CN102973944A - 一种含糖温度响应性蛋白质类药物载体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种含糖温度响应性蛋白质类药物载体的制备方法，包括：（1）将脂肪族二酸与醋酸乙烯酯混合，加入催化剂，反应得到脂肪族二酸二乙烯酯；（2）将脂肪族二酸二乙烯酯和葡萄糖溶于有机溶剂中，再加入枯草杆菌碱性蛋白酶或脂肪酶LipaseAY30，合成可聚合含糖亲水单体；（3）将上述可聚合含糖亲水单体、N-异丙基丙烯酰胺单体、交联剂、乳化剂完全溶于水中；（4）将上述溶液加热稳定，通入氮气除氧，加入引发剂，氮气保护下，搅拌，反应；（5）加入蛋白质类大分子药物，透析，即得。本发明制备方法简单，反应条件温和，设备简单易控，操作简便易行，所得蛋白质类药物载体尺寸可控、均匀，稳定性好；可应用于药物靶向输送以及缓释、蛋白质分离提取等领域。

Description

一种含糖温度响应性蛋白质类药物载体的制备方法
技术领域
本发明属于药物载体的制备领域，特别涉及一种含糖温度响应性蛋白类药物载体的制备方法。
背景技术
糖是一类多羟基化合物，具有极强的亲水性。因此，糖经常被用来改善材料的亲水性及抑制蛋白质等物质在材料表面的非特异性吸附。糖的重要生物功能之一就是特异性识别蛋白质。将糖固定在材料表面，可模拟细胞膜表面的糖基，开展糖基选择性识别、多价识别及识别影响因素等多方面的研究。根据固定的糖基类型，糖基化材料可用于目标蛋白质的识别及分离。凝集素就是一类能被糖所识别的蛋白质，是诊断和治疗等研究领域的重要媒介。例如，枷寄生凝集素在临床上是一种抗癌试剂。
微凝胶是一种高度交联的三维网络结构聚合物胶体颗粒，能够吸收水分或其他溶剂呈现为凝胶状态，颗粒尺寸大约在50～5000nm之间，根据分类系统的不同可以有多种分类方法，如按其侧基的性质可分为中性或者离子型凝胶，按其制备方法可分为均聚物或共聚物网状凝胶，按照其网络的物理结构又可分为无定形结构、半晶质结构、氢键键合、超分子结构和水状胶体聚集体等，根据来源可分为天然和合成凝胶，根据凝胶形成机制可分为物理和化学凝胶。微凝胶具有良好的生物相容性，吸水率高，保水率强，可用于接触性镜片、生物传感器、人造组织器官材料与药物输送系统等。
环境响应性微凝胶是指因外部环境如温度、pH值、离子强度、磁场强度等的变化，微凝胶内部发生溶剂的渗入而溶胀或者挤出而退溶胀，从而引起微凝胶的性能变化。在各类环境响应性微凝胶中研究最为集中的是以聚（N-异丙基丙烯酰胺）（PNIPAAm）为基本组成的微凝胶，由于PNIPAAm凝胶在体温附近存在相转移温度，当温度从低于其相转移温度逐渐升高时，PNIPAAm溶液会发生溶胶-凝胶（sol-gel）转变，因此该凝胶在生物医药载体、组织工程、化妆品、涂料及工业工艺中广泛采用微凝胶来改善流变性能、实现缓释、保持水份及实现其它多种功能。
另外，通过感应病原体或热原(如发热、肿瘤)存在下人体温度的变化来改变自身膨胀/收缩状态，因此可将其作为药物释放的骨架材料，控释膜设计靶向释药和脉冲式释药。它的释药模式为，在低于其VPTT时水凝胶在药物溶液中溶胀以吸附药物，而在高于LCST时收缩而释放药物；或者是在聚合物中引入疏水基团后的“on-off’释放模式。但是温敏性凝胶PNIPAAm及其衍生物的临床应用还有一些局限性，如合成水凝胶的单体和交联物不具有生物相容，即可能有毒胜、致癌性，尽管NIPAAm及其衍生物不能生物降解，但其聚合物却有比较好的生物相容性。
