CN102942661B - 一种哑铃结构温敏性糖基智能水凝胶及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及了一种哑铃结构温敏性糖基智能水凝胶及其制备方法，其整体结构为哑铃型；制备中以小分子糖类分子为原料，经过酯化和醚化反应，首先合成含有可聚合双键的糖基单体，然后以双硫酯为链转移剂，通过可逆加成断裂链转移剂自由基聚合方法与N-烃基丙烯酰胺温敏性单体聚合制备了哑铃结构的新型糖基智能水凝胶。本发明具有以下优势：结构可以调控；分子量大小介于超分子凝胶和聚合物凝胶之间，从而弥补了二者的不足；所使用的原料为糖类化合物，其作为一种天然生物质资源，具有石油化工原料所不具备的良好的生物相容性、生物降解性、无毒、无刺激等优势。

Description

一种哑铃结构温敏性糖基智能水凝胶及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种哑铃结构温敏性糖基智能水凝胶及其制备方法。

背景技术

凝胶是一种常见的具有三维网状结构，类似于粘弹性液体或固体的 “软物质”。按照构成凝胶可分为超分子凝胶和聚合物凝胶；按照交联方式又分为物理凝胶和化学凝胶；按照介质分类，凝胶还可分为有机凝胶、水凝胶和气凝胶，其详细分类如图1 所示。其中以水为介质形成的水凝胶不论是在自然界还是人工合成的情况下都广泛存在。生物体内的含水量为70-80%，小到细胞、组织，大到器官，均可看作是复杂的水凝胶体系。因此，对于水凝胶的研究在理论和实际应用中都具有极其重要的意义。

从上个世纪九十年代人们开始对水凝胶体系进行系统的研究，不论是在超分子水凝胶还是聚合物水凝胶方面都取得了很大的进展。就水凝胶本身的结构而言，超分子水凝胶是由凝胶因子通过分子间氢键、静电作用、疏水作用以及π-π相互作用等非共价键的弱相互作用为凝胶驱动力，自发聚集组装成有序的三维网状体系而形成的。迄今为止，人们已合成了酰胺或脲衍生物、氨基酸衍生物、糖类衍生物等多类凝胶因子并研究其凝胶结构和自组装行为，其中人们研究得最多的是氨基酸衍生物，而糖类超分子水凝胶则是最近两年才开始研究的。广义地讲，小分子凝胶因子都具有表面活性剂的双亲结构特征，具有可形成非共价键作用的位点。按照其分子结构分主要有：传统的两亲结构、流星锤式或哑铃型、双电荷型和双组分体系等类别。在功能上，超分子水凝胶由于凝胶因子结构小、相互之间的作用力弱，赋予了其诸多优势。如：在温度变化时可发生溶液-凝胶可逆相转变，这一固有性质使其可用作温度响应性温敏开关；小分子凝胶因子结构简单,容易化学改性,通过引入不同响应类型的官能团，其凝胶性能可被外界因素控制。

聚合物水凝胶是高分子之间通过共价键交联或氢键、范德华力、离子键及疏水作用等相互作用力形成三维网状结构。聚合物分子的交联型网络结构赋予了其一些独特的物理和化学性质，如能吸收自身几十至几千倍质量的水和发生连续或不连续的体积相变等，使其被广泛应用于工业、农业、生物和材料等领域。还有一些聚合物水凝胶因分子中含有特殊单体，对外界环境因素（如pH、温度、电解质、光、压力等）变化引起的刺激，能够产生不同程度的响应。这种智能刺激响应行为受到了高分子科学和生物医学科研工作者的广泛关注，随着交叉研究不断深入，使得智能型水凝胶在人造肌肉、组织工程，尤其是医药控释方面的研究成为热点。

