CN101045033B - 一种多糖基修饰的酸敏纳米凝胶 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种多糖基修饰的酸敏纳米凝胶，制得的该酸敏纳米凝胶能对实体肿瘤组织pH6.5～pH7.2有特异性响应，它是在多糖类高分子基体中加入酸敏修饰单体试剂、交联剂和引发剂制成，其中多糖类高分子与酸敏修饰单体试剂质量比为1∶2～1∶6，交联剂与酸敏修饰体的摩尔比1∶(100～200)，引发剂与酸敏修饰单体试剂的摩尔比为1∶(50～100)。该多糖基修饰的酸敏纳米凝胶具有响应灵敏、较好的机械强度等良好的综合性能及应用前景。制备方法简便、反应条件温和，无需特殊设备。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药用修饰凝胶，特别是一种对pH为酸性的细胞组织(如实体肿瘤组织)特异性响应的智能化多糖基修饰的酸敏纳米凝胶，可用于药物控释载体。
背景技术
许多抗肿瘤药物细胞毒性较高而选择性较低，在杀伤肿瘤细胞的同时，亦杀伤正常组织细胞。理想的恶性肿瘤化疗药物应仅在肿瘤细胞内保持较高的浓度，从而减少对正常细胞的影响。将药物载体的空间选择性(主动或被动靶向)和应答式智能释药系统相结合的“双重靶向”给药系统，无疑是肿瘤靶向治疗的理想模式。
肿瘤细胞由于糖的无氧酵解旺盛产生大量乳酸，使其细胞内pH值低于正常细胞。研究表明，实体肿瘤组织细胞外pH值为6.8左右，细胞内6.5左右，正常组织7.2左右，相差0.4-0.6pH，可作为癌症治疗的标志物。
为探索癌症治疗的新模式，一些研究构筑了基于羧基的pH敏感脂质体，它们在中性条件下稳定，在偏酸性条件(pH4.5-6.0)渗漏，释放出药物。而要在非常窄的肿瘤细胞pH值范围内工程化脂质体的解体确实有技术上的难度。You Han Bae研究小组证实，采用pKa或pKb在生理pH附近的弱酸或弱碱可以构建对肿瘤细胞pH值有敏锐响应的酸敏材料，如磺胺衍生物(pKa 6.1左右)及L-组氨酸(pKb6.5)等[ESLee，K Na，and YH Bae.Super pH-Sensitive Multifunctional PolymericMicelle.Nano Letters.2005；5(2)：325-329；VA Sethuraman，K Na and YHBae.pH-Responsive Sulfonamide/PEI System for Tumor Specific GeneDelivery：An in Vitro Study.Biomacromolecules.2006；7(1)：64-70]。但存在聚合物不能降解、载药率低及因聚集产生毒性等问题，缺乏实用性。水凝胶具有良好的物理化学性质和生物相容性，与被固定在其中的药物或生物活性分子的相互作用极其微小，可使被固定的物质长时间的保持活性，且粒径在微、纳米范围的水凝胶便于实现体内药物的运输和释放，对病变部位有一定的靶向性，因而是智能释药系统的理想载体[SV Vinogradov.Colloidal microgels in drug delivery applications.Curr Pharm Des.2006；12(36)：4703-4712；N Sahiner，WT Godbey，GMcPherson，VT John.Microgel，nanogel and hydrogel-hydrogel semi-IPNcomposites for biomedical applications.Colloid and Polymer Sci.2006；284(10)：1121-1129]。智能化相变纳米凝胶与智能化控释系统的研究目前已有pH响应型、温度响应型、葡萄糖响应型、磁场响应型等一系列刺激响应型药物释放体系的相关报道[Soppimath KS，Aminabhavi TM，Dave AM，et a1.Stimulus-responsive″smart″hydrogelsas novel drug delivery systems.Drug Dev Ind Pharm.2002；28(8)：957-974；Qiu Y，Park K.Environment-sensitive hydrogels fordrug delivery.Advanced Drug Delivery Reviews.2001；53：321-329]。