CN101701068A - 一种pH响应性的Y型药物输送材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物材料领域，具体涉及聚乙二醇为亲水片断，聚(2，2’-二甲基-1，3-二氧戊环)丙烯酸酯为疏水片断的一种pH响应性的Y型药物输送材料及其制备方法。本发明所提供的高分子药物输送材料合成简便，pH响应前后生物相容性好，pH刺激下实现药物智能性释放。所述的Y型高分子药物输送材料的化学结构如化学式I所示：
Description
技术领域
本发明属于生物材料领域，具体涉及聚乙二醇为亲水片断，聚(2，2’-二甲基-1，3-二氧戊环)丙烯酸酯为疏水片断的pH响应性Y型高分子药物输送材料及其制备方法。
背景技术
功能响应型药物输送材料越来越得到关注。药物到达目标患处后，药物载体通过对周围环境的变化或外界刺激产生智能响应，达到可控释放承载药物的目的是衡量一种高效药物输送材料的重要因素。迄今为止，虽然在温度，光，超声波等外界刺激下有响应能力的高分子药物输送材料可以有效释放承载药物([1]Cammas，S.，Suzuke，K.，Sone，C.，Sakurai，Y.Kataoka，K.，Okano，T.J.Controlled Release 1997，48，157-164.[2]Chung，J.E.，Yokoyama，M.，Okano，T.J.Controlled Release 2000，65，93-103.[3]Husseini，G.A.，Myrup，G.D.，Pitt，W.G.，Christensen，D.A.，Rapoport，N.Y.J.Controlled Release 2000，69，43-52.[4]Rapoport，N.，Pitt，W.G.，Sun，H.，Nelson，J.L.，J.Controlled Release 2003，91，85-95.)，但促使药物释放的因素并非来自于体内生理环境的自身变化，而是来自体外附加刺激。人体内正常组织和病变状态之间存在着显著的pH梯度，如肿瘤组织细胞与正常组织细胞的pH值相比更加偏酸性([5]Van Sluis，R.，Bhujwalla，Z.M.，Ballerteros，P.，Alverez，J.，Cerdan，S.，Galons，J.P.，Gillies，R.J.Magn.Reson.Med.1999，41，743-750.)；另外，药物纳米颗粒经胞饮作用进入细胞后，其周围微环境将从原有的生理pH值7.4，降到核内环境的5.5-6.0及溶酶体内的4.5-5.0([6]Luo，L.，Tam，J.，Maysinger，D.，Eisenberg，A.，Bioconjugate Chem.2002，13，1259-1265.)。因此，设计具有pH响应性的高分子药物输送材料更能够充分利用体内环境变化，方便、安全、智能地在肿瘤组织或肿瘤细胞内选择性释放药物，达到高效治疗的目的。
到目前为止，大多数pH响应性高分子药物输送材料通过以下几种化学方法引入pH响应型官能团到聚合物结构中，完成智能性药物输送：一种是通过在嵌段共聚物中引入胺基或羧酸根等可滴定的官能团，利用其随酸碱度变化的质子化作用来改变胶束形态，达到pH响应的目的。但是，在这类药物载体中只有少数体系能够在pH值为5.0-7.4范围内具有响应能力([7]Lee，E.S.，Na，K.，Bae，Y.H.J.Controlled Release 2003，91，103-113.[8]Zhang，G.D.，Harada，A.，Nishiyama，N.，Jiang，D.L.，Koyama，H.，Aida，T.，Kataoka，K.J ControlledRelease 2003，93，141-150.)