CN116139296B - 一种具有葡萄糖响应性的山药多糖修饰的mof载药材料及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生物医学技术领域，特别是涉及一种具有葡萄糖响应性的山药多糖修饰的MOF载药材料及其制备方法和应用。具有葡萄糖响应性的山药多糖修饰的MOF载药材料，包括MOF材料、氨基苯硼酸功能化的两端羧基化的聚乙二醇、以及山药多糖密封层。本发明制备的MOF@DOP水溶性好，可作为疏水性降糖药物的运输载体，用于增加其溶解度和载药量。更重要的是可以根据介质中存在的葡萄糖浓度的高低，选择性的释放负载于MOF材料上的降糖药物，从而达到根据血糖浓度调控降糖药物释放的效果，进而有效避免降糖药物的过量或不足而导致的低血糖或依旧高血糖。

Description

一种具有葡萄糖响应性的山药多糖修饰的MOF载药材料及其 制备方法和应用
技术领域
本发明涉及生物医学技术领域，特别是涉及一种具有葡萄糖响应性的山药多糖修饰的MOF载药材料及其制备方法和应用。
背景技术
Ⅱ型糖尿病是一种主要表现为葡萄糖代谢异常、肥胖等并最终引起胰岛素拮抗以及胰岛素分泌不足的慢性代谢性疾病。Ⅱ型糖尿病是一种多因素导致的疾病，发病原因多与基因缺陷以及生活环境和方式等有关。N-反式-对香豆酰酪胺(NCT)作为一种天然药物，从不同植物中提取，已被证明具有多种生物活性，包括有效的自由基清除活性，抗炎作用，在神经信号转导中发挥作用，具有抑制黑素生成和神经元酶的作用，抗癌活性等。此外，NCT被证明对α-葡萄糖苷酶具有较好的抑制作用(IC50＝0.40μM)，其对α-葡萄糖苷酶的抑制活性甚至高于药物阿卡波糖，可作为降血糖的候选药物。但是，由于NCT水溶性和稳定性差，限制了其生物利用性。
此外，常规的降糖药物无法根据体内血糖的高低来精确控制给药剂量，容易引起低血糖或无法有效降低血糖。虽然，目前有机框架(MOF)负载降糖药物已被大量报道，MOF作为载体能提高载药量，提高输送药物过程中的稳定性且可降低药物对细胞的毒性，但是，其并不能根据体内葡萄糖的水平响应性释放降糖药物。
发明内容
基于上述内容，本发明提供一种具有葡萄糖响应性的山药多糖修饰的MOF载药材料及其制备方法和应用。
为实现上述目的，本发明提供了如下方案：
本发明技术方案之一，一种具有葡萄糖响应性的山药多糖修饰的MOF载药材料(MOF@DOP)，包括MOF材料、氨基苯硼酸功能化的两端羧基化的聚乙二醇、以及山药多糖密封层；
所述氨基苯硼酸功能化的两端羧基化的聚乙二醇与所述MOF材料以氢键连接，得到氨基苯硼酸功能化的MOF材料；
山药多糖与所述氨基苯硼酸功能化的MOF材料以硼酸酯键连接。
进一步地，所述MOF材料、所述氨基苯硼酸功能化的两端羧基化的聚乙二醇与所述山药多糖密封层的质量比为1:1:1；所述MOF材料为ZIF8。
本发明技术方案之二，一种上述具有葡萄糖响应性的山药多糖修饰的MOF载药材料的制备方法，包括以下步骤：
步骤1，将聚乙二醇与丁二酸酐、4-二甲基吡啶和溶剂A混合后回流，对回流所得产物进行洗涤，去除溶剂，再用Et2O沉淀，干燥，得到双羧化聚乙二醇(COOH-PEG-COOH)；
将所述双羧化聚乙二醇与1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)、N-羟基丁二酰亚胺(NHS)加入到溶剂B中进行激活反应24h，之后加入3-氨基苯硼酸反应48h，透析、冻干得到所述氨基苯硼酸功能化的两端羧基化的聚乙二醇(PBA-PEG-COOH)；
步骤2，将所述氨基苯硼酸功能化的两端羧基化的聚乙二醇与MOF材料加入到水中搅拌，之后加入山药多糖反应，离心，得到所述具有葡萄糖响应性的山药多糖修饰的MOF载药材料。
步骤2中，所述山药多糖的纯度为60-80％。