目前智能化控释系统的研究主要集中在温度控释和pH值控释系统，如温度控释的N-异丙基丙烯酰胺(N-isopropylacrylamide，NIPAM)体系、和pH值控释的聚酸及聚碱体系等[D Schmaljohann.Thermo-andpH-responsive polymers in drug delivery.Adv Drug Deliv Rev.2006；58(15)：1655-1670]，其研究在制备、性质和控释作用机理方面都有一定的进展。
纳米微粒对肿瘤组织具有一定的靶向性，刺激响应性聚合物构筑的纳米粒子可用作新型的抗癌药物载体。然而真正实用的、能响应肿瘤细胞pH值(6.5-7.2)的直接靶向肿瘤的释放体系目前还没有开发成功。其中智能材料的选择是制约该类体系发展的关键因素。一方面要求材料具有良好的生物相容性和可降解性；另一方面是对材料pH值响应的要求，因为肿瘤细胞与正常细胞的pH值相差极小，且在中性附近，使得这种超灵敏的pH敏感材料极难寻找。因此阻碍了酸敏材料用作肿瘤靶向载体的应用。人们开始了天然高分子改性用作智能材料的研究。在天然高分子(如多糖、蛋白等)链上导入具有特殊效应或功能的基团，可得到带有规则构造的凝胶，能够赋予凝胶智能特性。
发明内容
本发明的目的是提供一种多糖基修饰的酸敏纳米凝胶，所制备的酸敏纳米凝胶是一种能对实体肿瘤组织pH值(6.5-7.2)特异性响应的酸敏纳米载体。本发明选用多糖类高分子材料作基材，可赋予酸敏材料良好的生物相容性和体内降解性，通过离子化修饰及与酸敏修饰单体接枝、共聚，调节单体与多糖的共聚比，筛选出对肿瘤细胞pH值有高度响应的纳米凝胶。
本发明还提供了该多糖基修饰的酸敏纳米凝胶的制备方法。
为了实现上述任务，本发明采取如下的技术解决方案：
一种多糖基修饰的酸敏纳米凝胶，其特征在于，制得的该酸敏纳米凝胶能对实体肿瘤组织pH 6.5～pH7.2有特异性响应，它是在多糖类高分子基体中加入交联剂、酸敏修饰单体和引发剂制成，其中多糖类高分子与酸敏修饰单体试剂质量比为1∶2～1∶6，引发剂与酸敏修饰单体试剂的摩尔比为1∶(50～100)，交联剂与单酸敏修饰体的摩尔比1∶(100～200)。
其中的多糖类高分子的用量为14％～33％，酸敏修饰单体试剂的用量为86％～67％。
所述的多糖类高分子可以是多糖类高分子或修饰多糖类高分子。
所述的多糖类高分子选自壳聚糖、淀粉、纤维素、葡聚糖、海藻酸钠、聚麦芽三糖、裂裥多糖及其衍生物。
所述的在多糖类高分子中引入活性基团的试剂是琥珀酸酐、甲基丙烯酸缩水甘油酯、环氧氯丙烷或含有双官能团以上的物质，酸敏修饰单体选自pKa或pKb在生理pH附近构建的弱酸或弱碱。其质量用量为多糖类高分子的2～6倍。
所述的pKa或pKb在生理pH附近构建的弱酸或弱碱是乙基丙烯酸EAA及其衍生物、磺胺二甲氧嘧啶SDM及其衍生物或丙烯酰胺类如：N-异丙基丙烯酰胺NIPAM及其衍生物。
所述的引发剂为过硫酸铵、过硫酸钾与四甲基乙二胺(TEMED)构成的氧化还原体系或70％叔丁基过氧化氢，其用量与单体的摩尔比为1∶50～100。
所述的交联剂为N，N-亚甲基双丙烯酰胺、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSU)等。其用量与单体的摩尔比1∶100～200。
所述的乳化剂为非离子型表面活性剂span或tween系列，十六烷基三甲基溴化铵，2-乙基己基磺基琥珀酸钠，其用量为0～1％。
本发明的多糖基修饰的酸敏纳米凝胶具有响应灵敏、较好的机械强度等良好的综合性能及应用前景。制备方法简便、反应条件温和，无需特殊设备。
附图说明
图1是本发明的酸敏纳米凝胶图片；
图2是药物释放速率图；
图3是载有鬼臼毒素的酸敏凝胶在不同pH值中的累积释药曲线；
下面结合附图和实施例对本发明进一步详细说明。
具体实施方式