；另一种发展pH响应药物输送载体的方法是利用对酸敏感的官能团如亚胺，腙等作为连接药物分子和聚合物主链的纽带形成药物缀合物，通过该“纽带”酸性降解性质释放药物([9]Yoo，H.S.，Lee，E.A.，Park，T.G.J.Controlled Release 2002，82，17-27.[10]Bae，Y.，Fukushima，S.，Harada，A.，Kataoka，K.Angew.Chem.Int.Ed.2003，42，4640-4643.)；第三种则在聚合物结构中引入苯甲醛缩醛形式作为pH响应基团([11](a)Gillies，E.R.，Jonsson，T.B.，Fréchet，J.M.J.A.C.S.2004，126，11936-11943.(b)Gillies，E.R.，Fréchet，J.M.Bioconjugate Chem.2005，16，361-368.)，形成树枝状高分子材料。但这些方法在使用中存在着合成繁琐，高分子药物输送材料本身或pH响应后的产物生物相容性差等缺点。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术中的问题，而提供一种以聚乙二醇为亲水片断，聚(2，2’-二甲基-1，3-二氧戊环)丙烯酸酯为疏水片断的pH响应性Y型高分子药物输送材料及其制备方法。本发明所提供的高分子药物输送材料合成简便，pH响应前后生物相容性好，pH刺激下实现药物智能性释放。
本发明所提供的具有pH响应性的Y型高分子药物输送材料的化学结构如化学式I所示：
式中，n＝22或44，14≤m≤35，m为整数。
本发明所提供的具有pH响应性的Y型高分子药物输送材料的制备方法，包括以下步骤：
1)将2，2-二羟甲基丙酸和2，2-二甲氧基丙烷按摩尔比为1.0∶1.1-1.2溶于丙酮溶液中，室温搅拌条件下加入对甲基苯磺酸，对甲基苯磺酸与2，2-二羟甲基丙酸的摩尔比为1∶15-20，搅拌5～6小时后，加入醋酸钠终止反应，过滤，浓缩得到化合物II；
2)在氮气保护下将化合物II的二氯甲烷溶液滴加到聚乙二醇单甲醚、4-N，N’-二甲基胺吡啶和二环己基碳二亚胺的混合物的二氯甲烷溶液中，室温搅拌24-48小时，过滤，浓缩液在乙醚中沉淀，得聚合物III，其中，反应物聚乙二醇单甲醚、4-N，N’-二甲基胺吡啶，二环己基碳酰亚胺和化合物II的摩尔比为1∶2∶3∶3；
式中，n＝22或44
3)将聚合物III和阳离子交换树脂以质量比为1∶1.5溶于甲醇中，室温搅拌24-48小时，过滤、浓缩液在乙醚中沉淀得聚合物IV；
式中，n＝22或44
4)在0-5℃和氮气保护条件下，将聚合物IV和三乙胺按摩尔比为1∶1.1-1.2溶于二氯甲烷中后，向反应液滴加2-溴丙酰溴的二氯甲烷溶液，2-溴丙酰溴与聚合物IV的摩尔比为1.1-1.2∶1.0，滴加完毕，反应液自然升至室温，继续搅拌24-48小时，反应液过滤，有机相分别经0.1M盐酸，0.1M氢氧化钠和蒸馏水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩液在乙醚中沉淀得聚合物V；
式中，n＝22或44
5)在氮气保护下，聚合物V、溴化铜、溴化亚铜、亚戊基二乙烯基三胺和2，2’-二甲基-1，3-二氧戊环丙烯酸酯以摩尔比为1∶2∶0.1∶2∶40-80溶于甲苯中，在60-80℃下，搅拌2～6小时，反应液用四氢呋喃稀释，经中性氧化铝层析柱去除铜类催化剂(溴化铜、溴化亚铜)，浓缩液在乙醚和正己烷的混合液(v/v＝1∶5)中沉淀，得到具有pH响应性的Y型高分子药物输送材料。
