CN102070756B - 一种糖响应型药物输送材料及其制备方法 - Google Patents
一种糖响应型药物输送材料及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102070756B CN102070756B CN2010105969066A CN201010596906A CN102070756B CN 102070756 B CN102070756 B CN 102070756B CN 2010105969066 A CN2010105969066 A CN 2010105969066A CN 201010596906 A CN201010596906 A CN 201010596906A CN 102070756 B CN102070756 B CN 102070756B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- bromide
- sugar
- under
- medicament delivery
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- QLWMDSAMEIJLQB-UHFFFAOYSA-N C1COB(c2ccccc2)OC1 Chemical compound C1COB(c2ccccc2)OC1 QLWMDSAMEIJLQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSFQEOKMZQTBPY-UHFFFAOYSA-N CCC1(COC(C=C)=O)COB(c2ccccc2)OC1 Chemical compound CCC1(COC(C=C)=O)COB(c2ccccc2)OC1 VSFQEOKMZQTBPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 CCCC(*1OCC(CC)(COC)CO1)=CC Chemical compound CCCC(*1OCC(CC)(COC)CO1)=CC 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明公开了一种糖响应型药物输送材料及其制备方法,属于生物材料领域。具有糖响应型高分子药物输送材料的化学结构如下:
Description
技术领域
本发明属于生物材料领域,具体涉及聚乙二醇为亲水片断,聚(2-苯硼酸酯-5-乙基-1,3-二氧己环)丙烯酸酯为疏水片断的糖响应型高分子药物输送材料及其制备方法。
背景技术
近年来,智能高分子材料在药物传输领域的研究已成为热门课题之一。药物到达目标患处后,药物载体通过对周围环境的变化或外界刺激产生智能响应,达到可控释放承载药物的目的。糖尿病是一种以高血糖特别是以餐后血糖升高为主要特征的代谢性疾病,降低血糖是目前治疗糖尿病的主要方法。由于血糖升高与进餐密切相关,而目前的给药方式难以达到同步和适量,临床上经常出现降糖效果不理想或低血糖反应,因此,寻找一种糖敏感材料作为糖尿病智能给药系统的载体显得尤为重要。糖敏感智能给药体系,可以实现体内自律给药,根据血糖浓度的变化自动调节胰岛素的释放,并且这种材料在体内是可降解的,对解决目前给药方式面临的困难具有重要的意义。苯硼酸以及苯硼酸的衍生物就是一种糖响应性的材料。苯硼酸(phenylboronic acid)衍生物在水溶液中有带电荷与不带电荷两种形式,这两种形式是可逆的,而自然界中又有大量这样的多羟基化合物,例如多糖等物质,它们许多存在于生物体内,并且对于生物体的生命活动有重要影响,因此可以利用苯硼酸将其对体内多羟基物质的识别功能用于自律式给药系统或调节某些生命活动。因此,设计具有糖响应性的高分子药物输送材料更能够充分利用体内环境变化,方便、安全、智能地在血糖浓度高的患病处选择性释放药物,达到高效治疗的目的。
到目前为止,大多数糖响应型高分子药物输送材料都是通过间氨基苯硼酸的氨基引入糖响应型官能团到聚合物结构中,完成智能性药物输送。然而在给药系统的应用中,还有一些问题亟待解决,例如在生理pH值(7.4)和生理温度(37℃)条件下,现有的苯硼酸衍生物对葡萄糖、唾液酸的识别能力低,对于体液中多羟基物质的选择性差等。
