CN101412792B - 一种珠状高分子酰化试剂的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了开环歧化聚合—悬浮成形—热致自由基聚合联用制备珠状高分子酰化剂的方法，属于高分子化学技术领域。该方法分为三步：1.以N-苯甲酰氧基-7-氧杂二环【2，2，1】-5-庚烯-2，3-二羧酰胺(BOHD)为单体、RuCl2(PCy3)2(＝CH-Ph)为引发剂、N，N’-1，3-亚丙基-双-二环【2，2，1】-5-庚烯-2，3-二羧酰胺(PDBO)为交联剂进行开环歧化聚合，制成星形高分子(TASP)；2.将TASP和偶氮二异丁腈的二氯甲烷溶液在含表面活性剂的水中分散成液滴，在40～65℃搅拌使定形为亚稳态珠状体(meso-BPAA)；3.在70～100℃反应2～8小时，使meso-BPAA二次交联，成为珠状高分子酰化剂BPAA。成品BPAA是含胺基有机化合物N—酰化反应的高效试剂，反应后可再生，并可用于柱式反应器连续操作。
Description
【技术领域】：
本发明属于高分子化学技术领域，涉及一种高性能珠状高分子酰化试剂的合成工艺。该珠状高分子酰化剂BPAA是含胺基有机化合物N—酰化反应的高效酰化试剂，酰化反应后可经苯甲酰氯处理再生，并可用于连续型柱式反应器操作。
【背景技术】：
近年来，随着人类社会对高效、低毒药物、农药、精细化学品等快速研发的迫切需要，组合化学得到迅猛发展。采用固相高分子试剂进行药物及其中间体的连续式快速合成从而构建庞大的组合化学库是国际药物化学及高分子化学家公认的有效手段。含氨基类药物及药物中间体的N-酰化反应是药物化学领域中一个用途广泛的反应，小分子酰化试剂存在反应后产物产率低、酰化试剂与产物分离困难及不能采用连续式快速生产工艺等缺点。传统的聚苯乙烯系固相高分子酰化试剂是由自由基聚合法先合成交联聚苯乙烯凝胶再经功能基化反应制成，尽管其合成工艺简便但存在：1.酰化反应速率慢；2.酰化产物产率低等缺点。近年来，A.G.M.Barrett等人采用开环歧化共聚合法合成出一种高效高分子酰化试剂(A.G.M.Barrett et al Org.Lett.2000，2(3)，261-264，以下简称Barrett试剂)，这种酰化试剂对于含胺基有机化合物N-酰化反应产率及产物纯度均大大高于传统的聚苯乙烯系高分子酰化试剂。但Barrett的方法仍存在下列缺点：1.所合成高分子酰化试剂为无定形固体，使用前需要充分粉碎，但由于高分子凝胶粉碎操作困难，无法保证最终高分子试剂有严格均一的粒度，因而使用不便且反应重现性不好；2.酰化反应时间较长(16h)。
最近南开大学高分子化学研究所李弘教授研究室在国家自然科学基金(No.20674039)资助下首创性采用“开环歧化聚合-悬浮成形-热致自由基聚合”联用技术合成了一种粒度规则(粒径0.2～0.3mm)的珠状高分子酰化试剂(英文代号BPAA)，这种新型高分子酰化试剂不仅对含胺基有机化合物的N-酰化反应速率快、产率高、使用方便、而且可以用于柱式连续法胺酰化反应。这种新型高分子酰化试剂制备工艺简便、无环境污染，因而在药物、药物中间体合成及固相精细有机合成领域有广阔应用前景。
【发明内容】：
本发明目的是克服现有技术中存在的上述缺点，提供一种用开环歧化聚合—悬浮成形—热致自由基聚合联用技术制备高性能、可循环使用的珠状高分子酰化剂的方法。
本发明提供了一种珠状高分子酰化试剂，其形状为珠状，粒径为0.2～0.3mm，该试剂是由环烯基单体经开环歧化聚合和热致自由基交联聚合联用法制成。
本发明涉及的单体BOHD的化学结构式如下：
