JP7541018B2 - 生きている動物内の媒質中の分析物を測定するためのセンサー及びその作製方法 - Google Patents
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Description
関連出願の相互参照
[0001]本出願は、２０１９年２月２２に出願された米国仮出願第６２／８０９２３８号の優先権の利益を主張するものである。該仮出願を、全体として本明細書中で参考として援用する。
[0001]本出願は、２０１９年２月２２に出願された米国仮出願第６２／８０９２３８号の優先権の利益を主張するものである。該仮出願を、全体として本明細書中で参考として援用する。
[0002]発明の分野
[0003]本発明は一般に、生きている動物に（部分的または完全に）埋め込まれた、または挿入されたセンサーを包含するシステムを使用して、生きている動物の媒質中の分析物を測定するときの、分析物センサー部分のインビボ(in vivo)劣化の連続的低減に関する。具体的には、本発明は、分析物インジケーターに組み込むことができる１以上の添加剤、および／または分析物インジケーターの少なくとも一部を覆う材料を利用するセンサーに関する。
[0003]本発明は一般に、生きている動物に（部分的または完全に）埋め込まれた、または挿入されたセンサーを包含するシステムを使用して、生きている動物の媒質中の分析物を測定するときの、分析物センサー部分のインビボ(in vivo)劣化の連続的低減に関する。具体的には、本発明は、分析物インジケーターに組み込むことができる１以上の添加剤、および／または分析物インジケーターの少なくとも一部を覆う材料を利用するセンサーに関する。
[0004]背景の詳解
[0005]センサーを、生きている動物（例えば、ヒト）内に（部分的または完全に）埋め込んで、生きている動物内の媒質（例えば、間質液（ＩＳＦ）、血液、または腹腔内液）中の分析物（例えば、グルコース、酸素、心臓マーカー、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、またはトリグリセリド）を測定するために使用することができる。センサーは、光源（例えば、発光ダイオード（ＬＥＤ）または他の発光要素）、インジケーター分子、および光検出器（例えば、フォトダイオード、フォトトランジスター、フォトレジスター、または他の感光性要素）を包含することができる。分析物を測定するためにインジケーター分子を採用する埋め込み可能なセンサーの例は、米国特許第５５１７３１３号および第５５１２２４６号に記載されており、これらの特許を、全体として本明細書中で参考として援用する。
[0005]センサーを、生きている動物（例えば、ヒト）内に（部分的または完全に）埋め込んで、生きている動物内の媒質（例えば、間質液（ＩＳＦ）、血液、または腹腔内液）中の分析物（例えば、グルコース、酸素、心臓マーカー、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、またはトリグリセリド）を測定するために使用することができる。センサーは、光源（例えば、発光ダイオード（ＬＥＤ）または他の発光要素）、インジケーター分子、および光検出器（例えば、フォトダイオード、フォトトランジスター、フォトレジスター、または他の感光性要素）を包含することができる。分析物を測定するためにインジケーター分子を採用する埋め込み可能なセンサーの例は、米国特許第５５１７３１３号および第５５１２２４６号に記載されており、これらの特許を、全体として本明細書中で参考として援用する。
[0006]センサーは、グラフト（すなわち、層またはマトリックス）に埋封されたインジケーター分子の形態であってもよい分析物インジケーターを包含することができる。例えば、埋め込み可能な蛍光ベースのグルコースセンサーでは、蛍光性インジケーター分子がグルコースに可逆的に結合し、励起光（例えば、約３７８ｎｍの波長を有する光）を照射されると、グルコースがインジケーター分子に結合しているかどうかに依存する量の光（例えば、４００～５００ｎｍの範囲の光）を放出することができる。
[0007]生きている動物の体内にセンサーが埋め込まれると、動物の免疫系はセンサーを攻撃し始める可能性がある。例えば、センサーをヒトに埋め込むと、白血球はセンサーを異物として攻撃する可能性があり、初期免疫系の猛攻撃(onslaught)においては、好中球が、センサーを攻撃する主要白血球であり得る。好中球の防御機構は、反応性酸素種として知られる高度に苛性の物質の放出を包含する。反応性酸素種としては、例えば、過酸化水素が挙げられる。
[0008]過酸化水素および他の反応性種、例えば反応性酸素および窒素種は、分析物インジケーターのインジケーター分子を劣化させる可能性がある。例えば、ボロネート基を有するインジケーター分子において、過酸化水素は、ボロネート基を酸化することによってインジケーター分子を劣化させ、このようにして、インジケーター分子がグルコースに結合する能力を無効化する可能性がある。
[0009]現在、当技術分野において、分析物インジケーターの劣化の低減における改良が必要とされている。また、当技術分野において、延長した寿命を有する連続的分析物センサーが必要とされている。
[0010]本発明は、他の利点の中でもとりわけ、分析物インジケーターの劣化の低減を提供することによって従来システムの欠点を克服する。
[0011]本発明の一観点は、生きている動物内に埋め込むか挿入し、生きている動物内の媒質中の分析物を測定するためのものであることができるセンサーを提供する。センサーは、センサーハウジングと、センサーハウジングの少なくとも一部を覆っている分析物インジケーターと、分析物インジケーターの悪化を低減する１以上の添加剤とを包含することができる。
[0012]いくつかの態様において、センサーは少なくとも１つの添加剤含有ポリマーグラフトを包含することができ、１以上の添加剤は、添加剤含有ポリマーグラフトと共重合しているかその中に分散していることができる。いくつかの態様において、添加剤含有ポリマーグラフトは、センサーハウジングの少なくとも一部を覆っていることができる。いくつかの態様において、添加剤含有ポリマーグラフトは、センサーハウジング内にあることができる。
[0013]いくつかの態様において、１以上の添加剤は、分析物インジケーター内に、例えばコモノマーとして組み込むことができる。いくつかの態様において、センサーは、分析物インジケーターの少なくとも一部を覆っている材料、例えば膜を包含することができ、１以上の添加剤は該材料内に組み込まれている。
[0014]システムおよび方法に包含されるさらなる変動について、以下の本発明の詳細な説明に記載する。
[0015]本明細書に組み込まれ、本明細書の一部を形成する添付図面は、本発明のさまざまな非限定的態様を例示するものである。図面において、同じ参照番号は、同一または機能的に同様の要素を示す。
[0016]図１は、本発明の観点を具現化するセンサーシステムを例示する概略図である。
[0017]図２は、本発明の観点を具現化するセンサーの斜視図を例示する。
[0018]図３は、本発明の観点を具現化するセンサーの分解図を例示する。
[0019]図１は、本発明の観点を具現化するセンサーシステムの概略図である。いくつかの非限定的な態様において、図１に示すように、システムは、センサー１００および外部トランシーバー１０１を包含することができる。いくつかの態様において、センサー１００は、生きている動物（例えば、生きているヒト）に完全または部分的に埋め込まれるように構成された埋め込み可能なセンサーであることができる。センサー１００は、例えば、生きている動物の腕、手首、脚、腹部、腹膜、またはセンサーの埋め込みに適した生きている動物の他の領域に埋め込むことができる。例えば、いくつかの非限定的な態様において、センサー１００は、皮膚の下（すなわち、皮下または腹膜組織）に埋め込むことができる。しかしながら、これは必須ではなく、いくつかの代替的態様において、センサー１００は経皮センサーであってもよい。
[0020]いくつかの態様において、トランシーバー１０１は、センサー１００に電力を供給し、センサー１００にコマンドおよび／もしくはデータを提供し、ならびに／またはセンサー１００からデータを受け取るように、センサー１００と通信する電子デバイスであることができる。いくつかの態様において、受け取ったデータは、１以上のセンサー測定値を包含することができる。いくつかの態様において、センサー測定値は、例えば、限定されるものではないが、センサー１００の１以上の光検出器からの１以上の光測定値、および／またはセンサー１００の１以上の温度センサーからの１以上の温度測定値を包含することができる。いくつかの態様において、トランシーバー１０１は、センサー１００から受け取った測定情報から分析物（例えば、グルコース）濃度を計算することができる。