发明内容
本发明的目的在于解决现有糖响应药物输送载体材料中的问题,而提供一种以聚乙二醇为亲水片断,聚(2-苯硼酸酯-5-乙基-1,3-二氧己环)丙烯酸酯为疏水片断的糖响应型高分子药物输送材料及其制备方法。本发明所提供的高分子药物输送材料合成简便,糖响应前后生物相容性好,在生理pH值(7.4)和生理温度(37℃)条件下,高血糖浓度刺激下实现药物智能性释放。
本发明所提供的具有糖响应性高分子药物输送材料的化学结构如通式I所示:
式中,22≤n≤110,14≤m≤100,n,m为整数。
本发明所提供的具有糖响应性的高分子药物输送材料的制备方法,包括以下步骤:
1)将1,1,1-三羟甲基丙烷和苯硼酸按摩尔比为1∶1溶于甲苯溶液中,在N2的保护下,加热至甲苯回流,搅拌4小时后,将反应体系浓缩并干燥,得化合物II;
2)在0℃和氮气保护条件下,将化合物II和三乙胺按摩尔比为1∶1.2溶于二 氯甲烷中后,向反应液滴加丙烯酰氯的二氯甲烷溶液,丙烯酰氯与化合物II的摩尔比为1.2∶1.0,反应8小时后过滤并浓缩,柱层析分离,得到化合物III;
3)在0℃和氮气保护条件下,将聚乙二醇单甲醚和三乙胺按摩尔比为1∶2溶于二氯甲烷中后,向反应液滴加2-溴丙酰溴的二氯甲烷溶液,2-溴丙酰溴与聚乙二醇单甲醚的摩尔比为2∶1,反应48小时,反应液过滤,有机相经水洗后干燥,浓缩液在乙醚中沉淀得引发剂IV;
式中,22≤n≤110
4)在氮气保护下,引发剂IV、溴化铜、溴化亚铜、亚戊基二乙烯基三胺和化合物III以摩尔比为1∶0.05∶1∶1.2∶50-100溶于苯甲醚中,在80-90℃下,搅拌18-60小时,浓缩液在乙醚和正己烷的混合液中沉淀,得到具有糖响应性的高分子药物输送材料聚合物I。
本发明具有以下有益效果:
1)本发明所提供的糖响应型高分子药物输送材料具有糖响应官能团,其特殊的疏水链段结构能提供在水相中的自组装动力,形成纳米颗粒。
2)本发明所提供的糖响应型高分子药物输送材料本身和糖响应后释放的小分子苯硼酸糖酯以及成为双亲水性的聚合物均具有良好的生物相容性。本发明提供的两亲性聚合物在水溶液中经自组装形成纳米药物输送载体,在血糖浓度高的患病处两亲性聚合物其聚(2-苯硼酸酯-5-乙基-1,3-二氧己环)丙烯酸酯片断 在糖刺激下从疏水性向亲水性转化,原有聚合物由两亲性向双亲水性转变,失去原有自组装成核动力,从而释放出承载的药物分子。并且聚合物与糖感应后苯硼酸从聚合物上脱落与糖形成小分子的络合物,这样苯硼酸就可以随体内新陈代谢排出体外,具有良好的生物相容性。
附图说明
图1本发明实施例3的聚合物化学结构表征图;
图2是在pH=7.4生理环境下,包裹的荧光分子从实施例1、2、3、4所得聚合物在糖浓度为0mg/ml、8mg/ml条件下随时间释放曲线关系图。
以下结合具体实施方式对本发明作进一步说明。
具体实施方式
实施例1
1)向装有分水器的250毫升的三口圆底烧瓶中加入1,1,1,-三羟甲基丙烷(6.5g,48.4mmol)、苯硼酸(5.9g,48.4mmol)、甲苯80毫升以及适量的分子筛。加热至甲苯回流,搅拌4小时,体系浓缩并干燥,得化合物II。
2)将装有恒压滴液漏斗的100毫升圆底烧瓶中加入化合物II(10g,45mmol),在N2的保护下依次加入三乙胺(5.44g,54mmol)、干燥的二氯甲烷40mL,在冰浴的保护下,滴加丙烯酰氯(4.88g,54mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液,反应8小时,将体系抽滤,浓缩。柱层析分离,得到化合物III。
3)向装有恒压滴液漏斗的100毫升三口烧瓶中依次加入聚乙二醇单甲醚2000(0.0035mol,7g)、三乙胺(0.007mol,0.97mL)、二氯甲烷(20mL),置于0℃冰浴中开动电磁搅拌,滴加2-溴丙酰溴(0.007mol,0.73mL)的30mL的二氯甲烷稀释溶液,搅拌48小时,反应液经过滤,水洗、经二氯甲烷萃取,干燥并浓缩,在乙醚中沉淀,得到引发剂IV-1。
式中,n=44
4)在惰性气体保护下,引发剂IV-1(0.1mmol)、溴化铜(0.005mmol)、溴化亚铜(0.1mmol)、亚戊基二乙烯基三胺(0.12mmol)和化合物III(10mmol)的苯甲醚(2.5mL)混合液,在90℃下,氮气保护反应18小时后浓缩,在乙醚/正己烷中沉淀得产物I-1。