交联剂PDBO的化学结构式如下：
本发明的技术方案是：通过开环歧化聚合制备带有酰化功能基团的星形高分子；通过悬浮成形技术使带有星形高分子的溶液分散并初步成型；通过热致自由基聚合技术使其进一步交联固化。成品BPAA是含胺基有机化合物N—酰化反应的高效试剂，反应后可再生，并可用于柱式反应器连续操作。
制作步骤为：
第一、以N-苯甲酰氧基-7-氧杂二环【2，2，1】-5-庚烯-2，3-二羧酰胺为单体，利用Grubbs钌卡宾络合物RuCl2(PCy3)2(＝CH-Ph)为引发剂，以二氯甲烷为溶剂，进行开环歧化聚合反应，再加入交联剂N，N’-1，3-亚丙基-双-二环【2，2，1】-5-庚烯-2，3-二羧酰胺进行一次交联反应，合成出带有苯甲酰功能基的星形高分子，其中，引发剂、单体、交联剂、二氯甲烷的摩尔比为1：50：20：(1000～1300)；
第二、将星形高分子和偶氮二异丁腈溶于二氯甲烷溶液，倒入含有明胶和/或聚乙烯醇的水相中，搅拌使其分散成悬浮的小液滴，并在40～65℃下搅拌2～5小时，使溶剂充分挥发，生成亚稳态珠状体meso-BPAA，其中，偶氮二异丁腈的用量为星形聚合物质量的2～5％；
第三、将第二步中的水浴温度升高至70～100℃，搅拌2～8小时，使亚稳态珠状体meso-BPAA发生二次交联，成为具有良好机械强度及粒径窄分布的珠状高分子酰化试剂BPAA。
成品BPAA是含胺基有机化合物N—酰化反应的高效试剂，其粒径为0.2～0.3mm，反应后可再生，并可用于柱式反应器连续操作。
第二步中的加料顺序为将质量浓度1％的明胶水溶液1～4ml加入盛有5～10ml蒸馏水的50ml两口瓶中，再将星形聚合物与偶氮二异丁腈的二氯甲烷溶液混合，全部滴入两口瓶中，缓慢加快搅拌速度，待液滴大小合适时，加入质量浓度5％的聚乙烯醇水溶液1～5ml，再补加5～10ml蒸馏水。其中上述的明胶水溶液和聚乙烯醇水溶液可以单独添加，优选方案为同时添加。
珠状高分子酰化剂合成反应过程如下：
*Grubbs络合物：
具体工艺过程如下：
1)、在氩气保护下，向圆底烧瓶中加入Grubbs络合物RuCl2(PCy3)2(＝CH-Ph))(引发剂)，加入绝对无氧无水二氯甲烷制成引发剂溶液，而后将浓度为0.110mol/L的引发剂溶液注入溶有N-苯甲酰氧基-7-氧杂二环【2，2，1】-5-庚烯-2，3-二羧酰胺(BOHD，单体)的二氯甲烷溶液(浓度为0.825mol/L)中，15～30℃下搅拌10～60min制成聚合物(PBOHD)溶液。此时，从聚合物(PBOHD)溶液中取出少量溶液，滴入甲醇中进行沉淀，取得固体不溶物并真空干燥，用于凝胶渗透色谱测定。再向聚合物(PBOHD)溶液体系注入溶有N，N’-1，3-亚丙基-双-二环【2，2，1】-5-庚烯-2，3-二羧酰胺(PDBO，交联剂)的二氯甲烷溶液(浓度为3.3086mol/L)，15～30℃下搅拌10～60min。此时，将星形聚合物(TASP)溶液，全部滴入甲醇中进行沉淀，取得固体不溶物并干燥，用于凝胶渗透色谱测定。(其中，引发剂、单体、交联剂、二氯甲烷的摩尔比为1：50：20：(1000～1300))；
2)、在缓慢搅拌下，将1％(w/w)明胶水溶液1～4ml加入盛有5～10ml蒸馏水的50ml两口瓶中，再将星形聚合物TASP溶液与偶氮二异丁腈(星形聚合物TASP质量的2％)的二氯甲烷溶液混合，全部滴入两口瓶中，缓慢加快搅拌速度，待液滴大小合适时，加入5％(w/w)聚乙烯醇水溶液1～5ml，再补加5～10ml蒸馏水，通过控制搅拌速度调节液滴粒径的大小。其中上述的明胶水溶液和聚乙烯醇水溶液可以单独添加，优选方案为同时添加。