[0021]いくつかの非限定的な態様において、トランシーバー１０１は、ハンドヘルドデバイスまたはオンボディ(on-body)／ウェアラブルデバイスであることができる。例えば、トランシーバー１０１がオンボディ／ウェアラブルデバイスであるいくつかの態様において、トランシーバー１０１は、バンド（例えば、アームバンドまたはリストバンド）および／または接着剤によって適所に保持されることができ、トランシーバー１０１は、測定コマンド（すなわち、測定情報の要求）をセンサー１００に（例えば、２分毎など定期的に、および／またはユーザーの起動時に）伝達することができる。トランシーバー１０１がハンドヘルドデバイスであるいくつかの態様では、センサー埋め込み部位の上方の範囲内（すなわち、センサー１００の近接内）にトランシーバー１０１を位置付ける（すなわち、ホバリングまたはスワイプする／揺り動かす／通過させる）ことにより、トランシーバー１０１は自動的に測定コマンドをセンサー１００に伝達し、センサー１００からデータを受け取ることができる。
[0022]いくつかの態様において、図１に示すように、トランシーバー１０１は、例えばコイルなどの誘導要素１０３を包含することができる。いくつかの態様において、トランシーバー１０１は、（例えば、コイルを使用することによって）電磁波または電気力学的場を生成して、センサー１００の誘導要素１１４に電流を誘導することができる。いくつかの非限定的な態様において、センサー１００は、誘導要素１１４で誘導される電流を使用して、センサー１００に電力を供給することができる。しかしながら、これは必須ではなく、いくつかの代替的態様において、センサー１００は、内部電源（例えば、電池）によって電力を供給されることができる。
[0023]いくつかの態様において、トランシーバー１０１は、データ（例えば、コマンド）をセンサー１００に伝達することができる。例えば、いくつかの非限定的な態様において、トランシーバー１０１は、誘導要素１０３によって生成される電磁波を変調させることによって（例えば、トランシーバー１０１の誘導要素１０３を流れる電流を変調させることによって）、データを伝達することができる。いくつかの態様において、センサー１００は、トランシーバー１０１によって生成される電磁波における変調を検出／抽出することができる。さらに、トランシーバー１０１は、センサー１００からデータ（例えば、１以上のセンサー測定値）を受け取ることができる。例えば、いくつかの非限定的な態様において、トランシーバー１０１は、センサー１００によって生成される電磁波の変調を検出することにより、例えば、トランシーバー１０１の誘導要素１０３を流れる電流の変調を検出することにより、データを受け取ることができる。
[0024]いくつかの態様において、図１に示すように、センサー１００は、剛性および生体適合性を示すことができるセンサーハウジング１０２（すなわち、本体、シェル、カプセル、またはケース）を包含することができる。代表的な態様において、センサーハウジング１０２は、例えば、アクリルポリマー（例えば、ポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ））などの適切な光学的に透過性のポリマー材料から形成することができる。
[0025]いくつかの態様において、図１に示すように、センサー１００は、分析物インジケーター１０６を包含することができる。いくつかの非限定的な態様において、分析物インジケーター１０６は、センサーハウジング１０２の外部表面の少なくとも一部にコーティングされているか、拡散しているか、付着しているか、または埋封されているポリマーグラフトであることができる。分析物インジケーター１０６（例えば、ポリマーグラフト）は、センサーハウジング１０２の表面全体、またはハウジング１０２の表面の１以上の部分のみを、覆っていることができる。センサーハウジング１０２の外側表面上に分析物インジケーター１０６をコーティングする代わりに、分析物インジケーター１０６を、堆積または付着など他の方法でセンサーハウジング１０２の外側表面上に配置してもよい。いくつかの態様において、分析物インジケーター１０６は、蛍光グルコース指示ポリマーであることができる。非限定的な一態様において、ポリマーは、生体適合性かつ安定であり、センサーハウジング１０２の表面上にグラフトされ、センサー１００の埋め込み後に間質液（ＩＳＦ）、血液または腹腔内液中のグルコースの直接的な測定が可能になるように設計される。いくつかの態様において、分析物インジケーター１０６はヒドロゲルであることができる。
[0026]いくつかの態様において、センサー１００の分析物インジケーター１０６（例えば、ポリマーグラフト）は、インジケーター分子１０４を包含することができる。インジケーター分子１０４は、分析物インジケーター１０６の全体にわたって、または分析物インジケーター１０６の１以上の部分のみの全体にわたって、分布することができる。インジケーター分子１０４は、ボロネート基を有することができる。インジケーター分子１０４は、蛍光インジケーター分子（例えば、化学名９－［Ｎ－［６－（４，４，５，５，－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラノ）－３－（トリフルオロメチル）ベンジル］－Ｎ－［３－（メタクリルアミド）プロピルアミノ］メチル］－１０－［Ｎ－［６－（４，４，５，５，－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラノ）－３－（トリフルオロメチル）ベンジル］－Ｎ－［２－（カルボキシエチル）アミノ］メチル］アントラセンナトリウム塩を有するＴＦＭ）または吸光性で非蛍光性のインジケーター分子であることができる。いくつかの態様において、インジケーター分子１０４は、分析物（例えば、グルコース、酸素、心臓マーカー、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、またはトリグリセリド）に可逆的に結合することができる。インジケーター分子１０４が分析物に結合すると、インジケーター分子は蛍光性になり、この場合、インジケーター分子１０４は励起光３２９を吸収し（または励起光３２９によって励起され）、光３３１を放出することができる。非限定的な一態様において、励起光３２９は約３７８ｎｍの波長を有することができ、放出光３３１は４００～５００ｎｍの範囲の波長を有することができる。分析物が結合しない場合、インジケーター分子１０４は、弱い蛍光性しか示さない可能性がある。
[0027]いくつかの態様において、センサー１００は光源１０８を包含することができ、光源は、例えば、発光ダイオード（ＬＥＤ）、または、インジケーター分子１０４と相互作用するある範囲の波長にわたる放射線を含む放射線を放出する他の光源であることができる。言い換えれば、光源１０８は、マトリックス層／ポリマー中のインジケーター分子１０４によって吸収される励起光３２９を放出することができる。上記のように、非限定的な一態様において、光源１０８は、約３７８ｎｍの波長で励起光３２９を放出することができる。
[0028]いくつかの態様において、センサー１００は、１以上の光検出器（例えば、フォトダイオード、フォトトランジスター、フォトレジスター、または他の感光性要素）を包含することもできる。例えば、図１に例示する態様において、センサー１００は第１の光検出器２２４および第２の光検出器２２６を有する。しかしながら、これは必須ではなく、いくつかの代替的態様において、センサー１００は第１の光検出器２２４のみを包含することができる。蛍光ベースのセンサーの場合、１以上の光検出器はインジケーター分子１０４によって放出される蛍光光に対し敏感であることができ、その結果、そのような蛍光光に応答して、インジケーター分子の蛍光レベル、したがって、対象分析物（例えば、グルコース）の量を示す信号が、光検出器（例えば、光検出器２２４）によって生成される。
[0029]光源１０８によって放出される励起光３２９の一部は、分析物インジケーター１０６から反射されて反射光３３３としてセンサー１００内に戻ることができ、吸収された励起光の一部は放出（蛍光発光）光３３１として放出されることができる。非限定的な一態様において、放出光３３１は励起光３２９の波長とは異なる波長を有することができる。反射光３３３および放出（蛍光発光）光３３１は、センサー１００の本体内の１以上の光検出器（例えば、第１および第２の光検出器２２４および２２６）によって吸収されることができる。
[0030]１以上の光検出器のそれぞれは、光の波長の特定のサブセットのみが通過することを可能にするフィルター１１２（図３参照）によって覆われていてもよい。いくつかの態様において、１以上のフィルター１１２は薄いガラスフィルターであることができる。いくつかの態様において、１以上のフィルター１１２は、ガラス上に堆積させた薄いフィルム（例えば、二色性）フィルターであることができ、狭い帯域の波長のみを通過させ、さもなければ、受け取った光の大部分を反射することができる。いくつかの態様において、フィルターは、光検出器上に直接堆積させた薄いフィルム（二色性）フィルターであることができ、狭い帯域の波長のみを通過させ、さもなければ、それが受け取った光の大部分を反射することができる。フィルター１１２は、同一であってもよいし（例えば、両方のフィルター１１２が信号を通過させることができてもよい）、異なっていてもよい（例えば、一方のフィルター１１２は参照フィルターであることができ、他方のフィルター１１２は信号フィルターであることができる）。