以水凝胶为载体的药物控释体系与传统的给药方式相比，具有药物利用率高、生物毒性小、给药次数少、可实现定点、靶向给药等优点。作为药物载体，聚合物水凝胶通过扩散渗透吸附药物分子，超分子水凝胶则是通过凝胶因子与药物凝胶化包埋的方式实现药物负载。超分子水凝胶具有：热可逆性好，对外界刺激响应迅速，良好的生物相容性和生物降解性，可直接将药物分子改性成凝胶因子应用于生物体等优势。但也存在分子之间作用力弱，极易破坏，凝胶稳定性和机械性能差，容易从亚稳态的凝胶向稳定的结晶转变导致药物瞬间释放的缺点。相比而言，聚合物水凝胶拥有良好的机械强度、稳定性。然而其交联网状结构复杂多变，往往造成分散介质难于渗透扩散，刺激响应灵敏度大大降低。此外，当前绿色化学的观念已深入人心，具有可再生（renew）、可循环（recycle）、可再用（reuse）生物质资源的利用引起了世界各国的广泛关注。在生物体相关领域（医药、食品、化妆品等），安全无毒、生物相容性的材料正逐渐成为化学工作者研发的热点。

发明内容

本发明的目的是为了克服小分子超分子凝胶稳定性差和聚合物水凝胶刺激响应灵敏度低的缺陷，制备了一种分子中引入了糖基的结构可控的哑铃结构智能水凝胶。

本发明的技术解决方案是：

一种哑铃结构温敏性糖基智能水凝胶，在整体分子结构上为哑铃结构；制备中以小分子糖类为原料，经过与含有双键的卤代烃或不饱和酰卤进行醚化或酯化反应，制备糖基单体；以N-烃基丙烯酰胺为温敏性共聚单体；采用的聚合方法为可逆加成断裂链转移自由基聚合。

小分子糖类为己糖和戊糖，主要是葡萄糖、果糖、半乳糖、核糖或相对应的氨基糖。

引入可聚合双键的醚化和酯化试剂为不饱和卤代烃和不饱和酰卤，主要为3-氯丙烯、3-溴丙烯、丙烯酰氯、甲基丙烯酰氯之一。

温敏性共聚单体为N-异丙基丙烯酰胺、N-丙基丙烯酰胺、N-乙基丙烯酰胺、N,N-二乙基丙烯酰胺之一。

可逆加成断裂链转移自由基聚合中的链转移剂为双硫酯型，主要为双硫代苯甲酸苄酯、双硫代苯甲酸甲基苄酯、双硫代苯甲酸二甲基苄酯之一。

一种哑铃结构温敏性糖基智能水凝胶的制备方法，其特征步骤如下：

A：将小分子糖类单体经过OH保护，与含有双键的卤代烃或者不饱和酰卤，制备含有双键的可聚合糖基单体

B：通过格氏试剂法制备双硫代苯甲酸酯链转移剂，将双硫代苯甲酸酯链转移剂与上一步所制得的可聚合糖基单体加入到一定量四氢呋喃中，在惰性气体保护下，加入引发剂偶氮二异丁腈，在70℃下，进行糖基单体的聚合，当糖基单体聚合完成后，加入温敏性单体共聚，随后再加入糖基单体聚合得到哑铃结构糖基聚合物；

C：将制备的哑铃结构糖基聚合物，在稀酸中水解游离OH，得到目标哑铃结构温敏性糖基智能水凝胶。

本发明与现有技术相比具有以下优点：1.制备了一种分子骨架为哑铃结构，并且其结构可以调控；2.所制备的分子量大小介于超分子凝胶和聚合物凝胶之间，从而弥补了二者的不足；3.本发明所使用的原料为糖类化合物，其作为一种天然生物质资源，具有石油化工原料所不具备的良好的生物相容性、生物降解性、无毒、无刺激等优势。