式中,n=44,m=64
实施例2
1)同实施例1步骤1)
2)同实施例1步骤2)
3)同实施例1步骤3)
4)在惰性气体保护下,引发剂IV-1(0.1mmol)、溴化铜(0.005mmol)、溴化亚铜(0.1mmol)、亚戊基二乙烯基三胺(0.12mmol)和化合物III(10mmol)的苯甲醚(1.8mL)混合液,在90℃下,氮气保护反应18小时后浓缩,在乙醚/正己烷中沉淀得聚合物I-2。
式中,n=44,m=54
实施例3
1)同实施例1步骤1)
2)同实施例1步骤2)
3)同实施例1步骤3)
4)在惰性气体保护下,聚合物IV-1(0.1mmol)、溴化铜(0.005mmol)、溴化亚铜(0.1mmol)、亚戊基二乙烯基三胺(0.12mmol)和化合物III(8mmol)的苯甲醚(2.2mL)混合液,在90℃下,氮气保护反应21小时后浓缩,在乙醚/正己烷中沉淀得聚合物I-3。
I-3
式中,n=44,m=42
实施例4
1)同实施例1步骤1)
2)同实施例1步骤2)
3)同实施例1步骤3)
4)在惰性气体保护下,聚合物IV-1(0.1mmol)、溴化铜(0.005mmol)、溴化亚铜(0.1mmol)、亚戊基二乙烯基三胺(0.12mmol)和化合物III(5mmol)的苯甲醚(1.8mL)混合液,在80℃下,氮气保护反应40小时后浓缩,在乙醚/正己烷中沉淀得聚合物I-4。
式中,n=44,m=29
实施例5
1)同实施例1步骤1)
2)同实施例1步骤2)
3)向装有恒压滴液漏斗的100毫升三口烧瓶中依次加入聚乙二醇单甲醚1000(0.01mol,10g)、三乙胺(0.02mol,2.77mL)、二氯甲烷(20mL),置于0℃冰浴中开动电磁搅拌,滴加2-溴丙酰溴(0.02mol,2.08mL)的30mL的二氯甲烷稀释溶液,搅拌48小时,反应液经过滤,水洗、经二氯甲烷萃取,干燥并浓缩,在乙醚中沉淀,得到引发剂IV-2。
IV-2
式中,n=22
4)在惰性气体保护下,引发剂IV-2(0.1mmol)、溴化铜(0.005mmol)、溴化亚铜(0.1mmol)、亚戊基二乙烯基三胺(0.12mmol)和化合物III(8mmol)的苯甲醚(2.4mL)混合液,在80℃下,氮气保护反应18小时后浓缩,在乙醚/正己烷中沉淀得产物I-5。
式中,n=22,m=48
实施例6
1)同实施例1步骤1)
2)同实施例1步骤2)
3)向装有恒压滴液漏斗的100毫升三口烧瓶中依次加入聚乙二醇单甲醚5000(0.002mol,10g)、三乙胺(0.004mol,0.55mL)、二氯甲烷(20mL),置于0℃冰浴中开动电磁搅拌,滴加2-溴丙酰溴(0.004mol,0.41mL)的30mL的二氯甲烷稀释溶液,搅拌48小时,反应液经过滤,水洗、经二氯甲烷萃取,干燥并浓缩,在乙醚中沉淀,得到引发剂IV-3。
式中,n=110
4)在惰性气体保护下,引发剂IV-3(0.1mmol)、溴化铜(0.005mmol)、溴化亚铜(0.1mmol)、亚戊基二乙烯基三胺(0.12mmol)和化合物III(10mmol) 的苯甲醚(2.5mL)混合液,在90℃下,氮气保护反应30小时后浓缩,在乙醚/正己烷中沉淀得产物I-6。
式中,n=110,m=33
实施例7
1)同实施例1步骤1)
2)同实施例1步骤2)
3)同实施例1步骤3)
4)在惰性气体保护下,引发剂IV-1(0.1mmol)、溴化铜(0.005mmol)、溴化亚铜(0.1mmol)、亚戊基二乙烯基三胺(0.12mmol)和化合物III(10mmol)的苯甲醚(2.5mL)混合液,在90℃下,氮气保护反应60小时后浓缩,在乙醚/正己烷中沉淀得产物I-7。
式中,n=44,m=100。
Claims (2)
1.一种具有糖响应性的高分子药物输送材料,其特征在于,所述的糖响应性高分子药物输送材料的化学结构如通式I所示:
式中,22≤n≤110,14≤m≤100,n,m为整数。
2.根据权利要求1所述的一种具有糖响应性的高分子药物输送材料的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
