CN102659979A - 一种双亲水温度响应性聚合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种双亲水温度响应性聚合物的制备方法，包括：（1）制备脂肪族二酸二乙烯酯；（2）将上述脂肪族二酸二乙烯酯和葡萄糖溶于有机溶剂中，再加入枯草杆菌碱性蛋白酶或脂肪酶LipaseAY30，得到可聚合的含糖亲水单体；（3）将上述可聚合含糖亲水单体、N-异丙基丙烯酰胺单体和引发剂溶解于有机溶剂中，氮气保护下，于50-80℃聚合反应得到聚合物，然后反复沉淀，最后将得到的沉淀物真空干燥，即可。本发明方法简单，反应条件温和，操作简便易行，易于工业化；所得的双亲水温度响应性聚合物可应用于药物靶向输送，基因传输，生物分离和膜科学等领域。
Description
技术领域
本发明属于温度响应性聚合物的制备领域，特别涉及一种双亲水温度响应性聚合物的制备方法。
背景技术
生物医用高分子是介于高分子科学与生命科学、医学和材料科学之间的交叉学科研究领域，是用于诊断、治疗或修复、替代组织和器官的高分子材料。在临床上已广泛用于药物控制释放、人工器官、牙科材料和组织工程等领域。生物医用高分子的应用可以追溯到上世纪三十年代，人工合成的聚甲基丙烯酸酯开始用作齿科材料。上世纪七十年代之后，临床上的巨大需求引起了生物医用高分子这一新兴学科分支的快速发展，各种新型的生物医用高分子材料相继面世。经过三十余年的发展，生物医用高分子已经与物理学、生物学结合在一起发展出一类全新的智能材料，也是生物医用材料领域中极为重要的组成部分。智能材料是指能够对周围环境的变化作出相应响应的新材料，在现代医学治疗中具有极大的应用前景。智能材料的分类方法有很多种。根据材料的来源，智能材料包括金属系智能材料、无机非金属系智能材料以及高分子系智能材料。智能高分子材料是其中的一类，所谓智能高分子就是当受到外界环境的物理、化学乃至生物信号变化刺激时，自身的某些物理或者化学性质会发生相应变化的聚合物，也常被称为“刺激响应性聚合物”或“环境敏感性聚合物”等。
在各类刺激响应型聚合物中，温度响应型聚合物由于其实现条件简单而倍受青睐。其中研究最广泛的具有温度敏感性的聚合物是聚（N-异丙基丙烯酰胺），它在水溶液中大约32°C具有一个可逆的相转变温度，称之为较低临界溶解温度（LCST）。当外界温度低于其LCST时，聚（N-异丙基丙烯酰胺）是水溶性的，表现为伸展的链构象；而当外界温度升高到其LCST以上时，聚（N-异丙基丙烯酰胺）的链发生收缩，经历相转变成为不溶的、疏水性的聚集体，聚（N-异丙基丙烯酰胺）的这种特殊的热敏感性已经被应用于药物的控制释放、固定化酶和免疫分析等多方面。
由于一些药物或生物分子和体液的组成元素等都是亲水性的，或者即使是憎水性的但处在水环境中，另外由于环境和生态的需求，使用环境友好型材料是至关重要的，在许多技术领域用水代替有机溶剂势在必行。
鉴于以上原因，双亲水温度响应性高分子的研究显得意义重大，目前的研究文献以及专利，刺激响应性聚合物存在制备过程复杂，实验条件过高，工业化困难等不足等缺点。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种双亲水温度响应性聚合物的制备方法，该方法简单易行，易于工业化，所得双亲水温敏聚合物可以应用于药物控制释放、基因传输、生物分离和蛋白质提纯等领域。
本发明的一种双亲水温度响应性聚合物的制备方法，包括：
（1）脂肪族二酸二乙烯酯的合成：
将脂肪族二酸与醋酸乙烯酯混合，加入催化剂，于60～75℃反应得到脂肪族二酸二乙烯酯；
（2）可聚合的葡萄糖二酸二乙烯酯的合成：
将上述脂肪族二酸二乙烯酯和葡萄糖溶于有机溶剂中，再加入枯草杆菌碱性蛋白酶（无锡雪梅科技有限公司）或脂肪酶LipaseAY30（无锡雪梅科技有限公司）以催化葡萄糖分子与脂肪族二酸二乙烯酯进行酯交换反应，从而合成可聚合的含糖亲水单体；
（3）含有葡萄糖和N-异丙基丙烯酰胺的双亲水无规共聚物的合成：
