CN102068700B - 苯硼酸聚乙二醇凝胶及其作为葡萄糖敏感材料的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及苯硼酸聚乙二醇凝胶及其作为葡萄糖敏感材料的用途。具体地，本发明涉及一种凝胶，其由苯硼酸衍生物和聚乙二醇形成，其中苯硼酸衍生物∶聚乙二醇的摩尔比为1％∶99％至99％∶1％，所述的苯硼酸衍生物具有以下式Ia或式Ib：其中各取代基如说明书所述。本发明还涉及制备所述凝胶的方法，胰岛素自调式给药系统、血糖监测系统、或葡萄糖敏感材料，以及所述凝胶在制备胰岛素自调式给药系统、或血糖监测系统、或葡萄糖敏感材料中的用途。本发明提供的凝胶其原材料安全性良好，并且具有葡萄糖敏感材料的优良特征。
Description
技术领域
本发明涉及葡萄糖敏感材料，具体涉及苯硼酸聚乙二醇凝胶，以及它们的制备方法及其作为葡萄糖敏感材料的用途。
背景技术
水凝胶是一类环境敏感材料，外界环境的某些刺激信号的改变引起水凝胶结构的变化，从而改变体积或发生溶胶-凝胶相变。对不同信号敏感的水凝胶在设计智能型生物材料中有着非常广泛的应用，如开关、感应器、机械化学触发器、特殊的分离系统、生物反应器等。上述环境敏感凝胶可有效用于自调式给药系统。自调式给药系统是指自行感应人体生理/病理变化并做出反应来控制药物释放的给药系统，也是新一代给药系统的研究热点。环境敏感凝胶主要有pH敏感、温度敏感水凝胶和葡萄糖敏感水凝胶，其它还包括酶敏感水凝胶、抗原敏感水凝胶、以及基于碱基对互补原理的核酸敏感的水凝胶系统。
葡萄糖敏感的水凝胶是胰岛素自调式给药系统和血糖动态监测仪的基础。目前，葡萄糖敏感的水凝胶的设计主要基于以下三个原理：
1)含有葡萄糖氧化酶(GOD)的pH敏感的水凝胶，
2)含有凝集素的水凝胶，
3)含有苯硼酸的水凝胶。
苯硼酸及其衍生物与1，2-二醇或1，3-二醇基化合物，如葡萄糖，在水溶液中生成复合物，如果有能够形成更强的复合物的二醇基化合物存在，则会发生置换，此为苯硼酸及其与二醇化合物的复合物制备葡萄糖敏感材料的机理之一，如图1(来自，D.Shiino，et al：J ControlRelease，1995)所示。
含有苯硼酸的水凝胶对葡萄糖敏感的另一机理是：苯硼酸在溶液中存在电离平衡，如图2(来自，Kataoka K，et al，J Am Chem Soc 1998)所示，葡萄糖的结合使苯硼酸的电离平衡发生移动，带负电荷的苯硼酸增多，不带电荷的苯硼酸减少，由此聚合物的水溶性发生改变，导致凝胶的溶胀率发生变化。由凝胶溶胀率变化而导致的体积信号改变可以直接或间接地被作为“开关”用来控制药物的释放，见图3。凝胶因结构不同在葡萄糖浓度升高时表现出溶胀或收缩的特性，在构建释药系统时要根据其特点采用不同的设计。
CN101273961A(中国专利申请号2007101462506，公开日：2008年10月1日)公开了涉及由三个结构单元形成的葡萄糖敏感水凝胶，这为涉及领域葡萄糖敏感凝胶例如葡萄糖异常相关疾病特别例如糖尿病相关以及其它相关的应用提供了一种全新的方式。
然而本领域仍然需要有新的特别是具有无毒、无刺激、体内生物相容性好等特点的葡萄糖敏感凝胶，以便为人们提供一种新的安全有效的应用选择。
发明内容
本发明人发现，采用具有无毒、无刺激、体内生物相容性好的特点的聚乙二醇，使之与苯硼酸衍生物，可以得到令人期望的葡萄糖敏感的水凝胶。本发明基于上述发现而得以完成。
为此，本发明第一方面提供一种凝胶，其中包括苯硼酸衍生物和聚乙二醇，或者其由苯硼酸衍生物和聚乙二醇形成，其中苯硼酸衍生物∶聚乙二醇的摩尔比为1％∶99％至99％∶1％，所述的苯硼酸衍生物具有以下式Ia或式Ib：
其中，