本发明经过大量实验研究，以壳聚糖、聚麦芽三糖、裂裥多糖和葡聚糖作为多糖模型，与修饰单体互穿或接枝共聚，通过调节单体与多糖的共聚比，筛选出了对肿瘤细胞pH值有高度响应的纳米凝胶(粒径小于100nm)，有望开发出一种对实体肿瘤具有双重靶向特性的载体材料。
本发明的多糖基酸敏纳米凝胶的制备方法，包括互穿、半互穿、共聚等方法制备酸敏材料，超滤/纳滤法自组装、反相胶束法或乳液聚合法制备凝胶纳米粒。反应介质可以为水相或石蜡相；超滤/纳滤法采用pH7-9的磷酸盐或硼酸盐缓冲液透析；反相胶束法采用2-乙基己基磺基琥珀酸钠(AOT)在正己烷中形成胶束。
本发明所制备的超酸敏纳米凝胶材料作为一种新型药物控释载体可用于多种药物的控制释放。根据药物的特性，可选用不同溶剂聚合体系。制备的酸敏纳米凝胶如图1所示。粒径在50nm-100nm左右，形态圆整，分散性好。在pH6～pH6.8药物释放速率明显增大，pH大于6.8时，药物释放速率减小(图2)。
以下是发明人给出的实施例，但本发明不限于这些实施例。
实施例1：壳聚糖/N-异丙基丙烯酰胺纳米凝胶的水相合成
取0.25g壳聚糖溶解于50ml，1％的醋酸中，置于100ml三口烧瓶中，50℃-90℃水浴加热2h至溶解，加入1g N-异丙基丙烯酰胺和N，N-亚甲基双丙烯酰胺10mg-70mg，在N2保护下，机械搅拌30min，加入1ml叔丁基过氧化氢(0.01M)，继续搅拌2h-6h后停止，将反应液透析2d，冷冻干燥，即得。
实施例2：修饰葡聚糖/磺胺二甲氧嘧啶纳米凝胶的制备
将1g葡聚糖(SPG)溶解在10ml甲酰胺中，50℃搅拌溶解，加入30ml嘧啶、70ml乙酐反应24-48h后得到酰化多糖，以赋予多糖两亲性。进一步与1g琥珀酸酐(SA)反应，三乙胺和4-(N，N-二甲氨基)吡啶(DMAP)做催化剂室温下反应24h。将上述修饰多糖、200-500mgN，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)和100-400mg N-羟基琥珀酰亚胺(HOSU)及200-800mg磺胺二甲氧嘧啶(SDM)溶解在50-100ml二甲基亚砜(DMSO)中，室温反应24h后，蒸馏水中透析3d，冻干。将其溶解在DMSO中，pH7-9硼酸盐缓冲液中透析2d，超滤/纳滤法(截流分子量4000)将聚合物自组装成凝胶纳米粒。
实施例3：修饰聚麦芽三糖/磺胺二甲氧嘧啶酸敏纳米凝胶的制备
本实施例与实施例2的制备方法相同，所不同的仅仅是修饰多糖不同。
实施例4：聚麦芽三糖/磺胺二甲氧嘧啶酸敏纳米凝胶的制备
10mmol磺胺二甲氧嘧啶溶解在丙酮/水混合溶剂中，滴加10mmol甲基丙烯酰氯，0℃搅拌反应，沉淀水洗三次后真空干燥。取20mmol上述产物，0.1-0.3mmol偶氮二异丁腈(AIBN)，3-巯基丙酸溶解在100mlDMSO中，70℃脱气反应24h，去离子水中沉淀得产物。将上述产物、200-500mgN，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)和100mg 4-(N，N-二甲氨基)吡啶(DMAP)加到含有1g聚麦芽三糖的50ml DMSO中，1200-800mg磺胺二甲氧嘧啶(SDM)溶解在50-100ml二甲基亚砜(DMSO)中，室温反应24-48h后，反应液过滤透析3d，冻干。将产物溶解在DMSO中，pH7.5-9的磷酸盐缓冲液中透析，超滤/纳滤法(截流分子量4000)将聚合物自组装成凝胶纳米粒。
实施例5：葡聚糖/磺胺二甲氧嘧啶酸敏纳米凝胶的制备
本实施例与实施例4的制备方法相同，所不同的仅仅是多糖不同。
实施例5-8：葡聚糖/乙基丙烯酸纳米凝胶的乳液聚合
5g葡聚糖(DEX)溶解在50mLDMSO中，氮气保护下，将1g DMAP、0.6-1g甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA)依次加入，30℃下搅拌反应24-48h，反应液滴加至200ml无水乙醇中，静置后抽滤得白色沉淀。沉淀溶解在10ml 4℃双蒸水中，浓盐酸调节pH7-8，于去离子水中彻底透析(4℃，4d)，冷冻干燥，得白色绒毛状产物即为甲基丙烯酰化葡聚糖(GMA-DEX)。进一步采用乳液聚合及反相胶束法制备成纳米凝胶。