鉴于有研究者利用糖基与凝集素之间的亲和作用，制备了具有糖响应性的智能水凝胶，用于蛋白质等分子的可控释放，本发明采用简易可行的化学反应，旨在建立一种简单的高密度糖基化PNIPAAm微凝胶，探究膜表面糖基与蛋白质相互作用规律，构建蛋白质高效识别与纯化系统，丰富膜分离、表面与界面、糖生物学等应用领域。
目前的研究文献以及专利，刺激响应性聚合物存在制备过程复杂，实验条件过高，工业化困难等不足等缺点。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种含糖温度响应性蛋白质类药物载体的制备方法，该方法合成路线简洁，工艺流程短，反应条件温和，毒性低，易于工业化，进一步降低了成本；通过控制两共聚单体的投料比得到一系列不同相转变温度含糖温度响应性蛋白质类药物载体。本发明制备方法简单，反应条件温和，设备简单易控，操作简便易行，所得纳米微凝胶尺寸可控、均匀，稳定性好，易于工业化；可应用于药物靶向输送和蛋白质分离提取等领域。
本发明的一种含糖温度响应性蛋白质类药物载体的制备方法，包括：
（1）将脂肪族二酸与醋酸乙烯酯混合，加入催化剂，于60～75℃反应得到脂肪族二酸二乙烯酯；
（2）将脂肪族二酸二乙烯酯和葡萄糖溶于有机溶剂中，再加入枯草杆菌碱性蛋白酶（无锡雪梅科技有限公司）或脂肪酶LipaseAY30（无锡雪梅科技有限公司），50℃反应4~6天，合成可聚合含糖亲水单体；其中脂肪族二酸二乙烯酯与葡萄糖摩尔比为3:1-15:1；枯草杆菌碱性蛋白酶或脂肪酶LipaseAY30与葡萄糖的质量比为1:2-1:10；
（3）将上述可聚合含糖亲水单体、N-异丙基丙烯酰胺单体、交联剂、乳化剂完全溶于水中；其中N-异丙基丙烯酰胺与可聚合含糖亲水单体的摩尔比例为3:1～15:1；交联剂及乳化剂投料量占聚合单体物质的量百分比为1%～10%。
（4）将上述溶液加热到30~80℃稳定10~60min，同时通入氮气除氧，加入引发剂，氮气保护下，搅拌，30~80℃下反应0.5~10h，加入蛋白质类大分子药物，透析，即得含糖温度响应性蛋白质类药物载体，其中引发剂与N-异丙基丙烯酰胺的质量比为1:1-1:100。
所述步骤（1）中的脂肪族二酸为丁二酸、己二酸、壬二酸、癸二酸中的一种。
所述步骤（1）中的催化剂为为硫酸铜或醋酸汞。
所述步骤（2）中有机溶剂为吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮、N，N-二甲基乙酰胺中的一种。
所述步骤（3）中的交联剂为N，N′-亚甲基双丙烯酰胺、N，N′-双（羟甲基）尿素、乙二胺、聚乙二醇、乙二醇、二环氧甘油醚、甘油中的一种。
所述步骤（3）中的乳化剂为十二烷基苯磺酸钠、十二烷基硫酸钠、聚氧化乙烯烷基芳基醚、司盘80、司盘60、硬脂酸钠中的一种。
所述步骤（4）中引发剂为过硫酸钾、过硫酸铵、偶氮二异丁腈、过氧化苯甲酰、四氯化钛中的一种。
所述步骤（4）中蛋白质类大分子药物为牛血清蛋白、抗体或胰岛素。
所述步骤（4）中的透析时间为2~7天，透析袋截留分子量为3000～14000。
所述步骤（4）中制备的蛋白类药物载体流体力学直径50~500nm，制备的乳液冷冻干燥后蛋白类药物载体。
所述步骤（4）中制备的含糖温度响应性蛋白质类药物载体相转变温度为34℃～45℃。
为了研究证实含糖温度响应性蛋白质类药物载体的药物缓释效果，我们将载药量为10wt%的含糖温度响应性蛋白质类药物载体试样置于pH为7.4的PBS缓冲溶液中，分别在温度为25℃(低于LCST)和37℃(高于LCST)的条件下实施体外缓释实验。