1)将1,1,1-三羟甲基丙烷和苯硼酸按摩尔比为1∶1溶于甲苯溶液中,在N2的保护下,加热至甲苯回流,搅拌4小时后,将反应体系浓缩并干燥,得化合物II;
2)在0℃和氮气保护下,将化合物II和三乙胺按摩尔比为1∶1.2溶于二氯甲烷中后,向反应液滴加丙烯酰氯的二氯甲烷溶液,丙烯酰氯与化合物II的摩尔比为1.2∶1.0,反应8小时,反应液过滤并浓缩,柱层析分离,得化合物III;
III
3)在0℃和氮气保护下,将聚乙二醇单甲醚和三乙胺按摩尔比为1∶2溶于二氯甲烷中后,向反应液滴加2-溴丙酰溴的二氯甲烷溶液,2-溴丙酰溴与聚乙二醇单甲醚的摩尔比为2∶1,反应48小时后,反应液过滤,有机相经水洗后干燥,浓缩液在乙醚中沉淀得引发剂IV;
式中,22≤n≤110
4)在氮气保护下,聚乙二醇大分子引发剂IV、溴化铜、溴化亚铜、亚戊基二乙烯基三胺和化合物III以摩尔比为1∶0.05∶1∶1.2∶50-100溶于苯甲醚中,在80-90℃下,搅拌18-60小时,浓缩后在乙醚和正己烷的混合液中沉淀,得到聚合物I;
式中,22≤n≤110,14≤m≤100,n,m为整数。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2010105969066A CN102070756B (zh) | 2010-12-10 | 2010-12-10 | 一种糖响应型药物输送材料及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2010105969066A CN102070756B (zh) | 2010-12-10 | 2010-12-10 | 一种糖响应型药物输送材料及其制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102070756A CN102070756A (zh) | 2011-05-25 |
CN102070756B true CN102070756B (zh) | 2012-03-28 |
Family
ID=44029529
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2010105969066A Expired - Fee Related CN102070756B (zh) | 2010-12-10 | 2010-12-10 | 一种糖响应型药物输送材料及其制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN102070756B (zh) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102962471B (zh) * | 2012-11-13 | 2014-10-01 | 武汉理工大学 | 一种葡萄糖响应性金纳米粒子及其制备方法和应用 |
CN103408710B (zh) * | 2013-06-19 | 2015-12-23 | 北京化工大学 | 一种生物可降解及糖响应性的y型高分子药物输送材料及制备 |
CN103992483B (zh) * | 2014-05-13 | 2016-08-31 | 同济大学 | 一种具有糖、温度和pH三重敏感性的药物输送材料及其制备方法 |
CN103992482B (zh) * | 2014-05-13 | 2016-08-17 | 同济大学 | 一种具有糖、温度和pH三重敏感性的刷型共聚物及其制备方法 |
CN105153339B (zh) * | 2015-10-13 | 2017-10-24 | 浙江大学 | 一种氧化响应去正电荷的阳离子聚合物、制备方法和应用 |
CN113908125A (zh) * | 2021-10-09 | 2022-01-11 | 天津工业大学 | 一种具有ros响应的两亲性前药聚合物自组装胶束的制备方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1465665B1 (en) * | 2001-06-08 | 2005-12-21 | Labopharm Inc. | Water-soluble stabilized self-assembled polyelectrolytes |