乳液聚合法：氮气保护下，将0.2-1.2g乙基丙烯酸(EAA)、0.2gGMA-DEX、5-10mg交联剂N，N-亚甲基双丙烯酰胺(MBA)，5mg引发剂过硫酸铵混和均匀后滴入含有0.5-2mLspan-80的30-100ml石蜡中，逐滴加入0.1ml 10％N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(TEMED)，高速搅拌反应后微孔滤膜过滤，乙醚洗涤后，分散在双蒸水中，冷冻干燥得纳米凝胶微粒。
反相胶束法：氮气保护下，在500ml 0.03mol/L 2-乙基己基磺基琥珀酸钠(AOT)的正己烷溶液中，加入2mlEAA、2ml 0.1-0.5g/ml甲基丙烯酰化多糖、2ml 50mg/mL MBA、0.2mLAPS(0.2g/mL)、0.2mLTEMED的混合溶液，30-40℃下搅拌反应6h，反应液上旋转蒸发仪蒸去正己烷约一半，加入过量甲醇，静置分层，弃去上清液，沉淀用丙酮洗涤三次后，透析2h后冻干得纳米凝胶；或将反应液上旋转蒸发仪蒸去正己烷后，干物质超声下悬浮在10ml去离子水中，搅拌下滴加30％CaCl2溶液，10000rpm离心10min，除去多余的AOT，透析2h后冻干得纳米凝胶。
水中水乳液聚合法：5-10mL 24％聚乙二醇去氧溶液(0.22M氯化钠和10mM pH8的磷酸盐缓冲液)中，加入0.5g GMA-DEX，2mL EAA。氮气保护下，剧烈搅拌5min形成乳液。稳定20min，加入引发剂过硫酸铵3-6mg，0.2-1ml四甲基乙二胺。混合溶液在37℃的水浴里静置1h，洗涤离心分离纯化，即得。
采用水做的乳液聚合：0.5-1.5ml EAA溶解在pH8的磷酸盐缓冲液里，依次加入0.25gGMA-dex，3mg过硫酸铵，3-6mg N，N-亚甲基双丙烯酰胺，充分溶解，备用。三颈烧瓶中加入pH8的磷酸盐缓冲液，0.1ml吐温80(或0.1g十六烷基三甲基溴化铵)，搅拌，氮气保护10min，逐滴加入准备好的水溶液。调节温度至70℃，继续搅拌，氮气保护。反应进行6h。反应液逐渐冷却至室温，透析，冷冻干燥。
实施例9：含鬼臼毒素pH敏感纳米凝胶的制备
取0.25g壳聚糖溶解于50ml，1％的醋酸中，置于100ml三口烧瓶中，50℃-90℃水浴加热2h至溶解，加入鬼臼毒素(99％)25mg，避光溶解，加入1g N-异丙基丙烯酰胺和N，N-亚甲基双丙烯酰胺10mg-70mg，在N2保护下，机械搅拌30min，加入1ml叔丁基过氧化氢(0.01M)，继续搅拌2h-6h后停止，将反应液透析2d，冷冻干燥，即得。
上述实施例详细给出了本发明的较佳的实施例，对本发明做出了详细的描述，并非用上述实施例限定本发明。本领域的技术人员应当意识到在不脱离本发明技术方案所给出的技术特征和范围的情况下，对技术特征所作的增加、或以本领域一些同样内容的替换，均应属本发明的保护范围。
Claims (5)
1.一种多糖基修饰的酸敏纳米凝胶，其特征在于，制得的该酸敏纳米凝胶能对实体肿瘤组织pH 6.5～pH7.2有特异性响应，它是在多糖类高分子基体中加入酸敏修饰单体试剂、交联剂和引发剂制成，其粒径为50nm～100nm；其中多糖类高分子与酸敏修饰单体试剂质量比为1∶2～1∶6，交联剂与酸敏修饰单体的摩尔比1∶100～200，引发剂与酸敏修饰单体的摩尔比为1∶50～100；
所述的多糖类高分子是壳聚糖，所述的酸敏修饰单体是N-异丙基丙烯酰胺，所述的交联剂为N，N-亚甲基双丙烯酰胺，所述的引发剂为70％叔丁基过氧化氢。
2.如权利要求1所述的多糖基修饰的酸敏纳米凝胶，其特征在于，所述的交联剂为碳化二亚胺或N-羟基琥珀酰亚胺；所述的引发剂为过硫酸铵或过硫酸钾与四甲基乙二胺构成的氧化还原体系。
3.如权利要求1所述的多糖基修饰的酸敏纳米凝胶，其特征在于，所述的多糖类高分子是葡聚糖、聚麦芽三糖或裂裥多糖。
4.如权利要求1或3所述的多糖基修饰的酸敏纳米凝胶，其特征在于，所述的酸敏修饰单体是乙基丙烯酸或磺胺二甲氧嘧啶。
5.如权利要求1所述的多糖基修饰的酸敏纳米凝胶，其特征在于，所述的酸敏纳米凝胶中还加入乳化剂。
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