本发明的一种含糖温度响应性蛋白质类药物载体的制备方法，将N-异丙基丙烯酰胺、可聚合含糖亲水单体，交联剂，乳化剂以一定比例混合，并完全溶于去离子水中，加热反应单体溶液至一定温度，并保持一定时间，通入氮气除氧，加入引发剂，在氮气保护下，于30～80℃下反应若干小时得到聚合物乳液，最后将上述聚合物乳液置于倾入透析袋内，加入一定量的蛋白类大分子，去离子水透析2～7天，即可得到粒径均匀的含糖温度响应性蛋白质类药物载体。
有益效果
（1）本发明所用聚合单体来源丰富，价格低廉，成本较低；
（2）本发明本方法合成路线简洁，工艺流程短，反应条件温和，毒性低，易于工业化，进一步降低了成本；
（3）本发明通过控制两共聚单体的投料比得到一系列不同相转变温度含糖温度响应性蛋白质类药物载体；
（4）本发明制备的含糖温度响应性蛋白质类药物载体可应用于药物靶向输送和蛋白质分离提取等领域。
附图说明
图1是本发明含糖温度响应性蛋白质类药物载体扫描电镜图；
图2是实施例1中含糖温度响应性蛋白质类药物载体的储能模量随温度变化示意图；
图3是实施例1所得的含糖温度响应性蛋白质类药物载体以BSA为模型药物的缓释图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
（1）己二酸二乙烯酯的合成：
将己二酸14g与醋酸乙烯酯80mL混合，加入催化剂硫酸铜0.2g，于70℃反应得到己二酸二乙烯酯16g，收率81%；
（2）可聚合葡萄糖己二酸二乙烯酯的酶促合成：
将13.14g己二酸二乙烯酯（0.066mol）、3.96g葡萄糖、1.0g枯草杆菌蛋白酶和100mL无水吡啶加入250mL锥形瓶中，放入50℃恒温振荡培养箱中反应4d，转速为210rpm。反应过程用薄层层析（TLC）定性监测，展开剂为乙酸乙酯/甲醇/水（体积比为17:3:1），用I2显色。反应结束后，过滤除去枯草杆菌蛋白酶并减压蒸馏除去大部分吡啶，粗产物用柱层析法提纯，洗脱剂为纯乙酸乙酯，展开剂为乙酸乙酯/甲醇/水（体积比为17:3:1），用I2显色。最后经旋转蒸发除去洗脱剂得到白色固体产物。
（3）N-异丙基丙烯酰胺11.3g、葡萄糖己二酸二乙烯酯5.3g，交联剂N，N′-双（羟甲基）尿素0.7g，乳化剂十二烷基苯磺酸钠1.0g混合，并完全溶于去离子水中；将上述反应单体溶液加热至50℃，并保持30分钟，同时通入氮气除氧，加入过二硫酸钾0.6g，在氮气气氛保护下，磁力搅拌，于50℃下反应6小时得到聚合物乳液；将上述聚合物乳液置于倾入截留分子量为8000的透析袋内，加入一定量的蛋白质类药物，去离子水透析4天，即可得到粒径均匀的含糖温度响应性蛋白质类药物载体。
为了研究证实Poly(VAGA-co-NIPAAm)微凝胶的药物缓释效果，我们将载药量为10wt%的Poly(VAGA-co-NIPAAm)微凝胶试样置于pH为7.4的PBS缓冲溶液中，分别在温度为25℃(低于LCST)和37℃(高于LCST)的条件下实施体外缓释实验。取出直接放入盛有400mL蒸馏水的三角瓶中，摇床控温，每隔一定时间取出3mL水溶液，再补加3mL蒸馏水以使溶液总体积始终保持不变。用紫外可见分光光度计（Lambda Bio35，Perkin-Elmer）测定不同温度下280nm处取出溶液的吸光度，并根据药物浓度-吸光度的标准工作曲线换算：c（μg/mL）＝（A-0.02481）／0.00682，其中A是280nm处的吸光度。累积释药量用以下关系计算：累积释药量（％）＝（Mt／M0）×100％，式中Mt是t时刻的释药量，M0是Poly(VAGA-co-NIPAAm)微凝胶中所包载的总药量，通过从初始投药量（30mg）中扣除未包进去的药量得到M0，而未包进去的药量则通过测定透析外液在280nm处的吸光度换算得到。实验和计算结果表明M0＝7.89mg，包封率（EE）由以下公式计算为26.3％。