山药多糖的纯度低于60％，多糖含量较低，形成具有葡萄糖响应性的材料(本质是一种微凝胶材料)产率低，后期应用活性低；高于80％，纯化多糖的成本较高，因此本发明优选的限定山药多糖的纯度为60-80％。
步骤2中，激活反应的目的是激活羧基。
步骤1中，4-二甲基吡啶起催化作用，使PEG两端羧基化的反应加快速度。
进一步地，步骤1中，所述聚乙二醇与丁二酸酐、4-二甲基吡啶和溶剂A的用量比为：10g:3g:0.6g:150mL；所述溶剂A为CHCl3；所述双羧化聚乙二醇与1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N-羟基丁二酰亚胺和溶剂B的用量比为：1g:105mg:57.5mg:50mL；所述溶剂B为二甲基甲酰胺；所述激活反应的温度为室温；所述双羧化聚乙二醇与所述3-氨基苯硼酸的摩尔比为1:1；所述山药多糖为10mg/mL的山药多糖水溶液(pH7.4)。
双羧化聚乙二醇与3-氨基苯硼酸的摩尔比为1:1，大于1:1，会使反应的3-氨基苯硼酸的量偏少，最终具有葡萄糖响应性的山药多糖修饰的MOF材料的量会较少；小于1:1，尤其当二者比例小于1:2时，双羧化聚乙二醇两端的羧基全部和3-氨基苯硼酸反应，没有-COOH存在就无法和MOF通过氢键反应而修饰MOF，从而最终材料的量也会减少或者无法形成。
进一步地，步骤2中，所述搅拌的时间为24h；所述反应的时间为24h；所述氨基苯硼酸功能化的两端羧基化的聚乙二醇与MOF材料、山药多糖的质量比为：1:1:1。
步骤2中，水的用量为能够使各原料充分溶解即可。
本发明技术方案之三，上述具有葡萄糖响应性的山药多糖修饰的MOF载药材料在制备治疗糖尿病药物中的应用。
本发明技术方案之四，一种具有葡萄糖响应性的用于治疗糖尿病的药物，以上述的具有葡萄糖响应性的山药多糖修饰的MOF载药材料作为载药材料，在所述载药材料中负载降糖药物。
进一步地，所述降糖药物为N-反式-对香豆酰酪胺。
本发明技术方案之五，一种上述具有葡萄糖响应性的用于治疗糖尿病的药物的制备方法，包括以下步骤：
将MOF材料分散在降糖药物的溶液中，之后加入氨基苯硼酸功能化的两端羧基化的聚乙二醇的溶液混合，之后加入山药多糖的溶液反应，离心，洗涤，干燥，得到所述具有葡萄糖响应性的用于治疗糖尿病的药物。
进一步地，降糖药物与MOF材料、氨基苯硼酸功能化的两端羧基化的聚乙二醇、山药多糖的质量比为(0.3-1):1:1:1。
本发明技术构思：
由于MOF材料表面的多孔性，药物被吸附到MOF材料中，之后利用MOF材料(ZIF8)中二甲基咪唑上的氨基能和羧基之间形成氢键，将氨基苯硼酸功能化的两端羧基化的聚乙二醇(PBA-PEG-COOH)通过氢键连接到MOF材料表面，再用山药多糖(DOP)和修饰过后的MOF表面的PBA形成硼酸酯键，对其表面进行包封，以防止药物泄漏并有效控制药物对葡萄糖响应性释放。当介质中存在高浓度葡萄糖时，葡萄糖将与DOP竞争性地与苯硼酸结合，破坏了DOP涂层，这将释放负载于MOF材料上的药物，从而达到药物缓释的效果。另外，硼酸酯键断裂后的DOP和释放的降糖药物(NCT)可协同作用促进胰岛素抵抗的HepG细胞对葡萄糖消耗，缓解HepG细胞对胰岛素的抵抗。
本发明公开了以下技术效果：
本发明提供了一种具有葡萄糖响应性的山药多糖修饰的MOF载药材料，并将其应用到降糖药物(N-反式-对香豆酰酪胺)的载药和葡萄糖响应性释放上。本发明制备的MOF@DOP适用于降血糖药物，尤其适用于水溶性和稳定性差的降糖药物。
本发明制备的MOF@DOP亲水性较好，可作为疏水性降糖药物的运输载体，用于增加其载药量。更重要的是可以根据介质中存在的葡萄糖浓度的高低，选择性的释放负载于MOF材料上的降糖药物，从而达到根据血糖浓度调控降糖药物释放的效果，进而有效避免降糖药物的过量或不足而导致的低血糖或依旧高血糖。