R1＝H或-(CH2)n CH3，n＝0～10的整数；
R2＝H或-(CH2)n CH3，n＝0～10的整数；
R3＝(CH2)n，n＝0～10的整数；
R4＝-NO2、-Cl、-Br、-F、-CH3、-CF3、-CBr3、-CCl3、或-H。
根据本发明第一方面任一项所述的凝胶，其为水凝胶。根据本发明第一方面任一项所述的凝胶，其中还含有水。
根据本发明第一方面任一项所述的凝胶，其是在醇、水或其混合物中形成的。在一个实施方案中，所述的凝胶是在醇和水的混合物中形成的。在一个实施方案中，所述的醇为甲醇、乙醇或丙醇。在一个实施方案中，所述的醇为甲醇。在一个实施方案中，所述的凝胶是在甲醇与水体积比(0.2～5)∶1的混合物中形成的。在一个实施方案中，所述的凝胶是在甲醇与水体积比(0.5～2)∶1的混合物中形成的。在一个实施方案中，所述的凝胶是在甲醇与水体积比1∶1的混合物中形成的。
根据本发明第一方面任一项所述的凝胶，其中所述苯硼酸衍生物∶聚乙二醇的摩尔比为1％∶99％至99％∶1％、或为2％∶98％至98％∶2％、或为5％∶95％至95％∶5％、或为5％∶95％至90％∶10％、或为5％∶95％至80％∶20％、或为5％∶95％至90％∶10％、或为5％∶95％至95％∶5％、或为5％∶95％至99％∶1％、或为5％∶95％至80％∶20％、或为5％∶95％至70％∶30％、或为5％∶95％至60％∶40％、或为5％∶95％至50％∶50％、或为5％∶95％至40％∶60％、或为5％∶95％至30％∶70％、或为5％∶95％至20％∶80％。在一个实施方案中，所述苯硼酸衍生物∶聚乙二醇的摩尔比为5％∶95％至10％∶90％、或为10％∶90％至15％∶85％、或为15％∶85％至20％∶80％、或为20％∶80％至25％∶75％、或为25％∶75％至30％∶70％、或为30％∶70％至40％∶60％、或为40％∶60％至60％∶40％、或为60％∶40％至90％∶10％。在一个优选实施方案中，所述苯硼酸衍生物∶聚乙二醇的摩尔比为5％∶95％至40％∶60％、或为5％∶95％至30％∶70％、或为5％∶95％至20％∶80％、或为5％∶95％至10％∶90％、或为10％∶90％至15％∶85％、或为15％∶85％至20％∶80％、或为20％∶80％至25％∶75％、或为25％∶75％至30％∶70％、或为30％∶70％至40％∶60％。
根据本发明第一方面任一项所述的凝胶，其中式Ia或式Ib中，R1＝H或-(CH2)n CH3，并且n＝0、或1、或2、或3、或4、或5、或6、或7、或8、或9、或10。在一个实施方案中R1＝H或-CH3。在一个实施方案中R1＝H。
根据本发明第一方面任一项所述的凝胶，其中式Ia或式Ib中，R2＝H或-(CH2)n CH3，并且n＝0、或1、或2、或3、或4、或5、或6、或7、或8、或9、或10。在一个实施方案中R2＝H或-CH3。在一个实施方案中R2＝H。
根据本发明第一方面任一项所述的凝胶，其中式Ia或式Ib中，R3＝(CH2)n，并且n＝0、或1、或2、或3、或4、或5、或6、或7、或8、或9、或10。在一个实施方案中R3＝(CH2)n，并且n＝0、或1、或2、或3、或4、或5。在一个实施方案中R3＝(CH2)n，并且n＝0、或1、或2、或3。在一个实施方案中R3＝(CH2)n，并且n＝0、或1。在一个实施方案中R3＝(CH2)n，并且n＝0。
根据本发明第一方面任一项所述的凝胶，其中式Ia或式Ib中，R4＝H。
根据本发明第一方面任一项所述的凝胶，其中式Ia或式Ib中，-B(OH)2基团与苯环上的氨基或酰基呈邻-、间-或对-位关系。根据本发明第一方面任一项所述的凝胶，其中式Ia或式Ib中，-B(OH)2基团与苯环上的氨基或酰基呈对-位关系。