[0031]非限定的な一態様において、第２の（参照）光検出器２２６は、光源１０８から放出されるものと同じ波長（例えば、３７８ｎｍ）の光を通過させる参照フォトダイオードフィルターによって覆われていてもよい。第１の（信号）光検出器２２４は、分析物インジケーター１０６内の分子１０４から放出される蛍光発光光３３１の量を検出することができる。非限定的な一態様において、インジケーター分子１０４のピーク発光は４３５ｎｍ付近で生じる可能性があり、第１の光検出器２２４は、約４００ｎｍ～５００ｎｍの範囲の光を通過させる信号フィルターによって覆われていることができる。いくつかの態様において、より高いグルコースレベル／濃度は、分析物インジケーター１０６中の分子１０４のより多量の蛍光、したがって、第１の光検出器２２４に衝突するより多くの光子に対応する。
[0032]いくつかの態様において、図１に示すように、センサー１００は、基板１１６を包含することができる。いくつかの態様において、基板１１６は、回路構成要素（例えば、アナログおよび／またはデジタル回路構成要素）を実装するか、さもなければ取り付けることができる回路板（例えば、プリント回路板（ＰＣＢ）またはフレキシブルＰＣＢ）であることができる。しかしながら、いくつかの代替的態様において、基板１１６は、内部に回路が製作されている半導体基板であることができる。回路は、アナログおよび／またはデジタル回路を包含することができる。また、いくつかの半導体基板の態様では、半導体基板内に製作される回路に加えて、回路を、半導体基板１１６に実装するか、さもなければ取り付けることができる。言い換えれば、いくつかの半導体基板の態様において、別個の回路要素、集積回路（例えば、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ））および／または他の電子構成要素を包含することができる回路の一部または全部を半導体基板１１６内に製作することができ、回路の残りは半導体基板１１６に固定され、さまざまな固定された構成要素間に通信経路を提供することができる。
[0033]いくつかの態様において、センサー１００のセンサーハウジング１０２、分析物インジケーター１０６、インジケーター分子１０４、光源１０８、光検出器２２４、２２６、温度変換器６７０、基板１１６、および誘導要素１１４のうちの１以上は、２０１３年２月７日に出願された米国特許出願第１３／７６１８３９号、２０１３年７月９日に出願された米国特許出願第１３／９３７８７１号、および２０１２年１０月１１日に出願された米国特許出願第１３／６５００１６号の１以上に記載されている特徴の一部またはすべてを包含することができ、これらの特許出願のすべてを、全体的に参考として援用する。同様に、センサー１００および／またはトランシーバー１０１の構造および／または機能は、米国特許出願第１３／７６１８３９号、第１３／９３７８７１号、および第１３／６５００１６号のうちの１以上に記載されているとおりであることができる。
[0034]いくつかの態様において、センサー１００はトランシーバーインタフェースデバイスを包含することができ、トランシーバー１０１はセンサーインタフェースデバイスを包含することができる。センサー１００およびトランシーバー１０１が１つまたは複数のアンテナ（例えば、誘導要素１０３および１１４）を包含するいくつかの態様において、トランシーバーインタフェースデバイスはセンサー１００の誘導要素１１４を包含することができ、センサーインタフェースデバイスはトランシーバー１０１の誘導要素１０３を包含することができる。センサー１００とトランシーバー１０１との間に有線接続が存在する経皮的態様のいくつかにおいて、トランシーバーインターフェースデバイスおよびセンサーインターフェースデバイスは有線接続を包含することができる。
[0035]図２および図３は、図１に例示したセンサーシステムに用いることができる本発明の観点を具現化するセンサー１００の非限定的な態様を例示する。図２および図３は、それぞれ、センサー１００の非限定的な態様の斜視図および分解図を例示する。
[0036]いくつかの態様において、図３に例示するように、センサーハウジング１０２はエンドキャップ１１３を包含することができる。いくつかの態様において、センサー１００は、１以上のコンデンサー１１８を包含することができる。１以上のコンデンサー１１８は、例えば、１以上の同調コンデンサーおよび／または１以上の調整コンデンサー(regulation capacitator)であることができる。１以上のコンデンサー１１８は、半導体基板１１６内に製作するには大きすぎて実用的でない可能性がある。さらに、１以上のコンデンサー１１８は、半導体基板１１６内に製作された１以上のコンデンサーに加えられてもよい。
[0037]いくつかの態様において、図３に例示するように、センサー１００はリフレクター１１９（すなわち、鏡）を包含することができる。リフレクター１１９は、半導体基板１１６の端部に取り付けることができる。非限定的な態様において、リフレクター１１９は、リフレクター１１９のフェース部分１２１が半導体基板１１６の上面（すなわち、光源１０８および１以上の光検出器１１０が実装または製作される、半導体基板１１６の側面）に概して垂直で、光源１０８に面するように、半導体基板１１６に取り付けることができる。リフレクター１１９のフェース１２１は、光源１０８によって放出される放射線を反射することができる。言い換えれば、リフレクター１１９は、光源１０８によって放出される放射線が、センサー１００の軸末端から出るのを遮ることができる。
[0038]本発明の一観点によれば、センサー１００が開発された目的の用途（決してそれが適している唯一の用途ではないが）は、動物（ヒトを含む）の生体内のさまざまな生物学的分析物を測定することである。例えば、センサー１００は、例えば人体内のグルコース、酸素、毒素、医薬品または他の薬物、ホルモン、および他の代謝性分析物を測定するために使用することができる。
[0039]いくつかの態様において、分析物インジケーター１０６およびインジケーター分子１０４の具体的な組成は、センサーを用いて検出することになる特定の分析物、および／または分析物を検出するためにセンサーが用いられる場所（例えば、皮下組織、血液、または腹膜）に応じて多様であることができる。いくつかの態様において、分析物インジケーター１０６は、分析物に対するインジケーター分子１０４の暴露を促進する。いくつかの態様において、インジケーター分子１０４は、インジケーター分子１０４を暴露する特定の分析物の濃度の関数である特性を示す（例えば、ある量の蛍光光を放出する）ことができる。
[0040]いくつかの態様において、センサー１００は、参考として本明細書中で全体を援用する米国特許第９９３１０６８号（Ｈｕｆｆｓｔｅｔｌｅｒ ｅｔ ａｌ．）に記載されているように、分析物インジケーターもしくはセンサーハウジング上に提供されるか、それに組み込まれるか、またはその中に分散させることができる、少なくとも１つの薬物溶出性ポリマーマトリックス、および／または触媒層、および／または１以上の治療薬を包含することができる。いくつかの態様において、１以上の治療薬は、分析物インジケーター１０６に組み込まれることができる。いくつかの態様において、センサー１００は、分析物インジケーター１０６の少なくとも一部を覆っている膜を包含することができ、１以上の治療薬は、膜内に組み込まれることができる。いくつかの態様において、１以上の治療薬としては、デキサメタゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベクロメタゾン、フルドロコルチゾン、それらの誘導体、およびそれらの類似体、グルココルチコイド、抗炎症薬、例えば、非ステロイド性抗炎症薬、例えば、限定されるものではないが、アセチルサリチル酸、イソブチルフェニルプロパン酸が挙げられる。
[0041]バイオセンサーなどの医療デバイスを使用者／患者の体内に埋め込むか、または挿入すると、体が、デバイスが機能するのに不利な有害な生理学的反応を示すことがある。この反応は、埋め込み手術に起因する感染から、体内に埋め込まれた異物の免疫学的応答まで、多岐にわたることができる。すなわち、埋め込み可能なバイオセンサーの性能は、感染に対する免疫学的応答またはデバイス自体を介して、インビボで妨害されるか、または永久的に損傷を受ける可能性がある。とりわけ、分析物インジケーター１０６の性能は、センサー１００が埋め込まれる体の免疫学的応答によって悪化する可能性がある。例えば、先に説明したように、好中球を含む白血球は、埋め込まれたセンサー１００を攻撃することがある。好中球はとりわけ過酸化水素を放出し、これは、インジケーター分子１０４を劣化させることができる（例えば、インジケーター分子１０４のボロネート基を酸化し、インジケーター分子１０４がグルコースに結合する能力を無効化することによって）。