将上述可聚合含糖亲水单体、N-异丙基丙烯酰胺单体和引发剂溶解于有机溶剂中，氮气保护下，于50-80℃聚合反应得到聚合物，然后通过选择沉淀剂与可溶解得到的聚合物的共溶剂，反复沉淀，直到未反应单体全部洗出，得到沉淀物，最后将得到的沉淀物真空干燥，得到双亲水温度响应性聚合物。
步骤（1）中所述的催化剂为硫酸铜或醋酸汞。
步骤（1）中所述的脂肪族二酸二乙烯酯为丁二酸二乙烯酯、己二酸二乙烯酯、壬二酸二乙烯酯、癸二酸二乙烯酯中的一种。
步骤（2）中所述的有机溶剂为吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮或N,N-二甲基乙酰胺。
步骤（2）中所述的脂肪族二酸二乙烯酯与葡萄糖摩尔比为2:1-5:1，枯草杆菌碱性蛋白酶或脂肪酶LipaseAY30与葡萄糖的质量比为1:2-1:10。
当加入枯草杆菌碱性蛋白酶时，步骤（2）中所述的酯交换反应的具体反应条件为于50℃恒温振荡反应4d，转速为210rpm。
步骤（3）中所述的N-异丙基丙烯酰胺与可聚合含糖亲水单体的摩尔比例为3:1～20:1。
步骤（3）中所述的引发剂为偶氮二异丁腈AIBN，其用量与N-异丙基丙烯酰胺的质量比为1:1-1:100。
步骤（3）所述的沉淀剂为乙醚、正己烷、二氧六环、丙酮、乙酸乙酯、石油醚中的一种或几种。
步骤（3）中所述的共溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙二醇中的一种或几种。
步骤（3）中所述的双亲水温度响应性聚合物的较低临界溶解温度范围在34～45℃。
本发明的一种双亲水温度响应性高分子材料的制备方法，首先通过将酶催化选择性酯交换反应与自由基共聚反应相结合，两步便利合成共价键合有糖酯和温敏材料N-异丙基丙烯酰胺的双亲水无规共聚物，通过调节两个共聚单体的投料比例从而可以简单的控制无规共聚物在水溶液中的较低临界溶解温度和浊点温度；该材料可以应用于药物控制释放、蛋白质分离提纯、基因传输等相关领域。
有益效果：
（1）所用聚合单体糖类来源丰富，价格低廉，成本较低；
（2）所得聚合物分子量分布较窄，温度响应快速，温敏效果明显；
（3）本发明本方法合成路线简洁，不需要保护基团以及去保护的步骤，反应条件温和，毒性低，易于工业化，进一步降低了成本；
（4）通过控制共聚单体的类型以及两共聚单体的投料比得到一系列不同相转变温度的高分子材料。
附图说明
图1为本发明核磁共振碳谱；
图2为本发明制备方法过程示意图；
图3为本发明可见光吸收测定浊点图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
（1）己二酸二乙烯酯的合成：
将己二酸28g与醋酸乙烯酯150mL混合，加入催化剂硫酸铜0.4g，于70℃反应得到己二酸二乙烯酯30g，收率78%；
（2）可聚合葡萄糖己二酸二乙烯酯的酶促合成：
将13.14g己二酸二乙烯酯（0.066mol）、3.96g葡萄糖、1.0g枯草杆菌蛋白酶和100mL无水吡啶加入250mL锥形瓶中，放入50℃恒温振荡培养箱中反应4d，转速为210rpm。反应过程用薄层层析（TLC）定性监测，展开剂为乙酸乙酯/甲醇/水（体积比为17:3:1），用I2显色。反应结束后，过滤除去枯草杆菌蛋白酶并减压蒸馏除去大部分吡啶，粗产物用柱层析法提纯，洗脱剂为纯乙酸乙酯，展开剂为乙酸乙酯/甲醇/水（体积比为17:3:1），用I2显色。最后经旋转蒸发除去洗脱剂得到白色固体产物。
实施例2
在装有磁力搅拌转子、转接头的烧瓶中加入3.96g N-异丙基丙烯酰胺、2.34g葡萄糖己二酸二乙烯酯和0.126g AIBN，完全溶解于5mL DMF中，密封，反复抽真空通氮气多次后，将反应体系置于60℃在氮气保护下搅拌反应24h，之后将反应所得粘稠无色透明聚合物溶液沉淀于大量乙醚中，后将乙醚倾出，将白色固体沉淀物再次溶解于微量乙醇中，反复沉淀、溶解，直到未反应单体全部洗出，置于真空干燥箱中于37℃干燥24h得到白色固体粉末。
实施例3