根据本发明第一方面任一项所述的凝胶，其中所述苯硼酸衍生物是丙烯酰胺基苯硼酸。
根据本发明第一方面任一顼所述的凝胶，其中所述的聚乙二醇是分子量为约600～约10000的聚乙二醇。在一个实施方案中，所述的聚乙二醇是分子量为约1000～约8000的聚乙二醇。在一个实施方案中，所述的聚乙二醇是分子量为约1000～约6000的聚乙二醇。在一个实施方案中，所述的聚乙二醇是分子量为约1000～约5000的聚乙二醇。在一个实施方案中，所述的聚乙二醇是分子量为约2000～约4000的聚乙二醇。在一个实施方案中，所述的聚乙二醇是分子量为约600～约1000的聚乙二醇、或为约1000～约1500的聚乙二醇、或为约1500～约2000的聚乙二醇、或为约2000～约2500的聚乙二醇、或为约2500～约3000的聚乙二醇、或为约3000的聚乙二醇、或为约3000～约3500的聚乙二醇、或为约3500～约4000的聚乙二醇、或为约4000～约4500的聚乙二醇、或为约4500～约5000的聚乙二醇、或为约5000～约6000的聚乙二醇、或为约6000～约8000的聚乙二醇、或为约8000～约10000的聚乙二醇。在一个实施方案中，所述的聚乙二醇是分子量为约1000～约2000的聚乙二醇、或为约2000～约3000的聚乙二醇、或为约3000的聚乙二醇、或为约3000～约4000的聚乙二醇、或为约4000～约5000的聚乙二醇、或为约5000～约6000的聚乙二醇。
根据本发明第一方面任一项所述的凝胶，其中所述的聚乙二醇是以聚乙二醇单烯酸酯或聚乙二醇二烯酸酯或其混合物提供的。
根据本发明第一方面任一项所述的凝胶，其中所述的聚乙二醇是以下式II所示的聚乙二醇衍生物提供的：
R5OCH2-(CH2OCH2)m-CH2OR5
II
其中，
m表示氧乙烯基的平均数，
各R5至少一个是基团
另一个是H或者基团
其中R6表示C2-8直链或支链烯基。
根据本发明第一方面任一项所述的凝胶，其中式II所示聚乙二醇衍生物中的m表示氧乙烯基的平均数，使得聚乙二醇衍生物分子量为上文所述约600～约10000分子量或者为在该范围内的、上文所述的、示例性或优选的分子量。例如，其是分子量为约1000～约2000、或为约2000～约3000、或为约2000～约4000、或为约2500～约3500、或为约3000、或为约3000～约4000、或为约4000～约5000、或为约5000～约6000。
根据本发明第一方面任一项所述的凝胶，其中式II所示聚乙二醇衍生物中的R6表示C2-6直链或支链烯基。根据本发明第一方面任一项所述的凝胶，其中式II所示聚乙二醇衍生物中的R6表示C2-4直链或支链烯基。根据本发明第一方面任一项所述的凝胶，其中式II所示聚乙二醇衍生物中的R6表示乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、烯丁基、丁-2-基、戊烯基等。
根据本发明第一方面任一项所述的凝胶，其中所述的聚乙二醇是以聚乙二醇二烯丙酸酯提供的。
根据本发明第一方面任一项所述的凝胶，其中所述的苯硼酸衍生物∶聚乙二醇的摩尔比为约60％∶40％至约70％∶30％，或者为约65％∶35％至70％∶30％，或者为约67％∶33％。
根据本发明第一方面任一项所述的凝胶，其中所述的苯硼酸衍生物具有式Ia结构，并且其中R1＝R2＝H，R3＝(CH2)n且n＝0(即R3不存在)。
根据本发明第一方面任一项所述的凝胶，其中所述的苯硼酸衍生物是丙烯酰胺基苯硼酸。
根据本发明第一方面任一项所述的凝胶，其中所述的苯硼酸衍生物是丙烯酰胺基苯硼酸，所述的聚乙二醇是聚乙二醇二烯丙酸酯提供的。