此外，MOF@DOP显示出良好的生物相容性，硼酸酯键断裂后释放的降糖药物(NCT)和DOP可协同作用促进胰岛素抵抗的HepG细胞对葡萄糖消耗，缓解HepG细胞对胰岛素的抵抗，对药物的降糖效果有增益作用，从而提高药物的生物利用度。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明ZIF8(a,c)和实施例1制备的ZIF8@DOP(b,d)的SEM和TEM图。
图2为本发明ZIF8和实施例1制备的ZIF8@DOP的TGA图。
图3为实施例1制备的PBA-PEG-COOH(A)和DOP-PEG-ZIF8(B)的FT-IR谱图。
图4为本发明ZIF8和实施例1制备的ZIF8@DOP的XRD谱图。
图5为本发明NCT@ZIF8(A)和NCT@ZIF8@DOP(B)在不同葡萄糖浓度下的响应性释放。
图6为本发明不同浓度的NCT，NCT@ZIF@DOP和ZIF@DOP对HepG2细胞和HL-7702细胞的毒性。
图7为本发明胰岛素抵抗HepG2细胞的葡萄糖消耗(*p<0.05，**p<0.01，相比于正常组；#p<0.05，##p<0.01，相比于模型组)。
图8为实施例1制备的ZIF8@DOP的静态水接触角。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值，以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。
在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见得的。本发明说明书和实施例仅是示例性的。
关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。
本发明中所述的室温，如无特殊说明，均表示20-30℃。
本发明实施例中所用MOF材料为ZIF8，通过以下步骤制备得到：
将0.2g的Zn(NO3)2·6H2O和2g的2-甲基咪唑分别溶解在5mL的去离子水中，然后，将两种溶液在室温下混合搅拌。反应15分钟后，用乙醇和水清洗混合溶液，真空干燥得到ZIF8材料，SEM图如图1所示，TGA图如图2所示，XRD谱图如图4所示。
通过其他途径比如购买途径获得的ZIF8同样适用于本发明。
本发明实施例中所用山药多糖(DOP)为纯化后的山药多糖，其各种显色反应(碘-碘化钾反应、考马斯亮蓝反应、斐林试剂反应、双缩脲反应、三氯化铁反应)均为阴性，硫酸咔唑反应呈阳性。表明纯化后的多糖不含蛋白(或含量极低)，不含淀粉，不含单糖，不含酚类物质，含糖醛酸。其中总多糖的含量大于68.57±1.4％(苯酚-硫酸法测定)，蛋白质含量低于0.055％(考马斯亮蓝法测定)，糖醛酸含量低于0.197％(间羟基联苯法测定)。
本发明实施例中所用降糖药物为N-反式-对香豆酰酪胺(NCT)。
实施例1
步骤1，将10g聚乙二醇(PEG，Mn＝2.0kDa)和3g丁二酸酐与150mLCHCl3装入三颈瓶。然后在上述反应体系中加入0.6g(5mmol)4-二甲基吡啶(DMAP)，在70℃回流48小时。用20mL去离子水振荡洗涤，静置30分钟。下层溶液完全分层后，用无水Na2SO4干燥24小时后，用真空蒸馏法蒸发CHCl3。然后用冷乙醚(Et2O)沉淀，过滤。最后，将产品在真空下干燥一夜，得到白色粉末COOH-PEG-COOH。然后，在50mL除水之后的DMF中加入1.0g的COOH-PEG-COOH，再加入EDC(105mg,0.55mmol)和NHS(57.5mg,0.50mmol)，室温反应24小时后激活羧基。然后加入68.5mg的3-氨基苯硼酸(APBA)继续反应48小时。最后，通过透析(MWCO 1000)和冻干得到PBA-PEG-COOH粉末，FT-IR谱图如图3所示。
