应。反应结束后，星型聚己内酯与聚N-异丙基丙烯酰胺一起形成了核壳型的星型嵌段共聚物。由于ROP和ATRP法的活性聚合特征，因此得到的共聚物的核壳尺寸可以很好的控制。通过调节投料比能够得到不同粒径的核壳聚合物。将该星型嵌段共聚物置于溶液中，制备了纳米胶束，粒径分布在150-170nm，该纳米胶束性能稳定，结构规整性好。通过用该纳米胶束对布洛芬的载药和释放研究，结果表明该药物载体具有温度控制释放效果。

本发明的有益效果：

1.采用多羟基的笼型八聚硅倍半氧烷(POSS-OH)分子作为引发剂，表面可反应基团多，引发活性大。所得星型聚合物结构规整、性能稳定，无毒害，用作药物载体安全。

2.聚己内酯具有良好的生物相容性和可降解性，制备成星型聚己内酯后，对药物的负载量高、通透性好，用辛酸亚锡引发可以活性聚合，所得到的纳米胶束力学性能好。

3.聚N-异丙基丙烯酰胺是热敏性高聚物，对于纳米胶束在水中起稳定作用。对药物具有温度控制释放效果。本发明设计并合成的星型嵌段共聚物纳米胶束具有结构规整性好，尺寸可控，性能稳定，生物相容好，对脂溶性药物分子负载量高，以及温度控制释放的优点。

附图说明：

图1星型嵌段共聚物POSS-PCL-PNIPAM的合成路线。

图2星型嵌段共聚物POSS-PCL-PNIPAM的¹HNMR核磁共振谱图

图3星型纳米胶束对于药物布洛芬的累积释放曲线

具体实施方式：

实施例1

POSS-OH的合成：在冰浴条件下，将46.7mL 3-氨基丙基三乙氧基硅烷(KH-550)(0.1mol)缓慢滴加进26.6mL缩水甘油(0.2mol)，滴加完后在23℃下磁力搅拌反应1h。然后加入200mL甲醇和10mL氢氟酸(3.2％)，常温下再反应2h。将所得混合物减压蒸馏，除去水、乙醇和甲醇后，40℃下真空干燥24h，得到的玻璃态产物记为POSS-OH。

实施例2

星型聚己内酯(PCL)的合成：向干燥的反应瓶内加入0.400gPOSS-OH，0.156molε-己内酯，在进行3次连续的抽气——充气(氮气)后，将反应瓶移入115℃的油浴中，磁力搅拌5min。用注射器将辛酸亚锡甲苯溶液(Sn(Oct)₂含量18.mg)注入反应瓶中，再次进行3次连续的抽气——充气，然后在搅拌下于115℃反应24h。将粗产品溶于少量的二氯甲烷，用正己烷沉淀，重复3次。所得聚合物在40℃下真空干燥48h，记为POSS-PCL。

实施例3

大分子引发剂的合成：称取4g的POSS-PCL加入到20mL无水氯仿中，搅拌1h后，冰浴条件下0℃时加入1.0mL的三乙胺，滴加2mL的2-溴代异丁酰溴，滴加完后，室温下反应24h。反应结束后，将反应液分别用1M NaOH、过量的1M HCl和大量的去离子水清洗，分液后在反应液中加入冰甲醇中，将得到的沉淀于35℃下真空干燥48h，得到的大分子引发剂记为POSS-PCLBr。

实施例4

星型嵌段共聚物POSS-PCL-PNIPAM的制备：在反应瓶中加入0.89g POSS-PCLBr，2.58gNIPAM和6mL DMF，待其溶解，进行三次的真空抽气——充气(氮气)。将CuCl(112mg，1.12mmol)和ME₆TREN(260mg，1.12mmol)溶于6mLDMF，然后进行三次的真空抽气——充气，磁力搅拌5min，再用注射器将DMF络合溶液移入反应瓶中。然后将反应瓶磁力搅拌下于22℃反应3h。反应结束后，反应液用DMF稀释，过中性氧化铝色谱柱，再在蒸馏水中透析3天。将透析的水溶液冷冻干燥，得到产物记为POSS-PCL-PNIPAM。

实施例5

载药胶束的制备：采用透析法制备载药胶束。具体方法如下：精确称取400mg星型嵌段共聚物POSS PCL-PNIPAM和200mg布洛芬，将其溶解于10mLDMF中，然后在搅拌下逐滴加入约20mL去离子水。将形成的胶束溶液在室温下搅拌24h后，置入透析袋(cutoff mass约14000)中，在去离子水中透析12h来除去DMF，每隔2h换水。透析完成后，将胶束水溶液进行冷冻干燥，得到的固体用乙醚清洗数次以除去多余的布洛芬。最后将其在常温下真空干燥。

实施例6

胶束的药物释放：取含有布洛芬的胶束4mL置于透析袋内，密封后将其放入盛有500mL释放介质的烧杯中。然后将烧杯分别放入25℃和37℃的恒温水浴中，每隔一段时间，取出4mL释放介质，并加入相同体积的新鲜释放介质。用UV测得布洛芬含量，绘制释放曲线。

Claims (4)

1.一种结构规整性星型嵌段共聚物(POSS-PCL-PNIPAM)，其特征是：以多羟基笼型八聚硅倍半氧烷中心，以聚ε-己内酯为内核，分子量在40,000～185,000；以聚N-异丙基丙烯酰胺为壳。

2.权利要求1所述结构规整性星型嵌段共聚物的合成，其特征是γ-氨基丙基三乙氧基硅烷和缩水甘油反应，然后在氟化氢催化下，水解缩合得到多羟基笼型八聚倍半硅氧烷(POSS-OH)，再从多羟基笼型八聚硅倍半氧烷出发，在辛酸亚锡的催化作用下，使羟基引发ε-己内酯的开环聚合，得到星型己内酯聚合物的内核；最后通过基团转换使该内核表面形成可进行原子转移自由基聚合的引发剂，从而引发N-异丙基丙烯酰胺的活性聚合，最终得到星型嵌段共聚物。

3.权利要求1所述星型嵌段共聚物纳米胶束的合成，其特征是将200mg星型嵌段共聚物(POSS-PCL-PNIPAM)溶于20mLDMF中，在快速搅拌下，缓慢加入80mL去离子水。然后将混合溶液置于透析管(cutoff mass约14000)中，在去离子水中透析24h得到。

4.权利要求1所述星型嵌段共聚物纳米胶束在药物控制释放中的应用，其特征是采用透析法制备载药胶束。称取400mg星型嵌段共聚物POSS-PCL-PNIPAM和200mg布洛芬，将其溶解于10mLDMF中，然后在搅拌下逐滴加入约20mL去离子水。在形成的胶束溶液在室温下搅拌24h后，将其置入透析袋(cutoff mass约14000)中，于水中透析12h来除去DMF，定时换水。透析完成后，将胶束水溶液进行冷冻干燥，得到的固体用乙醚清洗数次以除去多余的布洛芬。最后将其在常温下真空干燥。将载药胶束置于PH＝7.4的PBS中，在不同温度下进行释放。

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