根据本发明第一方面任一项所述的凝胶，其中所述的苯硼酸衍生物是丙烯酰胺基苯硼酸，所述的聚乙二醇是以聚乙二醇3000的二烯丙酸酯提供的。
本发明第二方面涉及制备本发明第一方面任一项所述凝胶的方法，其包括以下步骤：1)提供式Ia或式Ib的苯硼酸衍生物；2)提供式II所示的聚乙二醇衍生物；3)使步骤1)的苯硼酸衍生物与步骤2)的聚乙二醇衍生物在醇、水或其混合物中进行反应。
根据本发明第二方面任一项的方法，其中所述的醇为甲醇、乙醇或丙醇。在一个实施方案中，所述的醇为甲醇。
根据本发明第二方面任一项的方法，其中所述的步骤3)是在甲醇与水的混合物中进行反应的。在一个实施方案中，所述的步骤3)是在甲醇与水体积比(0.2～5)∶1的混合物中进行反应的。在一个实施方案中，所述的步骤3)是在甲醇与水体积比(0.5～2)∶1的混合物中进行反应的。在一个实施方案中，所述的步骤3)是在甲醇与水体积比约1∶1的混合物中进行反应的。
根据本发明第二方面任一项的方法，其中所述的步骤3)是在TEMED存在下进行反应的。根据本发明第二方面任一项的方法，其中所述的步骤3)是在N，N，N’，N’-四甲基乙二胺存在下进行反应的。
根据本发明第二方面任一项的方法，其中所述的步骤3)是在过硫酸铵溶液存在下进行反应的。根据本发明第二方面任一项的方法，其中所述的步骤3)是在5～20％过硫酸铵溶液存在下进行反应的。根据本发明第二方面任一项的方法，其中所述的步骤3)是在约10％过硫酸铵溶液存在下进行反应的。
根据本发明第二方面任一项的方法，其中所述的步骤3)是在0～50℃的温度下进行反应的。根据本发明第二方面任一项的方法，其中所述的步骤3)是在10～40℃的温度下进行反应的。根据本发明第二方面任一项的方法，其中所述的步骤3)是在20～30℃的温度下进行反应的。根据本发明第二方面任一项的方法，其中所述的步骤3)是在室温下进行反应的。
根据本发明第二方面任一项的方法，其中所述的步骤1)可以参考CN101273961A中记载的方法提供。
根据本发明第二方面任一项的方法，其中所述的步骤2)可以参考文献(G.M.Cruise，O.D.Hegre，F.V.Lamberti，S.R.Hager，R.Hill，D.S.Scharp，J.A.Hubbell，In vitro and in vivo performance ofporcine islets encapsulated in interfacially photopolymerizedpoly(ethylene glyco)diacrylate membranes，Cell Transplant 8(1999)293-306)的方法提供。
本发明第三方面提供一种胰岛素自调式给药系统，其包含胰岛素和本发明第一方面任一项的凝胶，以及任选的药学可接受的载体。
本发明第四方面提供一种血糖监测系统，其包括在该系统中使用本发明第一方面任一项的凝胶，或者其包括包含本发明第一方面任一项的凝胶的部分。
本发明第五方面提供一种葡萄糖敏感材料，其包含本发明第一方面任一项的凝胶，以及任选的载体。
本发明第六方面提供本发明第一方面任一项的凝胶在制备胰岛素自调式给药系统、或血糖监测系统、或葡萄糖敏感材料中的用途。
本领域技术人员根据现有知识并结合本发明第一方面和第二方面，完全本发明上述第三、四、五、或六方面的主题。
下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
如本文使用的，术语“C2-8直链或支链烯基”是指具有指定数目碳原子数的烯基基团，其可以是直链烯基或支链烯基，优选地，其是具有指定数目碳原子数的直链烯基，其中包含有至少一个双键。