其中，步骤2)中所述的聚乙二醇单甲醚的平均数均分子量为1000和2000；步骤3)中所述的阳离子交换树脂为Dowex 50WX8，200-400目；步骤5)中所述的单体2，2’-二甲基-1，3-二氧戊环丙烯酸酯合成参照已报道文献(Journal of Polymer Science：Part A：Polymer Chemistry 2001，39，3062-3072)完成。
本发明具有以下有益效果：
1)本发明所提供的pH响应性Y型高分子药物输送材料具有pH响应官能团，其特殊的疏水链段结构能提供在水相中的自组装动力，形成纳米颗粒
2)本发明所提供的Y型高分子药物输送材料本身和pH响应后释放的小分子丙酮以及成为双亲水性的聚合物均具有良好的生物相容性([11]Tae-ilKim，
Hyo Jung Seo，Joon Sig Choi，Hyung-Suk Jang，Jung-un Baek，Kwan Kim，and Jong-Sang Park.Biomacromolecules，2004，5，pp 2487-2492.)。本发明提供的两亲性聚合物在水溶液中经自组装形成纳米药物输送载体，在偏酸性肿瘤细胞中两亲性聚合物其聚2，2’-二甲基-1，3-二氧戊环丙烯酸酯片断在pH刺激下从疏水性向亲水性转化，原有聚合物由两亲性向双亲水性转变，失去原有自组装成核动力，从而释放出承载的药物分子。
附图说明
图1、在不同pH环境下，包裹的荧光分子从实施例2所得聚合物中随时间释放曲线。
图2、在不同pH环境下，包裹的荧光分子从实施例5所得聚合物中随时间释放曲线。
图3、在不同pH环境下，包裹的荧光分子从实施例7所得聚合物中随时间释放曲线。
图4、在不同pH环境下，包裹的荧光分子从实施例10所得聚合物中随时间释放曲线。
实施例1和3所得聚合物的pH响应效果与图1相似
实施例4和6所得聚合物的pH响应效果与图2相似
实施例8和9所得聚合物的pH响应效果与图3相似
实施例11和12所得聚合物的pH响应效果与图4相似
以下结合具体实施方式对本发明作进一步说明。
具体实施方式
实施例1
1)向250毫升单口瓶中依次加入2，2-二羟甲基丙酸(100mmol)，2，2-二甲氧基丙烷(110mmol)和50mL丙酮，开动搅拌，加入对甲基苯磺酸(8mmol)，室温反应5小时后加入醋酸钠(10mmol)终止反应，过滤，旋干滤液，得化合物II。
2)向干燥的100毫升三口瓶中依次加入聚乙二醇单甲醚(平均数均分子量为1000，4mmol)，4-N，N’-二甲基胺吡啶(8mmol)，二环己基碳二亚胺(12mmol)和50mL干燥二氯甲烷溶液，在氮气保护下，滴加化合物II(12mmol)和二氯甲烷(15mL)的混合溶液，搅拌48小时后，过滤，浓缩液在乙醚中沉淀得聚合物III-1。
式中，n＝22或44
3)将聚合物III-1(2mmol)和阳离子交换树脂(Dowex 50WX8，200-400目，3g)加入30mL甲醇中，室温搅拌48小时，过滤、浓缩液在乙醚中沉淀得聚合物IV-1。
式中，n＝22或44
4)在0-5℃冰浴和氮气保护条件下，向盛有聚合物IV-1(3mmol)和三乙胺(4mmol)的20mL二氯甲烷溶液的反应体系中滴加2-溴丙酰溴(6.64mmol)和2mL二氯甲烷混合液，滴加完毕后反应液自然升至室温，继续搅拌48小时，反应液过滤，有机相依次经0.1M盐酸，0.1M氢氧化钠和蒸馏水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩液在乙醚中沉淀得聚合物V-1。
式中，n＝22或44
5)在惰性气体保护下，聚合物V-1(0.1mmol)、溴化铜(0.01mmol)、溴化亚铜(0.2mmol)、亚戊基二乙烯基三胺(0.2mmol)和2，2’-二甲基-1，3-二氧戊环丙烯酸酯(8mmol)的甲苯(2mL)混合液，在60℃下，氮气保护反应2小时后，反应体系通大气，40mL四氢呋喃稀释，经中性氧化铝柱层析除去铜离子，淋洗液收集浓缩，在乙醚/正己烷(v/v＝1∶5)沉淀剂中沉淀得产物I-1。