步骤2，将50mg步骤1制备的PBA-PEG-COOH完全溶解于一定体积的去离子水中(去离子水的用量为能够使各原料充分溶解即可)，加入50mg ZIF8，搅拌24小时。之后加入50mg纯化过后的山药多糖(DOP)，在室温下反应24小时。反应结束后，在8000rpm/min下离心10分钟，得到具有葡萄糖响应性的山药多糖修饰的MOF载药材料ZIF8@DOP(DOP-PEG-ZIF8)，SEM图如图1所示，TGA图如图2所示，FT-IR谱图如图3所示，XRD谱图如图4所示。
实施例2
步骤1，同实施例1步骤1。
步骤2，将40mgZIF8分散在5mL4mg/mL的NCT甲醇溶液(NCT的浓度接近饱和)中，室温搅拌12h，得到NCT@ZIF8溶液(NCT@ZIF8溶液经离心、洗涤、干燥，可得到NCT@ZIF8固体)。
步骤3，将40mg步骤(1)得到的PBA-PEG-COOH和40mg DOP分别溶于超纯水中(水的用量为能够使原料完全溶解即可)，得到PBA-PEG-COOH溶液和DOP溶液。
步骤4，将步骤2制备的NCT@ZIF8溶液与步骤3制备的PBA-PEG-COOH溶液混合24小时，然后再加入步骤3制备的DOP溶液反应24小时。最后将反应溶液在8000rpm/min下离心10分钟，用水和甲醇洗涤，将所得沉淀物在真空中干燥，得到具有葡萄糖响应性的用于治疗糖尿病的药物NCT@ZIF8@DOP。药物负载量为6.20±0.56％。
图1为本发明ZIF8的SEM(a)、TEM(c)图和实施例1制备的ZIF8@DOP的SEM(b)和TEM(d)图。由图1能够看出，ZIF8呈十二面体结构。而经DOP改性后，材料表面变得粗糙，接近球形，可以看出ZIF8表面覆盖了一层涂层。ZIF8@DOP的TEM图像，可以清楚地看到多糖包衣，说明该多糖已成功改性包封到ZIF8表面。
图2为本发明ZIF8和实施例1制备的ZIF8@DOP的TGA图。由图2能够看出，ZIF8@DOP的热稳定性优于ZIF8。在第一个阶段(10-350℃)的失重主要是由于水分的物理损失。在350-420℃的第二阶段，由于多糖的包裹，重量迅速下降。在420-600℃的第三阶段，失重为聚合物PBA-PEG-COOH的损失。在第四阶段，在600-800℃温度范围内，ZIF8@DOP发生了30.73％的失重，主要原因是ZIF8晶体和有机基团的分解。
图3为实施例1制备的PBA-PEG-COOH(A)和DOP-PEG-ZIF8(B)的FT-IR谱图；图中DOP-PEG-ZIF8表示ZIF8@DOP。由图3A能够看出，1732cm-1处的吸收峰归因于PEG末端羧基的C＝O变形吸收，1641cm-1处的吸收峰表明酰胺键的形成。其中1500cm-1～1250cm-1为PBA的特征峰，1107cm-1和2889cm-1为属于PEG的C-O和-CH2-拉伸振动峰。对表面功能化的ZIF8进行了FT-IR光谱分析，如图3B所示。对于ZIF8，1587cm-1处的峰是咪唑单元中C＝N拉伸产生的吸收峰，1430和1308cm-1处的宽峰是咪唑环的面内弯曲振动产物。1145和997cm-1的光谱波段是咪唑单元的C-N拉伸峰。756和686cm-1处的峰为芳香环的sp2 C-H弯曲峰。修饰DOP-PBA-PEG后，1103和1667cm-1处的新峰分别为DOP-PBA-PEG的C-O基团和C＝O拉伸振动峰，1250cm-1处的新峰为B-O-H拉伸振动峰，证实了ZIF8表面被改性成功。
图4为本发明ZIF8和实施例1制备的ZIF8@DOP的XRD谱图。由图4能够看出，所有衍射峰的峰位和相对强度与ZIF8的XRD模拟图(CCDC编号:602542)吻合较好，未检测到其他杂质峰，说明合成的ZIF8具有高度结晶性的结构。此外，ZIF8与ZIF8@DOP的XRD峰没有差异，表明ZIF8在DOP涂层后结构稳定。
效果验证例1