如本文使用的，所述“％”，在未特别指明的情况下，是指重量/重量百分数。另外，在表示苯硼酸衍生物∶聚乙二醇的比例时，在本文中通常是指摩尔％。
短语“根据本发明第一方面任一项所述的凝胶”表示本发明第一方面所述凝胶的任一个实施方案，该任一个实施方案可以与该第一方面的任一个或多个其它的实施方案进行组合，只要这种组合不会出现矛盾。另外，本领域技术人员理解，这种组合可以进行一定的修改。类似地，短语“根据本发明第二方面任一项的方法”等类似提法亦具有类似含义。
如本文使用的，短语“n＝0～10的整数”表示n是指0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10，以及此范围内的任一子范围之间的整数，包括但不限于n＝0～9的整数、n＝0～5的整数、n＝0～3的整数、n＝0～2的整数、和n＝0～1的整数。类似地，短语“n＝0～2的整数”表示n是指0、1、或2。
本发明人发现，本发明提供的凝胶其原材料安全性良好，并且具有葡萄糖敏感材料的优良特征。
附图说明
图1描绘了一种含PBA的葡萄糖敏感凝胶控制胰岛素释放机理，图中椭圆中的Insulin表示胰岛素，来自：D.Shiino，et al：J ControlRelease，1995。
图2描绘了一种苯硼酸在溶液中的电离平衡的示意图，图中椭圆中的glucose表示葡萄糖，uncharged form表示不带电型，anionicform表示阴离子型，来自：Kataoka K，et al，J Am Chem Soc 1998。
图3描绘了一种含PBA的葡萄糖敏感凝胶控制胰岛素释放机理——作为“开关”的示意图。
图4描绘了凝胶A·PBA-PEG 3000·A2(2∶1)在PBS缓冲溶液中的膨胀(n＝4)，表明A·PBA-PEG 3000·A2(2∶1)凝胶在PBS中的pH敏感性。
图5描绘了凝胶A·PBA-PEG3000·A2(2∶1)在葡萄糖溶液中的膨胀(n＝4)，表明A·PBA-PEG3000·A2(2∶1)凝胶在不同pH值葡萄糖溶液中的溶胀率。
图6描绘了A·PBA-PEG3000·A2(2∶1)凝胶在不同缓冲液中葡萄糖敏感性的可逆性研究。
图7描绘了凝胶A·PBA-PEG3000·A2(2∶1)在葡萄糖/果糖溶液中的溶胀性质(n＝4)。
图8描绘了凝胶A·PBA-PEG3000·A2(2∶1)在PBS(pH 10)中对葡萄糖浓度变化的响应。
具体实施方式
通过下面的实施例和实验例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例和实验例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。
本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。
实施例1：丙烯酰胺基苯硼酸-聚乙二醇3000凝胶
1.丙烯酰胺基苯硼酸的制备
3-氨基苯硼酸(PBA+)25mmol混悬于20ml水，用1N NaOH溶液(约20ml)调节至pH 4.8。丙烯酸(AA)30mmol溶于20ml 1N NaOH溶液中并用1N NaOH溶液调节溶液pH 4.8。1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)30mmol溶于15ml水，加入0.1N HCl调节pH至4.9。上述AA溶液和EDC溶液混合，搅拌，冰浴(＜10℃)，通入N2，维持pH 4.9。30min后，在相同条件下将PBA+悬液缓慢滴加入该混合溶液中，完成后反应混合物继续通N2冰浴1hr。将反应混合物转移至分液漏斗，用100ml干燥乙醚分次提取产物，收集乙醚层，合并，减压蒸发去除乙醚，所的残渣在热水中重结晶，得丙烯酰氨基苯硼酸(在本文可简称为A·PBA)白色结晶。洗涤，真空干燥，收率45～55％。