附图说明：

图1为水凝胶分类图；

图2为哑铃结构温敏性糖基智能水凝胶的结构示意图；

具体实施方式：

为了加深对本发明的理解，下面将结合实施例对本发明作进一步详述，下列实施例仅用于解释本发明，并不构成对本发明保护范围的限定。

如图2所示，一种哑铃结构温敏性糖基智能水凝胶，在整体分子结构上为哑铃结构；制备中以小分子糖类为原料，经过与含有双键的卤代烃或不饱和酰卤进行醚化或酯化反应，制备糖基单体；以N-烃基丙烯酰胺为温敏性共聚单体；采用的聚合方法为可逆加成断裂链转移自由基聚合。小分子糖类为己糖和戊糖，主要是葡萄糖、果糖、半乳糖、核糖或相对应的氨基糖；引入可聚合双键的醚化和酯化试剂为不饱和卤代烃和不饱和酰卤，主要为3-氯丙烯、3-溴丙烯、丙烯酰氯、甲基丙烯酰氯之一；温敏性共聚单体为N-异丙基丙烯酰胺、N-丙基丙烯酰胺、N-乙基丙烯酰胺、N,N-二乙基丙烯酰胺之一；可逆加成断裂链转移自由基聚合中的链转移剂为双硫酯型，主要为双硫代苯甲酸苄酯、双硫代苯甲酸甲基苄酯、双硫代苯甲酸二甲基苄酯之一。

一种哑铃结构温敏性糖基智能水凝胶的制备方法，其特征步骤如下：

A：将小分子糖类单体经过OH保护，与含有双键的卤代烃或者不饱和酰卤，制备含有双键的可聚合糖基单体

B：通过格氏试剂法制备双硫代苯甲酸酯链转移剂，将双硫代苯甲酸酯链转移剂与上一步所制得的可聚合糖基单体加入到一定量四氢呋喃中，在惰性气体保护下，加入引发剂偶氮二异丁腈，在70℃下，进行糖基单体的聚合，当糖基单体聚合完成后，加入温敏性单体共聚，随后再加入糖基单体聚合得到哑铃结构糖基聚合物；

C：将制备的哑铃结构糖基聚合物，在稀酸中水解游离OH，得到目标哑铃结构温敏性糖基智能水凝胶。

实施例1：

烯丙基双丙酮葡萄糖的合成：在装有温度计回流冷凝管的250mL的四口烧瓶中，加入干燥的无水丙酮150 mL和粉碎并干燥的葡萄糖9.0 g(0.05 mol)，加入催化剂无水FeCl₃(1.7g, 0.01mol)。在超声条件下回流反应2h。然后加稀Na₂CO₃溶液300 ml，CHCl₃萃取三次（50 ml×3），合并有机相并用饱和食盐水洗涤（50 ml×3），用无水Na₂SO₄干燥，过滤减压蒸馏，得粗产物，收率为75.8%，用环己烷重结晶得白色结晶双丙酮葡萄糖DAG。在250mL干燥洁净的三口烧瓶中，加入DAG（10 g，0.04mol)和80mL干燥四氢呋喃搅拌溶解，在氮气保护下，将60%氢化钠（2.4g，0.052 mol)，然后在40℃条件下，搅拌反应1h，缓慢滴加烯丙基溴(5.45g，0.045mol)，滴加结束后，继续反应3h。过滤除去不溶物，减压除去溶剂，得到3-烯丙基双丙酮葡萄糖，收率为89.1%。

双硫代苯甲酸二甲基苄酯的合成：在恒压滴液漏斗中加入50 mL干燥的四氢呋喃和10.5 mL(0.10 mol)溴苯。在装有温度计的250mL的四口烧瓶中，加入称取表面已除去氧化层的镁条  2.50 g(0.105 mol，稍过量)，加入一粒碘，在氮气保护下，先滴加10 mL混合液，微热引发反应后，逐滴加入溴苯的四氢呋喃溶液，加毕反应2 h。将反应体系用冰水浴冷却，恒压滴液漏斗中加入9 mL二硫化碳和50 mL四氢呋喃，滴加结束后，升温至50℃反应1 h。倾倒反应液至 250 mL圆底烧瓶，同时除去未反应的镁条，抽真空除去THF。先加入 50 mL乙醚，然后加入80 mL冰冻的7-8%的氯化铵，分出上层紫红色有机层，无水硫酸钠干燥，过滤后室温下真空除去溶剂，得到红紫色双硫代梭酸。加入 50 mL四氯化碳和  11.7 g(0.10 mol)的a-甲基苯乙烯，70℃反应5h，所得产物抽真空除去溶剂，用硅胶为固定相，石油醚为流动相，进行柱分离，浓缩后得到紫红色油状液体。产物用正己烷重结晶，最终得到紫色晶体状的双硫代苯甲酸二甲基苄酯13.8 g，收率53.4%。