（EE(%)=M0/M∞，M∞为BSA最初总的添加量）
实施例2
（1）己二酸二乙烯酯的合成：
将己二酸14g与醋酸乙烯酯80mL混合，加入催化剂硫酸铜0.2g，于70℃反应得到己二酸二乙烯酯16g，收率81%；
（2）可聚合葡萄糖己二酸二乙烯酯的酶促合成：
将13.14g己二酸二乙烯酯（0.066mol）、3.96g葡萄糖、1.0g枯草杆菌蛋白酶和100mL无水吡啶加入250mL锥形瓶中，放入50℃恒温振荡培养箱中反应4d，转速为210rpm。反应过程用薄层层析（TLC）定性监测，展开剂为乙酸乙酯/甲醇/水（体积比为17:3:1），用I2显色。反应结束后，过滤除去枯草杆菌蛋白酶并减压蒸馏除去大部分吡啶，粗产物用柱层析法提纯，洗脱剂为纯乙酸乙酯，展开剂为乙酸乙酯/甲醇/水（体积比为17:3:1），用I2显色。最后经旋转蒸发除去洗脱剂得到白色固体产物。
（3）N-异丙基丙烯酰胺11.3g、葡萄糖己二酸二乙烯酯2.4g，交联剂N，N′-双（羟甲基）尿素0.4g，乳化剂十二烷基苯磺酸钠0.7g混合，并完全溶于去离子水中；将上述反应单体溶液加热至50℃，并保持10分钟，同时通入氮气除氧，加入过二硫酸钾0.5g，在氮气气氛保护下，磁力搅拌，于50℃下反应0.5小时得到聚合物乳液；将上述聚合物乳液置于倾入截留分子量为8000的透析袋内，加入一定量的蛋白质类药物，去离子水透析7天，即可得到粒径均匀的含糖温度响应性蛋白质类药物载体。
实施例3
（1）己二酸二乙烯酯的合成：
将己二酸14g与醋酸乙烯酯80mL混合，加入催化剂硫酸铜0.2g，于70℃反应得到己二酸二乙烯酯16g，收率81%；
（2）可聚合葡萄糖己二酸二乙烯酯的酶促合成：
将13.14g己二酸二乙烯酯（0.066mol）、3.96g葡萄糖、1.0g枯草杆菌蛋白酶和100mL无水吡啶加入250mL锥形瓶中，放入50℃恒温振荡培养箱中反应4d，转速为210rpm。反应过程用薄层层析（TLC）定性监测，展开剂为乙酸乙酯/甲醇/水（体积比为17:3:1），用I2显色。反应结束后，过滤除去枯草杆菌蛋白酶并减压蒸馏除去大部分吡啶，粗产物用柱层析法提纯，洗脱剂为纯乙酸乙酯，展开剂为乙酸乙酯/甲醇/水（体积比为17:3:1），用I2显色。最后经旋转蒸发除去洗脱剂得到白色固体产物。
（3）N-异丙基丙烯酰胺11.3g、葡萄糖己二酸二乙烯酯1.2g，交联剂N，N′-亚甲基双丙烯酰胺0.8g，乳化剂十二烷基苯磺酸钠0.6g，混合，并完全溶于去离子水中；将上述反应单体溶液加热至65℃，并保持50分钟，同时通入氮气除氧，加入过二硫酸钾0.4g，在氮气气氛保护下，磁力搅拌，于65℃下反应5小时得到聚合物乳液；将上述聚合物乳液置于倾入截留分子量为8000的透析袋内，加入一定量的蛋白质类药物，去离子水透析4天，即可得到含糖温度响应性蛋白质类药物载体。

Claims (11)

1.一种含糖温度响应性蛋白质类药物载体的制备方法，包括：
（1）将脂肪族二酸与醋酸乙烯酯混合，加入催化剂，于60～75℃反应得到脂肪族二酸二乙烯酯；