2.聚乙二醇二烯丙酸酯(PEG diacrylate，在本文可简称为
PEG3000·A
2
)的合成
PEG3000·A2的合成可参照文献(G.M.Cruise，O.D.Hegre，F.V.Lamberti，S.R.Hager，R.Hill，D.S.Scharp，J.A.Hubbell，In vitroand in vivo performance of porcine islets encapsulated ininterfacially photopolymerized poly(ethylene glyco)diacrylatemembranes，Cell Transplant 8(1999)293-306)的方法进行。称取3g干燥PEG3000，溶解于30ml甲苯中，维持溶液38℃；将丙烯酰氯和三乙胺按摩尔比为4倍PEG量滴加入上述溶液。反应混合物充氮气保护，并于38℃搅拌过夜。过滤除去生成的不容性三乙胺盐，滤液加入50ml冷乙醚(4℃)，过滤收集所得沉淀，将沉淀溶解于10ml甲苯中，用冷乙醚重结晶2次。收集所得产物并真空干燥。NMR分析所得产物，根据烯氢积分(δ＝3.25～3.65ppm)与PEG骨架氢积分(δ＝5.9～6.3ppm)之比计算PEG的酯化率。PEG3000丙烯酸酯化的产率为68.0％，酯化率为52.5％。
3.A·PBA-PEG3000·A
2
凝胶的制备
分别取A·PBA和PEG3000·A2，按照不同比例混合溶解于1ml甲醇-水(1∶1)中，加入TEMED 2μl，10％过硫酸铵溶液30μl，室温放置24h，观察胶凝情况。
在本实施例中，通过混合不同比例的苯硼酸衍生物和聚乙二醇(以其烯酸酯的衍生物提供)，得到苯硼酸衍生物∶聚乙二醇的摩尔比为1％∶99％至99％∶1％的凝胶。在一个实例中得到苯硼酸衍生物∶聚乙二醇的摩尔比为67％∶33％(即2∶1)的凝胶。在一个实例中得到苯硼酸衍生物∶聚乙二醇的摩尔比为60％∶40％的凝胶。在一个实例中得到苯硼酸衍生物∶聚乙二醇的摩尔比为65％∶35％的凝胶。在一个实例中得到苯硼酸衍生物∶聚乙二醇的摩尔比为70％∶30％的凝胶。以上制得的凝胶用于以下实验例。
在一些配比的实例中，发现A·PBA∶PEG·A2为5％∶95％～20％∶80％(摩尔比)范围内均能胶凝，但随着A·PBA含量升高，胶凝速度会相对减慢。
实验例1、凝胶pH敏感性和糖敏感性
将不同苯硼酸衍生物∶聚乙二醇配比的实施例1得到的凝胶，其呈圆柱状凝胶，先后置于磷酸盐缓冲液和含葡萄糖或果糖浓度分别为2.5，5，7.5，10，12.5，15，20，30，40，50mM的磷酸盐缓冲液中，分别在pH 4.5、pH 5.4、pH 6.4、pH 7.4、pH8.4和pH 9.4的缓冲液中试验，显微镜下测定凝胶的直径变化，以磷酸盐缓冲液中凝胶的直径为初始值，计算不同浓度糖溶液中凝胶的直径变化率。
结果发现苯硼酸衍生物∶聚乙二醇3000为2∶1的凝胶，其在pH4.4～pH 7.4范围内对pH不敏感，随着pH继续升高，凝胶先略有收缩，然后发生较明显的溶胀，结果见图4，其中描绘了A·PBA-PEG3000·A2(2∶1)凝胶在PBS中的pH敏感性。此外还发现，苯硼酸衍生物∶聚乙二醇的摩尔比为60％∶40％、或65％∶35％、或70％∶30％的凝胶均具有基本上与图4类似的结果(未图示出)。