实施例2
1)同实施例1步骤1)
2)同实施例1步骤2)
3)同实施例1步骤3)
4)同实施例1步骤4)
5)在惰性气体保护下，聚合物V-1(0.1mmol)、溴化铜(0.01mmol)、溴化亚铜(0.2mmol)、亚戊基二乙烯基三胺(0.2mmol)和2，2’-二甲基-1，3-二氧戊环丙烯酸酯(8mmol)的甲苯(2mL)混合液，在60℃下，氮气保护反应6小时后，反应体系通大气，40mL四氢呋喃稀释，经中性氧化铝柱层析除去铜离子，淋洗液收集浓缩，在乙醚/正己烷(V/V＝1∶5)沉淀剂中沉淀得产物I-2。
实施例3
1)同实施例1步骤1)
2)同实施例1步骤2)
3)同实施例1步骤3)
4)同实施例1步骤4)
5)在惰性气体保护下，聚合物V-1(0.1mmol)、溴化铜(0.01mmol)、溴化亚铜(0.2mmol)、亚戊基二乙烯基三胺(0.2mmol)和2，2’-二甲基-1，3-二氧戊环丙烯酸酯(8mmol)的甲苯(2mL)混合液，在60℃下，氮气保护反应4小时后，反应体系通大气，40mL四氢呋喃稀释，经中性氧化铝柱层析除去铜离子，淋洗液收集浓缩，在乙醚/正己烷(v/v＝1∶5)沉淀剂中沉淀得产物I-3。
实施例4
1)同实施例1步骤1)
2)同实施例1步骤2)
3)同实施例1步骤3)
4)同实施例1步骤4)
5)在惰性气体保护下，聚合物V-1(0.1mmol)、溴化铜(0.01mmol)、溴化亚铜(0.2mmol)、亚戊基二乙烯基三胺(0.2mmol)和2，2’-二甲基-1，3-二氧戊环丙烯酸酯(8mmol)的甲苯(2mL)混合液，在80℃下，氮气保护反应2小时后，反应体系通大气，40mL四氢呋喃稀释，经中性氧化铝柱层析除去铜离子，淋洗液收集浓缩，在乙醚/正己烷(v/v＝1∶5)沉淀剂中沉淀得产物I-4。
实施例5
1)同实施例1步骤1)
2)同实施例1步骤2)
3)同实施例1步骤3)
4)同实施例1步骤4)
5)在惰性气体保护下，聚合物V-1(0.1mmol)、溴化铜(0.01mmol)、溴化亚铜(0.2mmol)、亚戊基二乙烯基三胺(0.2mmol)和2，2’-二甲基-1，3-二氧戊环丙烯酸酯(8mmol)的甲苯(2mL)混合液，在80℃下，氮气保护反应6小时后，反应体系通大气，40mL四氢呋喃稀释，经中性氧化铝柱层析除去铜离子，淋洗液收集浓缩，在乙醚/正己烷(v/v＝1∶5)沉淀剂中沉淀得产物I-5。
实施例6
1)同实施例1步骤1)
2)同实施例1步骤2)
3)同实施例1步骤3)
4)同实施例1步骤4)
5)在惰性气体保护下，聚合物V-1(0.1mmol)、溴化铜(0.01mmol)、溴化亚铜(0.2mmol)、亚戊基二乙烯基三胺(0.2mmol)和2，2’-二甲基-1，3-二氧戊环丙烯酸酯(8mmol)的甲苯(2mL)混合液，在80℃下，氮气保护反应4小时后，反应体系通大气，40mL四氢呋喃稀释，经中性氧化铝柱层析除去铜离子，淋洗液收集浓缩，在乙醚/正己烷(v/v＝1∶5)沉淀剂中沉淀得产物I-6。
实施例7
1)同实施例1步骤1)。
2)向干燥的100毫升三口瓶中依次加入聚乙二醇单甲醚(平均数均分子量为2000，4mmol)，4-N，N’-二甲基胺吡啶(8mmol)，二环己基碳二亚胺(12mmol)和50mL干燥二氯甲烷溶液，在氮气保护下，滴加化合物II(12mmol)和二氯甲烷(15mL)的混合溶液，搅拌48小时后，过滤，浓缩液在乙醚中沉淀得聚合物III-2。