[0042]いくつかの態様において、分析物インジケーター１０６は、センサーデバイスのシグナルインテグリティーまたは性能を損なうことなく、１以上の劣化種と相互作用または反応する１以上の添加剤を包含することができる。いくつかの態様において、添加剤は、センサーハウジング１０２の少なくとも一部を覆っていることができる分析物インジケーター１０６に組み込まれることができる。劣化種としては、過酸化水素、反応性酸素種、反応性窒素種、フリーラジカル、酵素、および金属イオンのうちの１以上を挙げることができる。いくつかの態様において、添加剤は、インジケーター分子１０４と共重合することができる。いくつかの態様では、１以上の添加剤を、分析物インジケーター１０６中に提供することができる（例えば、ポリマーグラフト）。いくつかの態様において、１以上の添加剤は、劣化種と相互作用および／または反応することができる。いくつかの態様において、１以上の添加剤は劣化種を中和することができる。いくつかの態様において、１以上の添加剤は、劣化種に結合することができる。いくつかの態様において、１以上の添加剤は劣化種を封鎖して、劣化種による分析物インジケーターの劣化を阻害、低減および／または防止することができる。したがって、いくつかの態様において、１以上の添加剤は、分析物インジケーター１０６の劣化を低減する。
[0043]いくつかの非限定的な態様において、１以上の添加剤は、センサーのシグナルインテグリティーまたは性能を損なうことなく劣化種と相互作用するボロネートおよびボロン酸含有部分化合物であることができる。
[0044]いくつかの非限定的な態様において、生きている動物（例えば、ヒト）内の媒質（例えば、間質液）中の分析物（例えば、グルコース）の測定のためのセンサー１００は、以下の構成要素のうちの１以上を含有する：センサーハウジング１０２；センサーハウジング１０２内にあり、励起光３２９を放出するように構成された光源１０８；センサーハウジング１０２の一部を覆っている分析物インジケーター１０６、分析物インジケーター１０６の一部であり、分析物に可逆的に結合し、励起光によって照射されるように位置付けられ、生きている動物内の媒質中の分析物の量を示す光３３１を放出するように構成されている、１以上のインジケーター分子１０４；センサーハウジング１０２内にあり、１以上のインジケーター分子１０４によって放出される光３３１に対し敏感であり、生きている動物内の媒質中の分析物の量を示す信号を生成するように構成されている、光検出器２２４；ならびに、センサー１００のシグナルインテグリティーまたは性能を損なうことなく劣化種と相互作用する、ボロネートおよびボロン酸含有部分を有する１以上の化合物。いくつかの非限定的な態様において、センサー１００は、分析物インジケーター１０６上に提供されているか、またはそれに組み込まれている、薬物溶出性マトリックスおよび／または触媒層を包含することができる。
[0045]いくつかの非限定的な態様において、ボロネートまたはボロン酸含有部分を含有する１以上の化合物は、式Ｉのボロン酸化合物であることができる：Ｒ－Ｂ（ＯＨ）２［式Ｉ］。いくつかの態様において、Ｒは、水素、ヒドロキシル、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、アリール基、ヘテロアリール、環式基、多環式基、および／またはＮＲ１Ｒ２から選択される。いくつかの態様において、Ｒ１およびＲ２は同一または異なっていることができ、それぞれ、水素原子、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、アリール基、ヘテロアリール、環式基、多環式基、カルボン酸、ビニル基、アクリレート基、アクリロイル基、またはメタクリレート基を表すことができる。
[0046]いくつかの非限定的な例において、１以上のボロン酸含有部分化合物は、以下のフェニルボロン酸含有化合物の１以上を包含することができる：
［式中、１以上のＲは、独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、アリール基、ヘテロアリール、環式基、多環式基、および／またはＮＲ１Ｒ２から選択することができる］。いくつかの態様において、Ｒ１およびＲ２は同一または異なっていることができ、それぞれ、水素原子、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、アリール基、ヘテロアリール、環式基、多環式基、カルボン酸、ビニル基、アクリレート基、アクリロイル基、またはメタクリレート基を表すことができる。いくつかの非限定的な例において、１以上のボロン酸含有部分化合物は、以下の化合物のうちの１以上を包含することができる：
[0047]いくつかの非限定的な態様において、ボロネートまたはボロン酸含有部分を含有する１以上の化合物は、式ＩＩのボロネート化合物：
［式ＩＩ］であることができ、式中、Ｒは、独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、アリール基、ヘテロアリール、環式基、多環式基、および／またはＮＲ１Ｒ２［式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なっており、それぞれ、水素原子、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、アリール基、ヘテロアリール、環式基、多環式基、カルボン酸、ビニル基、アクリレート基、アクリロイル基、またはメタクリレート基を表す］から選択され、ＸおよびＹ＝アルキルである。
[0048]いくつかの非限定的な態様では、ボロネートまたはボロン酸含有部分を含有する１以上の化合物を、分析物センサー１００の分析物インジケーター１０６（例えば、ポリマーグラフト）に提供することができる。いくつかの非限定的な態様において、ボロネートまたはボロン酸含有部分を含有する１以上の化合物は、ボロネートまたはボロン酸含有部分を含有する１以上の化合物をコモノマーとしてインジケーターモノマーおよび１以上のアクリレートモノマーと重合することにより、分析物インジケーター１０６に組み込むことができる。いくつかの非限定的な態様において、ボロネートまたはボロン酸含有部分を含有する１以上の化合物は、式ＩＩＩに従った４つのモノマーのコモノマーとして提供することができる：
ＡＢＣＤ［式ＩＩＩ］［式中、Ａはインジケーターモノマーであり、Ｂはメタクリレートモノマーであり、Ｃはポリエチレングリコールモノマーであり、Ｄはボロネートまたはボロン酸含有部分化合物モノマーであり、ポリマー全体に関しＡは０．００１～１０重量％、Ｂは１～９９重量％、Ｃは１～９９重量％、およびＤは０．００１～９９重量％である］。いくつかの観点において、ポリマー全体に関しＡは０．０１～１０重量％、Ｂは１～９９重量％、Ｃは１～９９重量％、およびＤは０．０１～９９重量％である。
ＡＢＣＤ［式ＩＩＩ］［式中、Ａはインジケーターモノマーであり、Ｂはメタクリレートモノマーであり、Ｃはポリエチレングリコールモノマーであり、Ｄはボロネートまたはボロン酸含有部分化合物モノマーであり、ポリマー全体に関しＡは０．００１～１０重量％、Ｂは１～９９重量％、Ｃは１～９９重量％、およびＤは０．００１～９９重量％である］。いくつかの観点において、ポリマー全体に関しＡは０．０１～１０重量％、Ｂは１～９９重量％、Ｃは１～９９重量％、およびＤは０．０１～９９重量％である。
[0049]いくつかの非限定的な態様において、分析物インジケーター１０６は、４つのモノマーを含有することができる：（ｉ）ＴＦＭ蛍光インジケーター、（ｉｉ）メタクリレートであるヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、（ｉｉｉ）ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、および（ｉｖ）式Ｉのボロネートまたはボロン酸含有部分。いくつかの態様において、ＰＥＧは、ポリエチレングリコールメタクリレート（ＰＥＧ－メタクリレート）またはポリエチレングリコールジアクリレート（ＰＥＧ－ジアクリレートまたはＰＥＧＤＡ）であることができ、式Ｉのボロネートまたはボロン酸含有部分モノマーは、４－ビニルボロン酸含有部分であることができる。いくつかの態様において、４つのモノマーは、特定のモル比にあることができる。例えば、分析物インジケーター１０６が不透明であるいくつかの非限定的な態様において、分析物インジケーター１０６は０．００１～１０モルパーセントを構成することができ、ＨＥＭＡは１０～９０モルパーセントを構成することができ、ＰＥＧＤＡは１０～９０モルパーセントを構成することができ、４－ビニルボロン酸含有部分は０．００１～９０モルパーセントを構成することができる。この配合に関し、組み合わされた（すなわち全体的）モノマーは、一例において、重合反応に用いられる重合溶液の３０体積％であることができ、重合溶液の残りは水であることができる（すなわち、重合溶液は７０体積％の水であることができる）。他の例の場合、非限定的な一態様において、分析物インジケーター１０６は、５０体積％の水および５０体積％のモノマーであるポリマー溶液を用いて作ることができる。