CN101701068A (zh) * | 2009-10-30 | 2010-05-05 | 北京化工大学 | 一种pH响应性的Y型药物输送材料及其制备方法 |
-
2010
- 2010-12-10 CN CN2010105969066A patent/CN102070756B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1465665B1 (en) * | 2001-06-08 | 2005-12-21 | Labopharm Inc. | Water-soluble stabilized self-assembled polyelectrolytes |
CN101701068A (zh) * | 2009-10-30 | 2010-05-05 | 北京化工大学 | 一种pH响应性的Y型药物输送材料及其制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN102070756A (zh) | 2011-05-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102070756B (zh) | 一种糖响应型药物输送材料及其制备方法 | |
CN102050953B (zh) | 一种可还原降解超分子水凝胶的制备方法 | |
KR101118587B1 (ko) | 감응성 고분자 캡슐 및 그 제조방법 | |
CN103483582B (zh) | pH响应的生物可降解聚合物囊泡及其制备方法与应用 | |
CN102406946B (zh) | 高分子阿霉素键合药及其制备方法 | |
CN105056213A (zh) | 一种葡萄糖响应的超分子纳米球及其制备方法和应用 | |
CN103319388B (zh) | 一种双功能聚乙二醇衍生物及其制备方法 | |
CN114767655B (zh) | 一种两性离子功能化的生物可降解口服纳米载药系统及应用 | |
CN103251561A (zh) | 一种双敏感可崩解式纳米囊泡药物载体制剂及其制备方法 | |
CN102139112A (zh) | 药物载体原料及其制备方法和应用 | |
CN103992452A (zh) | 一种具备糖、温度、pH三重敏感性的星型嵌段共聚物及其制备方法 | |
CN111658783B (zh) | 开关式葡萄糖响应性双层交联聚合物胶束递药系统及其制备方法和应用 | |
CN104306325A (zh) | 一种抗肿瘤水凝胶的制备方法 | |
CN101701068B (zh) | 一种pH响应性的Y型药物输送材料及其制备方法 | |
CN103992483B (zh) | 一种具有糖、温度和pH三重敏感性的药物输送材料及其制备方法 | |
CN108969480A (zh) | 一种近红外光响应性光动药物控释系统及其制备方法 | |
CN109384937B (zh) | 二氢卟吩修饰的超支化聚缩水甘油醚衍生物及其制备方法和用途 | |
CN102727905B (zh) | 一种金纳米-紫杉醇结合物及其制备方法和应用 | |
CN105169398B (zh) | 基于介孔氧化硅纳米粒子的控释系统及其制备方法 | |
CN104173282A (zh) | 基于聚磷酸酯的叶酸靶向酸敏感核交联载药胶束及其制备方法 | |
CN103408710B (zh) | 一种生物可降解及糖响应性的y型高分子药物输送材料及制备 | |
CN103613681A (zh) | 茶多糖衍生物及其制备方法 | |
CN105294884A (zh) | 一种化学发光响应水溶性聚合物纳米粒子及其合成方法 | |
CN102977378B (zh) | 一种两亲性肝素基嵌段聚合物及其制备方法与应用 | |
CN109078192B (zh) | 一种小肠靶向吸收、生物降解的糖原衍生物、其制备方法及其负载茶多糖的纳米粒 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20120328 Termination date: 20211210 |