3)、缓慢将水浴升温至40～65℃，搅拌2～5h，生成亚稳态珠状体meso-BPAA。
4)、再将水浴升温至70～100℃，搅拌2～8h，使亚稳态珠状体meso-BPAA发生二次交联，成为具有良好机械强度及粒径窄分布的珠状高分子酰化试剂BPAA。
5)、将珠状高分子酰化剂倾出，用蒸馏水洗涤三次，用四氢呋喃洗涤一次，抽滤，干燥。
以四氢呋喃为溶剂，μ—Styraged填充柱，室温下以Waters—410凝胶渗透色谱仪(GPC)测定所合成聚合物的分子量(以单分散性聚苯乙烯为标样并经普适值校正)。
本发明的优点和积极效果：
本发明首次利用开环歧化聚合—悬浮成形—热致自由基聚合联用技术成功地制备出高性能、可循环使用的珠状高分子酰化剂。该方法解决了由此类单体通过开环歧化聚合所得高分子产物在成形与使用上的困难，在药物合成、水处理等领域有着广阔的应用前景。
【具体实施方式】：
实施例1：
在氩气保护下，向25ml圆底烧瓶中加入0.1363g(0.1656mmol)Grubbs络合物(RuCl2(PCy3)2(＝CH-Ph))(引发剂)，加入绝对无氧无水二氯甲烷1.5ml，而后将催化剂溶液全部注入溶有N-苯甲酰氧基-7-氧杂二环【2，2，1】-5-庚烯-2，3-二羧酰胺(BOHD，单体)2.3619g(8.2800mmol)的二氯甲烷溶液10ml中，15℃下搅拌32min。(此时，从聚合物(PBOHD)溶液中取出少量溶液，滴入甲醇中进行沉淀，取得固体不溶物并真空干燥，用于凝胶渗透色谱测定，测得聚合物(PBOHD)分子量1.47×104，PDI＝1.20。)再向聚合物(PBOHD)溶液体系注入溶有N，N’-1，3-亚丙基-双-二环【2，2，1】-5-庚烯-2，3-二羧酰胺(PDBO，交联剂)1.2188g(3.3120mmol)的二氯甲烷溶液1ml，15℃下搅拌24min。将星形聚合物(TASP)溶液滴入甲醇中进行沉淀，取得固体不溶物并干燥，用凝胶渗透色谱测定，测得星形聚合物(TASP)分子量3.15×104，PDI＝1.28。得到星形聚合物2.9707g，产率83％。
称取星形聚合物(TASP)0.7995g，用3ml二氯甲烷浸泡2h，使其充分溶解。
在缓慢搅拌下，将1％(w/w)明胶水溶液2ml加入盛有6ml蒸馏水的50ml两口瓶中，再将星形聚合物(TASP)溶液与偶氮二异丁腈(0.0166g，聚合物质量的2.07％)的二氯甲烷溶液0.2ml混合，全部滴入两口瓶中，缓慢加快搅拌速度，待液滴大小合适时，加入5％(w/w)聚乙烯醇水溶液3ml，再补加8ml蒸馏水，控制搅拌速度来调节液滴粒径的大小。
缓慢将水浴升温至50℃，搅拌4h，生成亚稳态珠状体meso-BPAA。
再将水浴升温至75℃，搅拌6h，使亚稳态珠状体meso-BPAA发生二次交联，成为具有良好机械强度及粒径窄分布的珠状高分子酰化试剂BPAA。
将珠状高分子酰化剂倾出，用蒸馏水洗涤三次，用四氢呋喃洗涤一次，抽滤，干燥后称重，得珠状高分子酰化剂0.4907g，产率61％。
实施例2：
在氩气保护下，向25ml圆底烧瓶中加入0.1350g(0.1640mmol)Grubbs络合物(RuCl2(PCy3)2(＝CH-Ph))(引发剂)，加入绝对无氧无水二氯甲烷1.5ml，而后将催化剂溶液全部注入溶有N-苯甲酰氧基-7-氧杂二环【2，2，1】-5-庚烯-2，3-二羧酰胺(BOHD，单体)2.3390g(8.2000mmol)的二氯甲烷溶液10ml中，30℃下搅拌15min。(此时，从聚合物(PBOHD)溶液中取出少量溶液，滴入甲醇中进行沉淀，取得固体不溶物并真空干燥，用于凝胶渗透色谱测定，测得聚合物(PBOHD)分子量1.43×104，PDI＝1.23。)再向聚合物(PBOHD)溶液体系注入溶有N，N’-1，3-亚丙基-双-二环【2，2，1】-5-庚烯-2，3-二羧酰胺(PDBO，交联剂)1.2070g(3.2800mmol)的二氯甲烷溶液1ml，30℃下搅拌55min。将星形聚合物(TASP)溶液滴入甲醇中进行沉淀，取得固体不溶物并干燥，用凝胶渗透色谱测定，测得星形聚合物(TASP)分子量3.10×104，PDI＝1.26。得到星形聚合物3.0693g，产率86％。