[0050]いくつかの態様において、ボロネートまたはボロン酸含有部分を含有する化合物の相対的モルパーセントは、特定の範囲内にあることができる。いくつかの態様において、ボロネートまたはボロン酸含有部分を含有する化合物の相対的モルパーセントは、０．１～１００モルパーセントの範囲である。ボロネートまたはボロン酸含有部分を含有する化合物の相対的モルパーセントがこの範囲を超える場合、ヒドロゲルは形成しない。ボロネートまたはボロン酸含有部分を含有する化合物の相対的モルパーセントがこの範囲を下回る場合、本開示に記載する予想外の寿命および機能性促進効果を得ることはできない。いくつかの態様において、ＰＥＧＤＡは架橋剤として働き、スポンジ様マトリックス／ヒドロゲルを作り出すことができる。いくつかの非限定的な態様において、ＰＥＧ含有グラフト／ヒドロゲルは、混合物に十分な量の追加的ＰＥＧが加えられた場合（すなわち、より高濃度のＰＥＧで作製された場合）は清澄になる可能性があり、清澄なポリマーグラフト１０６はそのような配合から作られる。例えば、非限定的な一態様において、ポリマーグラフト１０６は、５０～６０体積％の水および４０～５０体積％のモノマーであるポリマー溶液を用いて作ることができ、ＴＦＭ蛍光インジケーター、ＨＥＭＡ、ＰＥＧ－メタクリレート、およびボロネートまたはボロン酸含有部分を含有する化合物は、重量に基づき、溶液中のモノマーの０．０１～１０％、１～９９％、１～９９％、および０．０１～９９％を構成することができる。いくつかの態様において、ポリマーグラフトは、従来のラジカル重合を用いて合成することができる。
[0051]添加剤含有分析物インジケーターを包含する埋め込まれたセンサーは、添加剤含有分析物インジケーターを包含しないセンサーに比べ、改善された性能を有することができる。例えば、いくつかの非限定的な態様において、添加剤は、センサー１００の寿命および機能性を改善することができる。表１は、動物モデル（モルモット）において１５日後の、ポリマーグラフト中に添加剤を有さないセンサー（対照）での分析物信号変調（Ｓ）を、ポリマーグラフト中に添加剤を有するセンサー１００の非限定的な態様（試料ＩＤ＝Ｈ）と比較した実験結果を示す。
[0052]表１は、インビボで１５日後に、対照試料（添加剤なし）の変調は８７％から５７％に低下したことを示しており、これは、埋め込んでから１５日後に最初の変調の６６％しか残っていなかったことを意味する。対照的に、試料Ｈ（添加剤を含む）の変調％は１０４％から９８％に低下しており、これは、最初の変調が９４％もが残っていたことを意味する。したがって、動物モデルにおける１５日間での分析物インジケーターの変調の非限定的な実験結果は、添加剤含有ポリマーグラフトがセンサーの寿命および機能性を著しく向上させることを示している。
[0053]上記で、図面を参照して本発明の態様について十分に記載してきた。本発明をこれらの好ましい態様に基づいて記載してきたが、本発明の精神および範囲内で、記載した態様に特定の修正、変形および代替的構築を行うことができることは、当業者には明らかであろう。例えば、いくつかの態様において、分析物センサー１００は光学的センサーであることができるが、これは必須ではなく、１以上の代替的態様において、分析物センサーは、例えば、電気化学的センサー、拡散センサーまたは圧力センサーなど、さまざまなタイプの分析物センサーであることができる。また、いくつかの態様において、分析物センサー１００は埋め込み可能なセンサーであることができるが、これは必須ではなく、いくつかの代替的態様において、分析物センサーは、外部トランシーバーへの有線接続を有する経皮センサーであることができる。例えば、いくつかの代替的態様において、分析物センサー１００は、経皮針（例えば、その先端において）の中または上に位置決めすることができる。これらの態様では、アンテナ（例えば、誘導要素１１４）を使用する無線通信の代わりに、分析物センサーは、外部トランシーバーと、分析物センサーを包含するトランシーバー経皮針との間に接続された１以上のワイヤーを使用して、外部トランシーバーと通信することができる。他の例では、いくつかの代替的態様において、分析物センサーはカテーテル内に位置決めすることができ（例えば、静脈内血糖モニタリングのために）、外部トランシーバーと（無線で、またはワイヤーを使用して）通信することができる。
本発明は以下の態様を含む。
[１]
生きている動物内の媒質中の分析物を測定するためのセンサーであって、
センサーハウジング；
センサーハウジングの少なくとも一部を覆っている分析物インジケーター；および
分析物インジケーターの劣化を低減する、ボロネートまたはボロン酸部分を含有する１以上の化合物；
を含む、前記センサー。
[２]
センサーが、生きている動物内に埋め込み可能である、１に記載のセンサー。
[３]
ボロネートまたはボロン酸部分を含有する１以上の化合物が、分析物インジケーターとのコモノマーである、１および２のいずれか一項に記載のセンサー。
[４]
ボロネートまたはボロン酸部分を含有する１以上の化合物が、ヒドロゲル中の分析物インジケーターとのコモノマーである、１～３のいずれか一項に記載のセンサー。
[５]
ボロネートまたはボロン酸部分を含有する１以上の化合物が、センサーハウジングの少なくとも一部を覆っているヒドロゲルに閉じ込められている、１および２のいずれか一項に記載のセンサー。
[６]
ボロネートまたはボロン酸部分を含有する１以上の化合物が、分析物インジケーターの化学的劣化および／または酸化を低減する、１～５のいずれか一項に記載のセンサー。
[７]
ボロネートまたはボロン酸部分を含有する１以上の化合物が、分析物インジケーターの劣化速度を低減する、６に記載のセンサー。
[８]
ボロネートまたはボロン酸部分を含有する１以上の化合物が劣化種に結合する、６に記載のセンサー。
[９]
ボロン酸含有部分を含有する１以上の化合物が劣化種を封鎖して、劣化種による分析物インジケーターの劣化を低減および／または防止する、６～８のいずれか一項に記載のセンサー。
[１０]
ボロン酸含有部分を含有する１以上の化合物が、
式Ｉの化合物：Ｒ－Ｂ（ＯＨ） ２ ［式Ｉ］、［式Ｉ中のＲは、水素、ヒドロキシル、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、アリール基、ヘテロアリール、環式基、多環式基、および／またはＮＲ １ Ｒ ２ ［式中、Ｒ １ およびＲ ２ は、同一または異なっていることができ、それぞれ、水素原子、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、アリール基、ヘテロアリール、環式基、多環式基、カルボン酸、ビニル基、アクリレート基、アクリロイル基、またはメタクリレート基を表すことができる］から選択される］、あるいは
フェニルボロン酸化合物
［フェニルボロン酸化合物中の１以上のＲは、独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、アリール基、ヘテロアリール、環式基、多環式基、および／またはＮＲ
１
Ｒ
２
［式中、Ｒ
１
およびＲ
２
は、同一または異なっており、それぞれ、水素原子、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、アリール基、ヘテロアリール、環式基、多環式基、カルボン酸、ビニル基、アクリレート基、アクリロイル基、またはメタクリレート基を表す］から選択される］、あるいは
式ＩＩのボロネート化合物：
［式ＩＩ］［式ＩＩ中のＲは、独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、アリール基、ヘテロアリール、環式基、多環式基、および／またはＮＲ
１
Ｒ
２
［式中、Ｒ
１
およびＲ
２
は、同一または異なっており、それぞれ、水素原子、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、アリール基、ヘテロアリール、環式基、多環式基、カルボン酸、ビニル基、アクリレート基、アクリロイル基、またはメタクリレート基を表す］から選択され、ＸおよびＹ＝アルキルである］、あるいは
それらの組み合わせ、
から選択される、１～９のいずれか一項に記載のセンサー。
[１１]