在装有温度计的250 mL的四口烧瓶中，加入四氢呋喃100 ml，然后加入3-烯丙基双丙酮葡萄糖5.0 g和双硫代苯甲酸二甲基苄酯0.2g，在氮气保护下，加入引发剂偶氮二异丁腈AIBN0.05 g，在70℃水浴中，反应2h，采用TLC检测烯丙基糖基单体聚合完全；随后加入共聚单体N-异丙基丙烯酰胺10.0 g，在70℃下继续聚合反应5h，TLC检测反应至单体基本消失；通过钢针转移法加入50 mL四氢呋喃溶解的烯丙基双丙酮葡萄糖5.0 g，继续聚合5h。加入2 mol/L的盐酸进行水解脱保护的丙酮，水解2h，甲醇沉淀，干燥，得到“糖基-N-异丙基丙烯酰胺-糖基”哑铃结构糖基水凝胶15.8 g。

实施例2：

与实施例1的区别在于：在装有温度计的250 mL的四口烧瓶中，加入四氢呋喃100 ml，然后加入3-烯丙基双丙酮葡萄糖5.0 g和双硫代苯甲酸二甲基苄酯0.2g，在氮气保护下，加入引发剂偶氮二异丁腈AIBN0.05 g，在70℃水浴中，反应2h，采用TLC检测烯丙基糖基单体聚合完全；随后加入共聚单体N-丙基丙烯酰胺10.0 g，在70℃下继续聚合反应5h，TLC检测反应至单体基本消失；通过钢针转移法加入50 mL四氢呋喃溶解的烯丙基双丙酮葡萄糖5.0 g，继续聚合5h。加入2 mol/L的盐酸进行水解脱保护的丙酮，水解2h，甲醇沉淀，干燥，得到“糖基-N-丙基丙烯酰胺-糖基”哑铃结构糖基水凝胶15.3 g。

实施例3：

与实施例1的区别在于：在装有温度计的250 mL的四口烧瓶中，加入四氢呋喃100 ml，然后加入3-烯丙基双丙酮葡萄糖5.0 g和双硫代苯甲酸二甲基苄酯0.2g，在氮气保护下，加入引发剂偶氮二异丁腈AIBN0.05 g，在70℃水浴中，反应2h，采用TLC检测烯丙基糖基单体聚合完全；随后加入共聚单体N,N-二乙基丙烯酰胺10.0 g，在70℃下继续聚合反应5h，TLC检测反应至单体基本消失；通过钢针转移法加入50 mL四氢呋喃溶解的烯丙基双丙酮葡萄糖5.0 g，继续聚合5h。加入2 mol/L的盐酸进行水解脱保护的丙酮，水解2h，甲醇沉淀，干燥，得到“糖基-N,N-二乙基丙烯酰胺-糖基”哑铃结构糖基水凝胶16.4 g。

本发明结构可以调控；分子量大小介于超分子凝胶和聚合物凝胶之间，从而弥补了二者的不足；所使用的原料为糖类化合物，其作为一种天然生物质资源，具有石油化工原料所不具备的良好的生物相容性、生物降解性、无毒、无刺激等优势。

Claims (1)

1.一种哑铃结构温敏性糖基智能水凝胶的制备方法，其特征在于：步骤如下：

A：将葡萄糖单体经过OH保护，与烯丙基溴制备含有双键的可聚合糖基单体；

B：通过格氏试剂法制备双硫代苯甲酸苄酯，将双硫代苯甲酸苄酯与上一步所制得的可聚合糖基单体加入到一定量四氢呋喃中，在惰性气体保护下，加入引发剂偶氮二异丁腈，在70℃下，进行糖基单体的聚合，当糖基单体聚合完成后，加入N-异丙基丙烯酰胺，随后再加入糖基单体聚合得到哑铃结构糖基聚合物；

C：将制备的哑铃结构糖基聚合物，在稀酸中水解游离OH，得到目标哑铃结构温敏性糖基智能水凝胶。

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