（2）将脂肪族二酸二乙烯酯和葡萄糖溶于有机溶剂中，再加入枯草杆菌碱性蛋白酶或脂肪酶LipaseAY30，50℃反应4~6天，合成可聚合含糖亲水单体；其中脂肪族二酸二乙烯酯与葡萄糖摩尔比为3:1-15:1；枯草杆菌碱性蛋白酶或脂肪酶LipaseAY30与葡萄糖的质量比为1:2-1:10；
（3）将上述可聚合含糖亲水单体、N-异丙基丙烯酰胺单体、交联剂、乳化剂溶于水中；其中N-异丙基丙烯酰胺与可聚合含糖亲水单体的摩尔比例为3:1～15:1；交联剂及乳化剂投料量占聚合单体物质的量百分比为1%～10%；
（4）将上述溶液加热到30~80℃稳定10~60min，同时通入氮气除氧，加入引发剂，氮气保护下，搅拌，30~80℃下反应0.5~10h，加入蛋白质类大分子药物，透析，即得含糖温度响应性蛋白质类药物载体，其中引发剂与N-异丙基丙烯酰胺的质量比为1:1-1:100。
2.根据权利要求1所述的一种含糖温度响应性蛋白质类药物载体的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中的脂肪族二酸为丁二酸、己二酸、壬二酸、癸二酸中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种含糖温度响应性蛋白质类药物载体的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中的催化剂为为硫酸铜或醋酸汞。
4.根据权利要求1所述的一种含糖温度响应性蛋白质类药物载体的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中有机溶剂为吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮、N，N-二甲基乙酰胺中的一种。
5.根据权利要求1所述的一种含糖温度响应性蛋白质类药物载体的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）中的交联剂为N，N′-亚甲基双丙烯酰胺、N，N′-双（羟甲基）尿素、乙二胺、聚乙二醇、乙二醇、二环氧甘油醚、甘油中的一种。
6.根据权利要求1所述的一种含糖温度响应性蛋白质类药物载体的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）中的乳化剂为十二烷基苯磺酸钠、十二烷基硫酸钠、聚氧化乙烯烷基芳基醚、司盘80、司盘60、硬脂酸钠中的一种。
7.根据权利要求1所述的一种含糖温度响应性蛋白质类药物载体的制备方法，其特征在于：所述步骤（4）中引发剂为过硫酸钾、过硫酸铵、偶氮二异丁腈、过氧化苯甲酰、四氯化钛中的一种。
8.根据权利要求1所述的一种含糖温度响应性蛋白质类药物载体的制备方法，其特征在于：所述步骤（4）中蛋白质类大分子药物为牛血清蛋白、抗体或胰岛素。
9.根据权利要求1所述的一种含糖温度响应性蛋白质类药物载体的制备方法，其特征在于：所述步骤（4）中的透析时间为2~7天，透析袋截留分子量为3000～14000。
10.根据权利要求1所述的一种含糖温度响应性蛋白质类药物载体的制备方法，其特征在于：所述步骤（4）中制备的蛋白类药物载体流体力学直径50~500nm，制备的乳液冷冻干燥后蛋白类药物载体。
11.根据权利要求1所述的一种含糖温度响应性蛋白质类药物载体的制备方法，其特征在于：所述步骤（4）中制备的含糖温度响应性蛋白类药物载体的相转变温度为34℃～45℃。
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