称取星形聚合物(TASP)0.8025g，用3ml二氯甲烷浸泡2h，使其充分溶解。
在缓慢搅拌下，将1％(w/w)明胶水溶液3ml加入盛有8ml蒸馏水的50ml两口瓶中，再将星形聚合物(TASP)溶液与偶氮二异丁腈(0.0157g，聚合物质量的1.96％)的二氯甲烷溶液0.2ml混合，全部滴入两口瓶中，缓慢加快搅拌速度，待液滴大小合适时，加入5％(w/w)聚乙烯醇水溶液2ml，再补加6ml蒸馏水，控制搅拌速度来调节液滴粒径的大小。
缓慢将水浴升温至45℃，搅拌3h，生成亚稳态珠状体meso-BPAA。
再将水浴升温至85℃，搅拌7h，使亚稳态珠状体meso-BPAA发生二次交联，成为具有良好机械强度及粒径窄分布的珠状高分子酰化试剂BPAA。
将珠状高分子酰化剂倾出，用蒸馏水洗涤三次，用四氢呋喃洗涤一次，抽滤，干燥后称重，得珠状高分子酰化剂0.5129g，产率64％。
Claims (4)
1.一种珠状高分子酰化试剂，其形状为珠状，粒径为0.2～0.3mm，该试剂是由环烯基单体通过开环歧化聚合-悬浮成形-热致自由基聚合联用三步方法制备而成。
2.一种权利要求1所述的珠状高分子酰化试剂的合成方法，该方法通过开环歧化聚合-悬浮成形-热致自由基聚合联用三步制备珠状高分子酰化剂，制作步骤为：
第一、以N-苯甲酰氧基-7-氧杂二环【2，2，1】-5-庚烯-2，3-二羧酰胺为单体，利用Grubbs钌卡宾络合物RuCl2(PCy3)2(＝CH-Ph)为引发剂，以二氯甲烷为溶剂，进行开环歧化聚合反应，再加入交联剂N，N’-1，3-亚丙基-双-二环【2，2，1】-5-庚烯-2，3-二羧酰胺进行一次交联反应，合成出带有苯甲酰功能基的星形高分子，其中，引发剂、单体、交联剂、二氯甲烷的摩尔比为1∶50∶20∶(1000～1300)；
第二、将星形聚合物和偶氮二异丁腈溶于二氯甲烷溶液，倒入含有明胶和/或聚乙烯醇的水相中，搅拌使其分散成悬浮的小液滴，并在40～65℃下搅拌2～5小时，使溶剂充分挥发，生成亚稳态珠状体meso-BPAA，其中，偶氮二异丁腈的用量为星形聚合物质量的2～5％；
第三、将第二步中的水浴温度升高至70～100℃，搅拌2～8小时，使亚稳态珠状体meso-BPAA发生二次交联，成为具有良好机械强度及粒径窄分布的珠状高分子酰化试剂BPAA。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于第三步中制得的珠状高分子酰化试剂BPAA的粒径为0.2～0.3mm。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于第二步中的加料顺序为将质量浓度1％的明胶水溶液1～4ml加入盛有5～10ml蒸馏水的50ml两口瓶中，再将星形聚合物与偶氮二异丁腈的二氯甲烷溶液混合，全部滴入两口瓶中，缓慢加快搅拌速度，待液滴大小合适时，加入质量浓度5％的聚乙烯醇水溶液1～5ml，再补加5～10ml蒸馏水。
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