3)将聚合物III-2(2mmol)和阳离子交换树脂(Dowex 50WX8，200-400目，3g)加入30mL甲醇中，室温搅拌48小时，过滤、浓缩液在乙醚中沉淀得产物IV-2。
4)在0-5℃冰浴和氮气保护保护下，向盛有聚合物IV-2(3mmol)和三乙胺(4mmol)的20mL二氯甲烷溶液的反应体系中滴加2-溴丙酰溴(6.6mmol)和2mL二氯甲烷混合液，滴加完毕后反应液自然升至室温，继续搅拌48小时，反应液过滤，有机相分别经0.1M盐酸，0.1M氢氧化钠和蒸馏水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩液在乙醚中沉淀得产物V-2。
5)在惰性气体保护下，聚合物V-2(0.1mmol)、溴化铜(0.01mmol)、溴化亚铜(0.2mmol)、亚戊基二乙烯基三胺(0.2mmol)和2，2’-二甲基-1，3-二氧戊环丙烯酸酯(8mmol)的甲苯(2mL)混合液，在60℃下，氮气保护反应2小时后，反应体系通大气，40mL四氢呋喃稀释，经中性氧化铝柱层析除去铜离子，淋洗液收集浓缩，在乙醚/正己烷(v/v＝1∶5)沉淀剂中沉淀得产物I-7。
实施例8
1)同实施例7步骤1)
2)同实施例7步骤2)
3)同实施例7步骤3)
4)同实施例7步骤4)
5)在惰性气体保护下，聚合物V-2(0.1mmol)、溴化铜(0.01mmol)、溴化亚铜(0.2mmol)、亚戊基二乙烯基三胺(0.2mmol)和2，2’-二甲基-1，3-二氧戊环丙烯酸酯(8mmol)的甲苯(2mL)混合液，在60℃下，氮气保护反应6小时后，反应体系通大气，40mL四氢呋喃稀释，经中性氧化铝柱层析除去铜离子，淋洗液收集浓缩，在乙醚/正己烷(v/v＝1∶5)沉淀剂中沉淀得产物I-8。
实施例9
1)同实施例7步骤1)
2)同实施例7步骤2)
3)同实施例7步骤3)
4)同实施例7步骤4)
5)在惰性气体保护下，聚合物V-2(0.1mmol)、溴化铜(0.01mmol)、溴化亚铜(0.2mmol)、亚戊基二乙烯基三胺(0.2mmol)和2，2’-二甲基-1，3-二氧戊环丙烯酸酯(8mmol)的甲苯(2mL)混合液，在60℃下，氮气保护反应4小时后，反应体系通大气，40mL四氢呋喃稀释，经中性氧化铝柱层析除去铜离子，淋洗液收集浓缩，在乙醚/正己烷(v/v＝1∶5)沉淀剂中沉淀得产物I-9。
实施例10
1)同实施例7步骤1)
2)同实施例7步骤2)
3)同实施例7步骤3)
4)同实施例7步骤4)
5)在惰性气体保护下，聚合物V-2(0.1mmol)、溴化铜(0.01mmol)、溴化亚铜(0.2mmol)、亚戊基二乙烯基三胺(0.2mmol)和2，2’-二甲基-1，3-二氧戊环丙烯酸酯(8mmol)的甲苯(2mL)混合液，在80℃下，氮气保护反应2小时后，反应体系通大气，40mL四氢呋喃稀释，经中性氧化铝柱层析除去铜离子，淋洗液收集浓缩，在乙醚/正己烷(v/v＝1∶5)沉淀剂中沉淀得产物I-10。
实施例11
1)同实施例7步骤1)
2)同实施例7步骤2)
3)同实施例7步骤3)
4)同实施例7步骤4)
5)在惰性气体保护下，聚合物V-2(0.1mmol)、溴化铜(0.01mmol)、溴化亚铜(0.2mmol)、亚戊基二乙烯基三胺(0.2mmol)和2，2’-二甲基-1，3-二氧戊环丙烯酸酯(8mmol)的甲苯(2mL)混合液，在80℃下，氮气保护反应6小时后，反应体系通大气，40mL四氢呋喃稀释，经中性氧化铝柱层析除去铜离子，淋洗液收集浓缩，在乙醚/正己烷(v/v＝1∶5)沉淀剂中沉淀得产物I-11。
实施例12
1)同实施例7步骤1)
2)同实施例7步骤2)
3)同实施例7步骤3)
4)同实施例7步骤4)