ボロネートまたはボロン酸部分を含有する化合物が、２－アクリルアミドフェニルボロン酸、３－（アクリルアミド）フェニルボロン酸、４－ビニルボロン酸含有部分、および（３－メタクリルアミドフェニル）ボロン酸から選択される、１～１０のいずれか一項に記載のセンサー。
[１２]
センサーハウジングの少なくとも一部を覆っている分析物インジケーターが、式ＩＩ：Ａ ｘ Ｂ ｙ Ｃ ｚ Ｄ ｗ ［式ＩＩ］
［式中、Ａは分析物インジケーターモノマーであり、Ｂはメタクリレートモノマーであり、Ｃはポリエチレングリコールモノマーであり、Ｄは、ボロネートまたはボロン酸部分を含有する化合物またはモノマーであり、ポリマー全体に関しＡは０．０１～１０重量％、Ｂは１～９９重量％、Ｃは１～９９重量％、およびＤは０．０１～９９重量％である］
に従った４つのモノマーのコモノマーを含むポリマーを含む、１～１１のいずれか一項に記載のセンサー。
[１３]
ボロネートまたはボロン酸部分を含有する１以上の化合物が、分析物インジケーターモノマーに対し０．１～１００のモル比で提供される、１１または１２に記載のセンサー。
[１４]
センサーが、センサーハウジングの一部を覆っている少なくとも１つの薬物溶出性ポリマーマトリックスを含む、１～１３のいずれか一項に記載のセンサー。
[１５]
生きている動物内の媒質中の分析物を測定するためのセンサーの作製方法であって、
施用される分析物インジケーターがセンサーハウジングの少なくとも一部を覆うように、分析物インジケーターをセンサーのセンサーハウジングに施用すること、これに関し、該分析物インジケーターは、分析物インジケーターの劣化を低減する、ボロネートまたはボロン酸部分を含有する１以上の化合物を含む；
を含む、前記方法。
[１６]
ボロネートまたはボロン酸部分を含有する１以上の化合物が、分析物インジケーターとのコモノマーである、１５に記載の方法。
[１７]
ボロネートまたはボロン酸部分を含有する１以上の化合物が、ヒドロゲル中の分析物インジケーターとのコモノマーである、１５または１６に記載の方法。
[１８]
ボロネートまたはボロン酸部分を含有する１以上の化合物が、センサーハウジングの少なくとも一部を覆っているヒドロゲルに閉じ込められている、１５または１６に記載の方法。
[１９]
ボロネートまたはボロン酸部分を含有する１以上の化合物が、分析物インジケーターの化学的劣化および／または酸化を低減する、１５～１８のいずれか一項に記載の方法。
[２０]
ボロネートまたはボロン酸部分を含有する１以上の化合物が、センサーデバイスのシグナルインテグリティーまたは性能を損なうことなく劣化種と相互作用または反応し、該劣化種が、過酸化水素、反応性酸素種、反応性窒素種、酵素、フリーラジカル、または金属イオンである、１５～１９のいずれか一項に記載の方法。
[２１]
ボロネートまたはボロン酸部分を含有する１以上の化合物が、分析物インジケーターの劣化速度を低減する、２０に記載の方法。
[２２]
ボロネートまたはボロン酸部分を含有する１以上の化合物が劣化種に結合する、２０または２１に記載の方法。
[２３]
ボロネートまたはボロン酸部分を含有する１以上の化合物が劣化種を封鎖して、劣化種による分析物インジケーターの劣化を低減および／または防止する、２０～２２のいずれか一項に記載の方法。
[２４]
ボロン酸含有部分を含有する１以上の化合物が、
式Ｉの化合物：Ｒ－Ｂ（ＯＨ） ２ ［式Ｉ］、［式Ｉ中のＲは、水素、ヒドロキシル、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、アリール基、ヘテロアリール、環式基、多環式基、および／またはＮＲ １ Ｒ ２ ［式中、Ｒ １ およびＲ ２ は、同一または異なっていることができ、それぞれ、水素原子、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、アリール基、ヘテロアリール、環式基、多環式基、カルボン酸、ビニル基、アクリレート基、アクリロイル基、またはメタクリレート基を表すことができる］から選択される］、あるいは
フェニルボロン酸化合物
［フェニルボロン酸化合物中の１以上のＲは、独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、アリール基、ヘテロアリール、環式基、多環式基、および／またはＮＲ
１
Ｒ
２
［式中、Ｒ
１
およびＲ
２
は、同一または異なっており、それぞれ、水素原子、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、アリール基、ヘテロアリール、環式基、多環式基、カルボン酸、ビニル基、アクリレート基、アクリロイル基、またはメタクリレート基を表す］から選択される］、あるいは
式ＩＩのボロネート化合物：
［式ＩＩ］［式ＩＩ中のＲは、独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、アリール基、ヘテロアリール、環式基、多環式基、および／またはＮＲ
１
Ｒ
２
［式中、Ｒ
１
およびＲ
２
は、同一または異なっており、それぞれ、水素原子、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、アリール基、ヘテロアリール、環式基、多環式基、カルボン酸、ビニル基、アクリレート基、アクリロイル基、またはメタクリレート基を表す］から選択され、ＸおよびＹ＝アルキルである］、あるいは
それらの組み合わせ、
から選択される、１５～２３のいずれか一項に記載の方法。
[２５]
ボロネートまたはボロン酸部分を含有する化合物が、２－アクリルアミドフェニルボロン酸、３－（アクリルアミド）フェニルボロン酸、４－ビニルボロン酸含有部分、および（３－メタクリルアミドフェニル）ボロン酸から選択される、１６～２４のいずれか一項に記載の方法。
[２６]
センサーハウジングの少なくとも一部を覆っている分析物インジケーターが、式ＩＩＩ：ＡＢＣＤ［式ＩＩＩ］
［式中、Ａは分析物インジケーターモノマーであり、Ｂはメタクリレートモノマーであり、Ｃはポリエチレングリコールモノマーであり、Ｄは、ボロネートまたはボロン酸部分を含有する化合物またはモノマーであり、ポリマー全体に関しＡは０．０１～１０重量％、Ｂは１～９９重量％、Ｃは１～９９重量％、およびＤは０．０１～９９重量％である］
に従った４つのモノマーのコモノマーを含むポリマーを含む、１６～２５のいずれか一項に記載の方法。
[２７]
ボロネートまたはボロン酸部分を含有する１以上の化合物が、分析物インジケーターモノマーに対し０．１～１００のモル比で提供される、２５または２６に記載の方法。
本発明は以下の態様を含む。
[１]
生きている動物内の媒質中の分析物を測定するためのセンサーであって、
センサーハウジング；
センサーハウジングの少なくとも一部を覆っている分析物インジケーター；および
分析物インジケーターの劣化を低減する、ボロネートまたはボロン酸部分を含有する１以上の化合物；
を含む、前記センサー。
[２]
センサーが、生きている動物内に埋め込み可能である、１に記載のセンサー。
[３]
ボロネートまたはボロン酸部分を含有する１以上の化合物が、分析物インジケーターとのコモノマーである、１および２のいずれか一項に記載のセンサー。
[４]
ボロネートまたはボロン酸部分を含有する１以上の化合物が、ヒドロゲル中の分析物インジケーターとのコモノマーである、１～３のいずれか一項に記載のセンサー。
[５]
ボロネートまたはボロン酸部分を含有する１以上の化合物が、センサーハウジングの少なくとも一部を覆っているヒドロゲルに閉じ込められている、１および２のいずれか一項に記載のセンサー。
[６]
ボロネートまたはボロン酸部分を含有する１以上の化合物が、分析物インジケーターの化学的劣化および／または酸化を低減する、１～５のいずれか一項に記載のセンサー。
[７]
ボロネートまたはボロン酸部分を含有する１以上の化合物が、分析物インジケーターの劣化速度を低減する、６に記載のセンサー。
[８]
ボロネートまたはボロン酸部分を含有する１以上の化合物が劣化種に結合する、６に記載のセンサー。
[９]
ボロン酸含有部分を含有する１以上の化合物が劣化種を封鎖して、劣化種による分析物インジケーターの劣化を低減および／または防止する、６～８のいずれか一項に記載のセンサー。
[１０]
ボロン酸含有部分を含有する１以上の化合物が、
式Ｉの化合物：Ｒ－Ｂ（ＯＨ） ２ ［式Ｉ］、［式Ｉ中のＲは、水素、ヒドロキシル、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、アリール基、ヘテロアリール、環式基、多環式基、および／またはＮＲ １ Ｒ ２ ［式中、Ｒ １ およびＲ ２ は、同一または異なっていることができ、それぞれ、水素原子、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、アリール基、ヘテロアリール、環式基、多環式基、カルボン酸、ビニル基、アクリレート基、アクリロイル基、またはメタクリレート基を表すことができる］から選択される］、あるいは
フェニルボロン酸化合物
式ＩＩのボロネート化合物：