以上苯硼酸衍生物∶聚乙二醇3000为2∶1的凝胶在pH 4.4～pH7.4范围内对葡萄糖不敏感，但随着pH升高，凝胶在葡萄糖溶液中发生溶胀，并且pH越高，溶胀越明显，结果见图5，其中描绘了A·PBA-PEG3000·A2(2∶1)凝胶在不同pH值葡萄糖溶液中的溶胀率。此外还发现，苯硼酸衍生物∶聚乙二醇的摩尔比为60％∶40％、或65％∶35％、或70％∶30％的凝胶均具有基本上与图5类似的结果(未图示出)。
进一步发现，以上苯硼酸衍生物∶聚乙二醇3000为2∶1的凝胶，在pH 9.4的PBS和碳酸盐缓冲液中(CBS)的溶胀曲线基本平行，如图6，表明缓冲液种类对凝胶的葡萄糖敏感性没有影响，该图6描绘了A·PBA-PEG3000·A2(2∶1)凝胶在不同缓冲液中葡萄糖敏感性的可逆性研究。
该凝胶对葡萄糖敏感的特点具有可逆性，即逐渐增加葡萄糖的浓度，凝胶逐渐溶胀并达到平衡，而将凝胶置于较高葡萄糖浓度溶液中平衡后，逐渐降低葡萄糖浓度，凝胶逐渐收缩，除碳酸盐缓冲液中葡萄糖浓度2.5mM处略有不同外，凝胶的收缩过程是溶胀过程的逆过程，见图6。
果糖也引起该凝胶溶胀状态的改变，在相同溶液中对果糖的敏感性甚至高于对葡萄糖的敏感性，如图7所示，其中描绘了凝胶A·PBA-PEG3000·A2(2∶1)在葡萄糖/果糖溶液中的溶胀性质(n＝4)。
此外还发现，分别根据图6或图7所进行的研究，苯硼酸衍生物∶聚乙二醇的摩尔比为60％∶40％、或65％∶35％、或70％∶30％的凝胶均分别具有基本上与图6或7类似的结果(未图示出)。
实验例2、A·PBA-PEG3000·A
2
凝胶对葡萄糖溶液流速的控制和
响应速度的影响
将干凝胶(由实施例1的2∶1配比的苯硼酸衍生物∶聚乙二醇得到的凝胶经干燥)置于管内，用pH 10的PBS无糖缓冲液浸泡两天，其间液体不断流动，直至凝胶达到完全溶胀，溶胀后的凝胶嵌于管内，留有细小缝隙。分别测定PBS(pH 10)中无糖、含葡萄糖5mM、10mM时稳态流速。实验开始后，凝胶在无糖溶液中溶胀平衡后，记录流速，用含葡萄糖浓度为5mmol/L的磷酸盐缓冲液(pH 10)置换无糖PBS，此后每隔一定时间接取一次溶液，每次取样时间为30s，所得溶液用电子天平称重，计算流速：v＝m/t(g/30s)。稳定后改用葡萄糖浓度为10mmol/L的PBS(pH 10)溶液，同法测量其流速变化。然后降低葡萄糖浓度依次至5mM、0，同法测定流速变化；共进行2个周期的实验。以流速为纵坐标，时间为横坐标，绘制流速-时间曲线。
当凝胶被用作“开关”控制缓冲液流速时，液体流速随缓冲液中葡萄糖浓度的变化而变化。当葡萄糖浓度从0增加至5mmol/L、再增加至10mmol/L时，流速减慢，需要30～50min达到其稳态浓度；当葡萄糖浓度降低时，流速增加，达稳态时间也是30～50min。在试验的2个周期内，凝胶能够回复到初始状态。凝胶对葡萄糖浓度变化的响应见图8，其中描绘了凝胶在PBS(pH 10)中对葡萄糖浓度变化的响应。
结合图3说明本发明实验例2以及本发明胰岛素自调式给药系统或血糖监测系统或葡萄糖敏感材料的特征和/或工作原理和/或实施方式。图3描绘了本发明凝胶以“开关”的方式在胰岛素自调式给药系统或血糖监测系统或葡萄糖敏感材料中的应用原理：图中，左侧竖管中液的凝胶处于收缩状态，使得液流可以从管中以较大流速通过，如果液流中的葡萄糖浓度增加，如右侧竖管所示，凝胶因对葡萄糖浓度增加敏感而膨胀，使得可供液流通过的管内空间变小，从而使得液流从管中以较小流速通过；或者相反，右侧竖管中液的凝胶处于膨胀状态，使得液流可以从管中以较小流速通过，如果液流中的葡萄糖浓度减小，如左侧竖管所示，凝胶因对葡萄糖浓度减小敏感而收缩，使得可供液流通过的管内空间变大，从而使得液流从管中以较大流速通过。