在装有磁力搅拌转子、转接头的烧瓶中加入7.92g N-异丙基丙烯酰胺、2.34g葡萄糖己二酸二乙烯酯和0.206g AIBN，完全溶解于10mL DMF中，密封，反复抽真空通氮气多次后，将反应体系置于60℃在氮气保护下搅拌反应24h，之后将反应所得粘稠无色透明聚合物溶液沉淀于大量乙醚中，后将乙醚倾出，将白色固体沉淀物再次溶解于微量乙醇中，反复沉淀、溶解，直到未反应单体全部洗出，置于真空干燥箱中于37℃干燥24h得到白色固体粉末。
实施例4
在装有磁力搅拌转子、转接头的烧瓶中加入11.88g N-异丙基丙烯酰胺、2.34g葡萄糖己二酸二乙烯酯和0.284g AIBN，完全溶解于15mL DMF中，密封，反复抽真空通氮气多次后，将反应体系置于60℃在氮气保护下搅拌反应24h，之后将反应所得粘稠无色透明聚合物溶液沉淀于大量乙醚中，后将乙醚倾出，将白色固体沉淀物再次溶解于微量乙醇中，反复沉淀、溶解，直到未反应单体全部洗出，置于真空干燥箱中于37℃干燥24h得到白色固体粉末。
Claims (10)
1.一种双亲水温度响应性聚合物的制备方法，包括：
（1）将脂肪族二酸与醋酸乙烯酯混合，加入催化剂，于60～75℃反应得到脂肪族二酸二乙烯酯；
（2）将上述脂肪族二酸二乙烯酯和葡萄糖溶于有机溶剂中，再加入枯草杆菌碱性蛋白酶或脂肪酶LipaseAY30以催化葡萄糖分子与脂肪族二酸二乙烯酯进行酯交换反应，从而合成可聚合的含糖亲水单体；
（3）将上述可聚合含糖亲水单体、N-异丙基丙烯酰胺单体和引发剂溶解于有机溶剂中，氮气保护下，于50-80℃聚合反应得到聚合物，然后通过选择沉淀剂与可溶解得到的聚合物的共溶剂，反复沉淀，直到未反应单体全部洗出，得到沉淀物，最后将得到的沉淀物真空干燥，得到双亲水温度响应性聚合物。
2.根据权利要求1所述的一种双亲水温度响应性聚合物的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述的催化剂为硫酸铜或醋酸汞。
3.根据权利要求1所述的一种双亲水温度响应性聚合物的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述的脂肪族二酸二乙烯酯为丁二酸二乙烯酯、己二酸二乙烯酯、壬二酸二乙烯酯、癸二酸二乙烯酯中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种双亲水温度响应性聚合物的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述的有机溶剂为吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮或N,N-二甲基乙酰胺。
5.根据权利要求1所述的一种双亲水温度响应性聚合物的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述的脂肪族二酸二乙烯酯与葡萄糖摩尔比为2:1-5:1，枯草杆菌碱性蛋白酶或脂肪酶LipaseAY30与葡萄糖的质量比为1:2-1:10。
6.根据权利要求1所述的一种双亲水温度响应性聚合物的制备方法，其特征在于：当加入枯草杆菌碱性蛋白酶时，步骤（2）中所述的酯交换反应的具体反应条件为于50℃恒温振荡反应4d，转速为210rpm。
7.根据权利要求1所述的一种双亲水温度响应性聚合物的制备方法，其特征在于：步骤（3）中所述的N-异丙基丙烯酰胺与可聚合含糖亲水单体的摩尔比例为3:1～20:1。
8.根据权利要求1所述的一种双亲水温度响应性聚合物的制备方法，其特征在于：步骤（3）中所述的引发剂为偶氮二异丁腈AIBN，其用量与N-异丙基丙烯酰胺的质量比为1:1-1:100。
9.根据权利要求1所述的一种双亲水温度响应性聚合物的制备方法，其特征在于：步骤（3）所述的沉淀剂为乙醚、正己烷、二氧六环、丙酮、乙酸乙酯、石油醚中的一种或几种；所述的共溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙二醇中的一种或几种。
10.根据权利要求1所述的一种双亲水温度响应性聚合物的制备方法，其特征在于：步骤（3）中所述的双亲水温度响应性聚合物的较低临界溶解温度范围在34～45℃。
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