5)在惰性气体保护下，聚合物V-2(0.1mmol)、溴化铜(0.01mmol)、溴化亚铜(0.2mmol)、亚戊基二乙烯基三胺(0.2mmol)和2，2’-二甲基-1，3-二氧戊环丙烯酸酯(8mmol)的甲苯(2mL)混合液，在80℃下，氮气保护反应4小时后，反应体系通大气，40mL四氢呋喃稀释，经中性氧化铝柱层析除去铜离子，淋洗液收集浓缩，在乙醚/正己烷(v/v＝1∶5)沉淀剂中沉淀得产物I-12。
聚合物I化学结构表征
1H-NMR(400MHz，DMSO，δin ppm)：聚乙二醇片断：3.31(s，3H，CH 3 O)，3.57-3.68(m，nH，n(CH2 CH 2 O))；聚2，2’-二甲基-1，3-二氧戊环丙烯酸酯片断：2.27-2.37(m，mH，m(CH2 CH))，1.61-1.90(m，mH，m(CH 2 CH))，4.03-4.05(2mH，m(CO2 CH 2 ))，4.21(mH，m(CO2CH2 CH-O))，3.68-4.02(2mH，m(CO2CH2CH-CH 2 O))，1.2-1.3(d，6m，mC(CH 3 )2).
Claims (4)
1.一种具有pH响应性的Y型高分子药物输送材料，其特征在于，所述的Y型高分子药物输送材料的化学结构如化学式I所示：
式中，n＝22或44，14≤m≤35，m为整数。
2.根据权利要求1所述的一种具有pH响应性的Y型高分子药物输送材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将2，2-二羟甲基丙酸和2，2-二甲氧基丙烷按摩尔比为1.0∶1.1溶于丙酮溶液中，室温搅拌条件下加入对甲基苯磺酸，对甲基苯磺酸与2，2-二羟甲基丙酸的摩尔比为1∶20，搅拌5小时后，加入醋酸钠中和催化剂，出现沉淀终止反应，过滤，旋干滤液得到化合物II；
2)在氮气保护下将化合物II的二氯甲烷溶液滴加到聚乙二醇单甲醚、4-N，N’-二甲基胺吡啶和二环己基碳二亚胺的混合物的二氯甲烷溶液中，室温搅拌24-48小时，过滤，浓缩液在乙醚中沉淀，得聚合物III，其中，反应物聚乙二醇单甲醚、4-N，N’-二甲基胺吡啶，二环己基碳酰亚胺和化合物II的摩尔比为1∶2∶3∶3；
3)将聚合物III和阳离子交换树脂以质量比为1∶1.5溶于甲醇中，室温搅拌48小时，过滤、浓缩液在乙醚中沉淀得聚合物IV；
4)在0-5℃冰浴和氮气保护条件下，将聚合物IV和三乙胺按摩尔比为1∶1.25溶于二氯甲烷中后，滴加2-溴丙酰溴的二氯甲烷溶液，2-溴丙酰溴与聚合物IV的摩尔比为2.2∶1.0，滴加完毕，反应液自然升至室温，继续搅拌24-48小时，反应液过滤，有机相分别经盐酸，氢氧化钠和蒸馏水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩液在乙醚中沉淀得聚合物V；
5)在氮气保护下，聚合物V、溴化铜、溴化亚铜、亚戊基二乙烯基三胺和2，2’-二甲基-1，3-二氧戊环丙烯酸酯以摩尔比为1∶2∶0.1∶2∶40-80溶于甲苯中，在60-80℃下，搅拌2～6小时，用四氢呋喃稀释，经中性氧化铝层析柱去除溴化铜和溴化亚铜，淋洗液收集浓缩在乙醚和正己烷体积比为1∶5的混合液中沉淀，得到具有pH响应性的Y型高分子药物输送材料。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤2)中所述聚乙二醇单甲醚的平均数均分子量为1000或2000。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤3)中所述阳离子交换树脂为陶式树脂50WX8，200-400目。
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