此外还发现，根据以上实验例2的方法进行的研究，苯硼酸衍生物∶聚乙二醇的摩尔比为60％∶40％、或65％∶35％、或70％∶30％的凝胶均分别具有基本上2∶1配比凝胶相同的结果，并且它们均获得了基本上与图8类似的结果(未图示出)。
根据以上实施例1用分子量分别为2000和4000的PEG制备苯硼酸衍生物∶聚乙二醇的摩尔比为2∶1、或60％∶40％、或65％∶35％、或70％∶30％的凝胶。然后将所得凝胶分别按实验例1、2所记载的方法进行试验，结果发现与用分子量为3000的PEG所得结果一致。
Claims (12)
1.一种凝胶，其中包括苯硼酸衍生物和聚乙二醇，其中苯硼酸衍生物∶聚乙二醇的摩尔比为5％∶95％至70％∶30％，所述的苯硼酸衍生物具有以下式Ia或式Ib：
其中，
R1＝H或-(CH2)n CH3，n＝0～2的整数；
R2＝H或-(CH2)n CH3，n＝0～2的整数；
R3＝(CH2)n，n＝0～2的整数；
R4＝-NO2、-Cl、-Br、-F、-CH3、-CF3、-CBr3、-CCl3、或-H。
2.根据权利要求1的凝胶，其为水凝胶。
3.根据权利要求1的凝胶，该凝胶是在醇、水或其混合物中形成的。
4.权利要求1的凝胶，其中所述苯硼酸衍生物∶聚乙二醇的摩尔比为60％∶40％至70％∶30％。
5.权利要求1的凝胶，其特征在于以下一项或多项：
i)式Ia或式Ib中，R1＝H或-(CH2)n CH3，并且n＝0、或1、或2；
ii)式Ia或式Ib中，R2＝H或-(CH2)n CH3，并且n＝0、或1、或2；
iii)式Ia或式Ib中，R3＝(CH2)n，并且n＝0、或1、或2；
iv)式Ia或式Ib中，R4＝H。
6.权利要求1的凝胶，其中所述的聚乙二醇是分子量为600～10000的聚乙二醇。
7.权利要求1的凝胶，其所述的聚乙二醇是以聚乙二醇单烯酸酯或聚乙二醇二烯酸酯或其混合物提供的。
8.权利要求1的凝胶，其中所述的聚乙二醇是以下式II所示的聚乙二醇衍生物提供的：
R5OCH2-(CH2OCH2)m-CH2OR5
II
其中，
m表示氧乙烯基的平均数，
各R5至少一个是基团另一个是H或者基团
其中R6表示C2-8直链或支链烯基。
9.权利要求8的凝胶，其特征在于以下一项或多项：
i)式II所示聚乙二醇衍生物中的m表示氧乙烯基的平均数，使得聚乙二醇衍生物分子量为600～10000分子量，
ii)式II所示聚乙二醇衍生物中的R6表示C2-6直链或支链烯基，
iii)所述的聚乙二醇是以聚乙二醇二烯丙酸酯提供的，
iv)所述的苯硼酸衍生物∶聚乙二醇的摩尔比为60％∶40％至70％∶30％，
v)所述的苯硼酸衍生物是丙烯酰胺基苯硼酸，所述的聚乙二醇是聚乙二醇二烯丙酸酯提供的，
vi)所述的苯硼酸衍生物是丙烯酰胺基苯硼酸，所述的聚乙二醇是以聚乙二醇3000的二烯丙酸酯提供的。
10.制备权利要求1-9任一项所述凝胶的方法，其包括以下步骤：
1)提供权利要求1所述式Ia或式Ib的苯硼酸衍生物；2)提供权利要求8所述式II所示的聚乙二醇衍生物；3)使步骤1)的苯硼酸衍生物与步骤2)的聚乙二醇衍生物在醇、水或其混合物中进行反应。
11.胰岛素自调式给药系统、血糖监测系统、或葡萄糖敏感材料，其中：
所述的胰岛素自调式给药系统，包含胰岛素和权利要求1-9任一项的凝胶，以及任选的药学可接受的载体；
所述的血糖监测系统，包括在该系统中使用权利要求1-9任一项的凝胶，或者其包括包含权利要求1-9任一项的凝胶的部分；
所述的葡萄糖敏感材料，其包含权利要求1-9任一项的凝胶，以及任选的载体。
12.权利要求1-9任一项的凝胶在制备胰岛素自调式给药系统、或血糖监测系统、或葡萄糖敏感材料中的用途。
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