それらの組み合わせ、
から選択される、１～９のいずれか一項に記載のセンサー。
[１１]
ボロネートまたはボロン酸部分を含有する化合物が、２－アクリルアミドフェニルボロン酸、３－（アクリルアミド）フェニルボロン酸、４－ビニルボロン酸含有部分、および（３－メタクリルアミドフェニル）ボロン酸から選択される、１～１０のいずれか一項に記載のセンサー。
[１２]
センサーハウジングの少なくとも一部を覆っている分析物インジケーターが、式ＩＩ：Ａ ｘ Ｂ ｙ Ｃ ｚ Ｄ ｗ ［式ＩＩ］
［式中、Ａは分析物インジケーターモノマーであり、Ｂはメタクリレートモノマーであり、Ｃはポリエチレングリコールモノマーであり、Ｄは、ボロネートまたはボロン酸部分を含有する化合物またはモノマーであり、ポリマー全体に関しＡは０．０１～１０重量％、Ｂは１～９９重量％、Ｃは１～９９重量％、およびＤは０．０１～９９重量％である］
に従った４つのモノマーのコモノマーを含むポリマーを含む、１～１１のいずれか一項に記載のセンサー。
[１３]
ボロネートまたはボロン酸部分を含有する１以上の化合物が、分析物インジケーターモノマーに対し０．１～１００のモル比で提供される、１１または１２に記載のセンサー。
[１４]
センサーが、センサーハウジングの一部を覆っている少なくとも１つの薬物溶出性ポリマーマトリックスを含む、１～１３のいずれか一項に記載のセンサー。
[１５]
生きている動物内の媒質中の分析物を測定するためのセンサーの作製方法であって、
施用される分析物インジケーターがセンサーハウジングの少なくとも一部を覆うように、分析物インジケーターをセンサーのセンサーハウジングに施用すること、これに関し、該分析物インジケーターは、分析物インジケーターの劣化を低減する、ボロネートまたはボロン酸部分を含有する１以上の化合物を含む；
を含む、前記方法。
[１６]
ボロネートまたはボロン酸部分を含有する１以上の化合物が、分析物インジケーターとのコモノマーである、１５に記載の方法。
[１７]
ボロネートまたはボロン酸部分を含有する１以上の化合物が、ヒドロゲル中の分析物インジケーターとのコモノマーである、１５または１６に記載の方法。
[１８]
ボロネートまたはボロン酸部分を含有する１以上の化合物が、センサーハウジングの少なくとも一部を覆っているヒドロゲルに閉じ込められている、１５または１６に記載の方法。
[１９]
ボロネートまたはボロン酸部分を含有する１以上の化合物が、分析物インジケーターの化学的劣化および／または酸化を低減する、１５～１８のいずれか一項に記載の方法。
[２０]
ボロネートまたはボロン酸部分を含有する１以上の化合物が、センサーデバイスのシグナルインテグリティーまたは性能を損なうことなく劣化種と相互作用または反応し、該劣化種が、過酸化水素、反応性酸素種、反応性窒素種、酵素、フリーラジカル、または金属イオンである、１５～１９のいずれか一項に記載の方法。
[２１]
ボロネートまたはボロン酸部分を含有する１以上の化合物が、分析物インジケーターの劣化速度を低減する、２０に記載の方法。
[２２]
ボロネートまたはボロン酸部分を含有する１以上の化合物が劣化種に結合する、２０または２１に記載の方法。
[２３]
ボロネートまたはボロン酸部分を含有する１以上の化合物が劣化種を封鎖して、劣化種による分析物インジケーターの劣化を低減および／または防止する、２０～２２のいずれか一項に記載の方法。
[２４]
ボロン酸含有部分を含有する１以上の化合物が、
式Ｉの化合物：Ｒ－Ｂ（ＯＨ） ２ ［式Ｉ］、［式Ｉ中のＲは、水素、ヒドロキシル、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、アリール基、ヘテロアリール、環式基、多環式基、および／またはＮＲ １ Ｒ ２ ［式中、Ｒ １ およびＲ ２ は、同一または異なっていることができ、それぞれ、水素原子、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、アリール基、ヘテロアリール、環式基、多環式基、カルボン酸、ビニル基、アクリレート基、アクリロイル基、またはメタクリレート基を表すことができる］から選択される］、あるいは
フェニルボロン酸化合物
式ＩＩのボロネート化合物：
それらの組み合わせ、
から選択される、１５～２３のいずれか一項に記載の方法。
[２５]
ボロネートまたはボロン酸部分を含有する化合物が、２－アクリルアミドフェニルボロン酸、３－（アクリルアミド）フェニルボロン酸、４－ビニルボロン酸含有部分、および（３－メタクリルアミドフェニル）ボロン酸から選択される、１６～２４のいずれか一項に記載の方法。
[２６]
センサーハウジングの少なくとも一部を覆っている分析物インジケーターが、式ＩＩＩ：ＡＢＣＤ［式ＩＩＩ］
［式中、Ａは分析物インジケーターモノマーであり、Ｂはメタクリレートモノマーであり、Ｃはポリエチレングリコールモノマーであり、Ｄは、ボロネートまたはボロン酸部分を含有する化合物またはモノマーであり、ポリマー全体に関しＡは０．０１～１０重量％、Ｂは１～９９重量％、Ｃは１～９９重量％、およびＤは０．０１～９９重量％である］
に従った４つのモノマーのコモノマーを含むポリマーを含む、１６～２５のいずれか一項に記載の方法。
[２７]
ボロネートまたはボロン酸部分を含有する１以上の化合物が、分析物インジケーターモノマーに対し０．１～１００のモル比で提供される、２５または２６に記載の方法。
１００ センサー
１０１ 外部トランシーバー
１０２ センサーハウジング
１０３ 誘導要素
１０４ インジケーター分子
１０６ 分析物インジケーター
１０８ 光源
１１０ 光検出器
１１２ フィルター
１１３ エンドキャップ
１１４ 誘導要素
１１６ 基板
１１８ コンデンサー
１１９ リフレクター
１２１ フェース部分
２２４ 第１の光検出器
２２６ 第２の光検出器
３２９ 励起光
３３１ 放出光
３３３ 反射光
６７０ 温度変換器
１０１ 外部トランシーバー
１０２ センサーハウジング
１０３ 誘導要素
１０４ インジケーター分子
１０６ 分析物インジケーター
１０８ 光源
１１０ 光検出器
１１２ フィルター
１１３ エンドキャップ
１１４ 誘導要素
１１６ 基板
１１８ コンデンサー
１１９ リフレクター
１２１ フェース部分
２２４ 第１の光検出器
２２６ 第２の光検出器
３２９ 励起光
３３１ 放出光
３３３ 反射光
６７０ 温度変換器
Claims (31)
- 生きている動物内の媒質中の分析物を測定するためのセンサーであって、
センサーハウジング；
センサーハウジングの少なくとも一部を覆っている分析物インジケーターであって、ボロネート基を含むインジケーター分子を含む分析物インジケーター；および
ボロネート基を含むインジケーター分子の劣化を低減する、ボロネートまたはボロン酸部分を含有する１以上の化合物を含む添加剤；
を含み、
前記添加剤におけるボロネートまたはボロン酸部分を含有する１以上の化合物が、
式Ｉの化合物：Ｒ－Ｂ（ＯＨ） ２ ［式Ｉ］、［式Ｉ中のＲは、水素、ヒドロキシル、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、アリール基、ヘテロアリール、環式基、多環式基、および／またはＮＲ １ Ｒ ２ ［式中、Ｒ １ およびＲ ２ は、同一または異なっていることができ、それぞれ、水素原子、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、アリール基、ヘテロアリール、環式基、多環式基、カルボン酸、ビニル基、アクリレート基、アクリロイル基、またはメタクリレート基を表すことができる］から選択される］、あるいは
フェニルボロン酸化合物
式ＩＩのボロネート化合物：
それらの組み合わせ、
から選択される、
前記センサー。 - センサーが、生きている動物内に埋め込み可能である、請求項１に記載のセンサー。
- 前記添加剤におけるボロネートまたはボロン酸部分を含有する１以上の化合物が、分析物インジケーターとのコモノマーである、請求項１および２のいずれか一項に記載のセンサー。
- 前記添加剤におけるボロネートまたはボロン酸部分を含有する１以上の化合物が、ヒドロゲル中の分析物インジケーターとのコモノマーである、請求項１～３のいずれか一項に記載のセンサー。
- 前記添加剤におけるボロネートまたはボロン酸部分を含有する１以上の化合物が、センサーハウジングの少なくとも一部を覆っているヒドロゲルに閉じ込められている、請求項１および２のいずれか一項に記載のセンサー。
- 前記添加剤におけるボロネートまたはボロン酸部分を含有する１以上の化合物が、分析物インジケーターの化学的劣化および／または酸化を低減する、請求項１～５のいずれか一項に記載のセンサー。
- 前記添加剤におけるボロネートまたはボロン酸部分を含有する１以上の化合物が、分析物インジケーターの劣化速度を低減する、請求項６に記載のセンサー。