葡萄糖响应性药物释放：首先将实施例2制备的5mg的NCT@ZIF8@DOP和5mg的NCT@ZIF8分别与3mL的PBS溶液(0.1M,pH 7.4)准确放置在透析带中。用150mLPBS缓冲液(0.1M,pH 7.4)和含有不同浓度的葡萄糖(0mg/mL,4mg/mL,12mg/mL)溶液处理含有NCT@ZIF8@DOP、NCT@ZIF8的溶液。在37℃暗处按预定时间间隔震荡后，抽吸3mL溶液，检测NCT释放量，同时补充同体积对应溶液，以保持释放介质体积不变。采用292nm紫外可见分光光度法测定NCT的释放度。结果如图5所示。
图5为实施例2制备的NCT@ZIF8(A)和NCT@ZIF8@DOP(B)在不同葡萄糖浓度下的响应性释放。由图5能够看出，NCT@ZIF8中的药物释放对葡萄糖浓度没有明显的响应，在不同介质中，72h后药物释放量均在80％以上。而NCT@ZIF8@DOP在PBS介质(0mg/mL)中72h后的累积释放量最终达到62.65％，说明DOP涂层可以防止药物的泄漏。此外，NCT@ZIF8@DOP中NCT的释放可由葡萄糖触发。在不同浓度的葡萄糖介质中，NCT在72h内的释放速度远快于其在PBS缓冲液中，葡萄糖浓度越高，释放的药物越多。当葡萄糖浓度为12mg/mL时，累积释放量为97.65％。这是因为葡萄糖分子与DOP竞争，与硼酸结合，导致DOP涂层脱落，ZIF8表面暴露，从而导致其吸附的药物释放。
用MTT法评价NCT，实施例2制备的NCT@ZIF8@DOP和ZIF8@DOP材料的细胞毒性和胰岛素抵抗的HepG2细胞的葡萄糖消耗。结果如图6、7所示。图中NCT@ZIF@DOP和ZIF@DOP分别表示NCT@ZIF8@DOP和ZIF8@DOP。
图6为不同浓度的NCT，NCT@ZIF8@DOP和ZIF8@DOP对HepG2细胞和HL-7702细胞的毒性。由图6能够看出，对于HL-7702细胞，与空白组(0μg/mL)相比，高浓度NCT和NCT@ZIF8@DOP处理24h后抑制作用明显，其毒性可能是由于释放的药物抑制了细胞增殖。ZIF8@DOP材料表现出较低的细胞毒性，细胞死亡率低于20％，说明该材料具有良好的生物相容性。此外，NCT在不同浓度下对HepG2细胞均无抑制作用，而ZIF8@DOP在高浓度下抑制明显，细胞活力为73.93±0.08％。上述结果表明，ZIF8@DOP材料对HL-7702细胞具有较低的细胞毒性，但能抑制HepG2的增殖。
图7为胰岛素抵抗HepG2细胞的葡萄糖消耗(*p<0.05，**p<0.01，相比于正常组；#p<0.05，##p<0.01，相比于模型组)。图中Normal表示正常组，Model表示模型组。由图7能够看出，与正常组比较，模型组葡萄糖消耗明显降低，说明胰岛素抵抗模型建立成功。不同药物治疗后，NCT和DOP均能促进葡萄糖消耗，NCT和DOP联合使用更有效。NCT和DOP均来自怀山药。它们有很好的降糖活性。此外，NCT@ZIF8@DOP组在处理24h后葡萄糖消耗也显著增加，这主要是由于葡萄糖与硼酸竞争性结合，导致多糖包衣破裂，释放的NCT可与解游离的DOP协同改善胰岛素抵抗，促进细胞葡萄糖消耗。
图8为实施例1制备的ZIF8@DOP的静态水接触角。接触角反映了材料表面的润湿性，从而反映了材料的亲水性，θ＜90°时材料表面是亲水性的，液体较易润湿固体，其角越小，表示润湿性越好；θ＞90°时材料表面是疏水性的，即液体不容易润湿固体，容易在表面上移动。图8展示了ZIF8@DOP的接触角，θ约为47°，说明ZIF8@DOP具有良好的亲水性，说明含有许多亲水性基团的亲水性DOP成功地包覆在ZIF8表面。
本发明还验证了ZIF8对NCT的载药量，在采用与实施例2相同的载药方式时，ZIF8对NCT的载药量为2.03±0.28％，小于实施例2中MOF@DOP 6.20±0.56％的载药量。
以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。

Claims (9)

1.一种具有葡萄糖响应性的山药多糖修饰的MOF载药材料，其特征在于，包括MOF材料、氨基苯硼酸功能化的两端羧基化的聚乙二醇、以及山药多糖密封层；
所述氨基苯硼酸功能化的两端羧基化的聚乙二醇与所述MOF材料以氢键连接，得到氨基苯硼酸功能化的MOF材料；
山药多糖与所述氨基苯硼酸功能化的MOF材料以硼酸酯键连接；
所述MOF材料、所述氨基苯硼酸功能化的两端羧基化的聚乙二醇与所述山药多糖密封层的质量比为1:1:1；所述MOF材料为ZIF8。
2.一种权利要求1所述的具有葡萄糖响应性的山药多糖修饰的MOF载药材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1，将聚乙二醇与丁二酸酐、4-二甲基吡啶和溶剂A混合后回流，对回流所得产物进行洗涤，去除溶剂，再用Et2O沉淀，干燥，得到双羧化聚乙二醇；
将所述双羧化聚乙二醇与1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N-羟基丁二酰亚胺加入到溶剂B中进行激活反应24h，之后加入3-氨基苯硼酸反应48h，透析、冻干得到所述氨基苯硼酸功能化的两端羧基化的聚乙二醇；
步骤2，将所述氨基苯硼酸功能化的两端羧基化的聚乙二醇与MOF材料加入到水中搅拌，之后加入山药多糖反应，离心，得到所述具有葡萄糖响应性的山药多糖修饰的MOF载药材料。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述聚乙二醇与丁二酸酐、4-二甲基吡啶和溶剂A的用量比为：10g:3g:0.6g:150mL；所述溶剂A为CHCl3；步骤2中，所述双羧化聚乙二醇与1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N-羟基丁二酰亚胺和溶剂B的用量比为：1g:105mg:57.5mg:50mL；所述溶剂B为二甲基甲酰胺；所述激活反应的温度为室温；所述双羧化聚乙二醇与所述3-氨基苯硼酸的摩尔比为1:1；所述山药多糖为10mg/mL的山药多糖水溶液。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2中，所述搅拌的时间为24h；所述反应的时间为24h；所述氨基苯硼酸功能化的两端羧基化的聚乙二醇与MOF材料、山药多糖的质量比为：1:1:1。
5.如权利要求1所述的具有葡萄糖响应性的山药多糖修饰的MOF载药材料在制备治疗糖尿病药物中的应用。
6.一种具有葡萄糖响应性的用于治疗糖尿病的药物，其特征在于，以权利要求1所述的具有葡萄糖响应性的山药多糖修饰的MOF载药材料作为载药材料，在所述载药材料中负载降糖药物。
7.根据权利要求6所述的具有葡萄糖响应性的用于治疗糖尿病的药物，其特征在于，所述降糖药物为N-反式-对香豆酰酪胺。
8.一种权利要求6或7所述的具有葡萄糖响应性的用于治疗糖尿病的药物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将MOF材料分散在降糖药物的溶液中，之后加入氨基苯硼酸功能化的两端羧基化的聚乙二醇的溶液混合，之后加入山药多糖的溶液反应，离心，洗涤，干燥，得到所述具有葡萄糖响应性的用于治疗糖尿病的药物。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，降糖药物与MOF材料、氨基苯硼酸功能化的两端羧基化的聚乙二醇、山药多糖的质量比为(0.3-1):1:1:1。
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