- 前記添加剤におけるボロネートまたはボロン酸部分を含有する１以上の化合物が劣化種に結合し、劣化種が過酸化水素、反応性酸素種、反応性窒素種、フリーラジカル、酵素、又は金属イオンである、請求項６に記載のセンサー。
- 前記添加剤におけるボロネートまたはボロン酸部分を含有する１以上の化合物が劣化種を封鎖して、劣化種による分析物インジケーターの劣化を低減および／または防止する、請求項６～８のいずれか一項に記載のセンサー。
- 前記添加剤におけるボロネートまたはボロン酸部分を含有する１以上の化合物が、
式Ｉの化合物：Ｒ－Ｂ（ＯＨ）２［式Ｉ］、［式Ｉ中のＲは、水素、ヒドロキシル、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、アリール基、ヘテロアリール、環式基、多環式基、および／またはＮＲ１Ｒ２［式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なっていることができ、それぞれ、水素原子、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、アリール基、ヘテロアリール、環式基、多環式基、カルボン酸、ビニル基、アクリレート基、アクリロイル基、またはメタクリレート基を表すことができる］から選択される］
である、請求項１～９のいずれか一項に記載のセンサー。 - 前記添加剤におけるボロネートまたはボロン酸部分を含有する１以上の化合物が、
フェニルボロン酸化合物
である、請求項１～９のいずれか一項に記載のセンサー。 - 前記添加剤におけるボロネートまたはボロン酸部分を含有する１以上の化合物が、
式ＩＩのボロネート化合物：
である、請求項１～９のいずれか一項に記載のセンサー。 - 前記添加剤におけるボロネートまたはボロン酸部分を含有する１以上の化合物が、２－アクリルアミドフェニルボロン酸、３－（アクリルアミド）フェニルボロン酸、４－ビニルボロン酸含有部分、および（３－メタクリルアミドフェニル）ボロン酸から選択される、請求項１～９のいずれか一項に記載のセンサー。
- センサーハウジングの少なくとも一部を覆っている分析物インジケーターが、式ＩＩ：ＡｘＢｙＣｚＤｗ［式ＩＩ］
［式中、Ａは分析物インジケーターのモノマーであり、Ｂはメタクリレートモノマーであり、Ｃはポリエチレングリコールモノマーであり、Ｄは、ボロネートまたはボロン酸部分を含有する化合物またはモノマーであり、ポリマー全体に関しＡは０．０１～１０重量％、Ｂは１～９９重量％、Ｃは１～９９重量％、およびＤは０．０１～９９重量％である］
に従った４つのモノマーのコモノマーを含むポリマーを含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載のセンサー。 - 前記添加剤におけるボロネートまたはボロン酸部分を含有する１以上の化合物が、分析物インジケーターのモノマーに対し０．１～１００のモル比で提供される、請求項１３または請求項１４に記載のセンサー。
- センサーが、センサーハウジングの一部を覆っている少なくとも１つの薬物溶出性ポリマーマトリックスを含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載のセンサー。
- 生きている動物内の媒質中の分析物を測定するためのセンサーの作製方法であって、
施用される分析物インジケーターがセンサーハウジングの少なくとも一部を覆うように、分析物インジケーターをセンサーのセンサーハウジングに施用すること、これに関し、該分析物インジケーターは、ボロネート基を含むインジケーター分子を含む；そして
ボロネート基を含むインジケーター分子の劣化を低減する、ボロネートまたはボロン酸部分を含有する１以上の化合物を含む添加剤を前記分析物インジケーターに加えること；
を含み、
前記添加剤におけるボロネートまたはボロン酸部分を含有する１以上の化合物が、
式Ｉの化合物：Ｒ－Ｂ（ＯＨ） ２ ［式Ｉ］、［式Ｉ中のＲは、水素、ヒドロキシル、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、アリール基、ヘテロアリール、環式基、多環式基、および／またはＮＲ １ Ｒ ２ ［式中、Ｒ １ およびＲ ２ は、同一または異なっていることができ、それぞれ、水素原子、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、アリール基、ヘテロアリール、環式基、多環式基、カルボン酸、ビニル基、アクリレート基、アクリロイル基、またはメタクリレート基を表すことができる］から選択される］、あるいは
フェニルボロン酸化合物
式ＩＩのボロネート化合物：
それらの組み合わせ、
から選択される、
前記方法。 - 前記添加剤におけるボロネートまたはボロン酸部分を含有する１以上の化合物が、分析物インジケーターとのコモノマーである、請求項１７に記載の方法。
- 前記添加剤におけるボロネートまたはボロン酸部分を含有する１以上の化合物が、ヒドロゲル中の分析物インジケーターとのコモノマーである、請求項１７または請求項１８に記載の方法。
- 前記添加剤におけるボロネートまたはボロン酸部分を含有する１以上の化合物が、センサーハウジングの少なくとも一部を覆っているヒドロゲルに閉じ込められている、請求項１７または請求項１８に記載の方法。
- 前記添加剤におけるボロネートまたはボロン酸部分を含有する１以上の化合物が、分析物インジケーターの化学的劣化および／または酸化を低減する、請求項１７～１９のいずれか一項に記載の方法。
- 前記添加剤におけるボロネートまたはボロン酸部分を含有する１以上の化合物が、センサーデバイスのシグナルインテグリティーまたは性能を損なうことなく劣化種と相互作用または反応し、該劣化種が、過酸化水素、反応性酸素種、反応性窒素種、酵素、フリーラジカル、または金属イオンである、請求項１７～１９のいずれか一項に記載の方法。
- 前記添加剤におけるボロネートまたはボロン酸部分を含有する１以上の化合物が、分析物インジケーターの劣化速度を低減する、請求項２２に記載の方法。
- 前記添加剤におけるボロネートまたはボロン酸部分を含有する１以上の化合物が劣化種に結合する、請求項２２または請求項２３に記載の方法。
- 前記添加剤におけるボロネートまたはボロン酸部分を含有する１以上の化合物が劣化種を封鎖して、劣化種による分析物インジケーターの劣化を低減および／または防止する、請求項２２～２４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記添加剤におけるボロネートまたはボロン酸部分を含有する１以上の化合物が、
式Ｉの化合物：Ｒ－Ｂ（ＯＨ）２［式Ｉ］、［式Ｉ中のＲは、水素、ヒドロキシル、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、アリール基、ヘテロアリール、環式基、多環式基、および／またはＮＲ１Ｒ２［式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なっていることができ、それぞれ、水素原子、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、アリール基、ヘテロアリール、環式基、多環式基、カルボン酸、ビニル基、アクリレート基、アクリロイル基、またはメタクリレート基を表すことができる］から選択される］
である、請求項１７～２５のいずれか一項に記載の方法。 - 前記添加剤におけるボロネートまたはボロン酸部分を含有する１以上の化合物が、
フェニルボロン酸化合物
である、請求項１７～２５のいずれか一項に記載の方法。 - 前記添加剤におけるボロネートまたはボロン酸部分を含有する１以上の化合物が、
式ＩＩのボロネート化合物：
である、請求項１７～２５のいずれか一項に記載の方法。 - 前記添加剤におけるボロネートまたはボロン酸部分を含有する１以上の化合物が、２－アクリルアミドフェニルボロン酸、３－（アクリルアミド）フェニルボロン酸、４－ビニルボロン酸含有部分、および（３－メタクリルアミドフェニル）ボロン酸から選択される、請求項１７～２５のいずれか一項に記載の方法。
- センサーハウジングの少なくとも一部を覆っている分析物インジケーターが、式ＩＩＩ：ＡＢＣＤ［式ＩＩＩ］
［式中、Ａは分析物インジケーターのモノマーであり、Ｂはメタクリレートモノマーであり、Ｃはポリエチレングリコールモノマーであり、Ｄは、ボロネートまたはボロン酸部分を含有する化合物またはモノマーであり、ポリマー全体に関しＡは０．０１～１０重量％、Ｂは１～９９重量％、Ｃは１～９９重量％、およびＤは０．０１～９９重量％である］
に従った４つのモノマーのコモノマーを含むポリマーを含む、請求項１７～２９のいずれか一項に記載の方法。 - 前記添加剤におけるボロネートまたはボロン酸部分を含有する１以上の化合物が、分析物インジケーターのモノマーに対し０．１～１００のモル比で提供される、請求項２９または請求項３０に記載の方法。
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