CN102050953B - 一种可还原降解超分子水凝胶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种可还原降解超分子水凝胶的制备方法。一种可还原降解超分子水凝胶的制备方法，其特征在于它包括如下步骤：第一步：利用click反应得到可还原降解的聚乙二醇单甲醚接枝的聚胱胺共聚物：(1)胱胺二盐酸盐与丙烯酰氯的取代反应得到双丙烯酰胱胺；(2)利用双丙烯酰胱胺与丙炔胺的迈克尔加成得到带炔基的含二硫键的聚胱胺；(3)将得到的带炔基的含二硫键的聚胱胺的炔基与叠氮基团封端的聚乙二醇单甲醚进行click反应，得到水溶性的聚乙二醇单甲醚接枝的聚胱胺共聚物；第二步：将第一步得到的聚乙二醇单甲醚接枝的聚胱胺共聚物与还原剂二硫苏糖醇的水溶液与α-环糊精混合，超声，静置，得到可还原降解超分子水凝胶。该方法制备工艺安全、简单有效。
Description
技术领域
本发明涉及一种可还原降解超分子水凝胶的制备方法，该超分子水凝胶可作为缓控释药物载体和注射型组织工程材料，属于生物医药技术和纳米医学技术领域。
背景技术
环糊精与聚合物之间的包合作用诱导形成超分子水凝胶，作为载体能在凝胶化过程中原位包封药物和细胞。相比于化学交联凝胶，这类超分子水凝胶的载药量较高，而且避免了化学交联反应对包封的药物分子结构和细胞活性的不利影响，特别适合于负载蛋白质、多肽等敏感药物。同时，相对于其它大多数物理交联凝胶，这类超分子水凝胶具有超分子动态可逆特征，在剪切变稀后能重新凝胶化，并且能通过控制温度而实现凝胶-溶胶的可逆转变。正是依赖于对剪切力和温度的应激性质，这类超分子水凝胶能用作生物材料以注射植入的方式在体内原位形成，最大限度地降低植入过程对机体组织的损伤。同时，温度敏感性被期待用于调控被包封物质在水凝胶内的扩散及释放行为。现有研究表明，这类超分子水凝胶用作药物载体能保证大分子药物的长期持续释放，用作体内相容性好的细胞支架能使负载的细胞进行分化和增殖并保持其天然表型。
近年来，基于二硫键还原敏感性的生物可降解聚合物备受关注，被广泛地用于制备高效传递及可控释放的生物医学材料。还原剂硫醇与二硫键之间的交换反应是使二硫键断裂的原因，进而可导致还原敏感聚合物依赖于硫醇浓度在数分钟到数小时的时间范围内快速可控降解。值得关注的是，谷胱苷肽(GSH)等人体内重要的硫醇在不同组织以及细胞内外的浓度存在明显差别。二硫键能在体液和细胞外较低的GSH浓度(约2-20μM)下稳定存在；而细胞内(约0.5-10mM)和肿瘤组织(比正常组织高约4倍)中较高的GSH浓度能促使二硫键快速断裂。这一重要特性已被用于药物和基因对肿瘤组织及细胞内的高效传递，例如经二硫键连接封端剂的阳离子环糊精多轮烷可实现对细胞内的基因传递和可控释放。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可还原降解超分子水凝胶的制备方法，该方法制备工艺安全、简单有效。
为了实现上述目的，本发明的技术方案是：一种可还原降解超分子水凝胶的制备方法，其特征在于它包括如下步骤：
第一步：利用click反应得到可还原降解的聚乙二醇单甲醚(MPEG)接枝的聚胱胺共聚物(MPEG-接枝-SS-PAA)，其具体合成步骤如下：
(1)胱胺二盐酸盐与丙烯酰氯的取代反应得到双丙烯酰胱胺(BAC)；
(2)利用双丙烯酰胱胺(BAC)与丙炔胺的迈克尔加成得到带炔基的含二硫键的聚胱胺(SS-PAA)；
(3)将得到的带炔基的含二硫键的聚胱胺(SS-PAA)的炔基与叠氮基团封端的聚乙二醇单甲醚进行click反应，得到水溶性的聚乙二醇单甲醚(MPEG)接枝的聚胱胺共聚物(MPEG-接枝-SS-PAA)；
第二步：将第一步得到的聚乙二醇单甲醚(MPEG)接枝的聚胱胺共聚物(MPEG-接枝-SS-PAA)与还原剂二硫苏糖醇(DTT)的水溶液与α-环糊精混合，超声，静置，得到可还原降解超分子水凝胶。
所述聚乙二醇单甲醚(MPEG)接枝的聚胱胺共聚物的结构式如下：MPEG-接枝-SS-PAA，其中MPEG是分子量为475～5000Da的聚乙二醇单甲醚；SS-PAA为含二硫键的聚胱胺。
具体步骤为：
第一步：1)胱胺二盐酸盐与丙烯酰氯的取代反应得到双丙烯酰胱胺(BAC)：10mmol胱胺二盐酸盐溶于含有10mL氯仿和15mL、3.5M的NaOH混合溶液中，加热至50℃，逐滴加入含有20mmol丙烯酰氯的5mL氯仿，反应15min并一直保持反应液的温度为50℃；然后趁热过滤、萃取，取有机相冷却至室温得白色结晶固体，过滤、重结晶、真空干燥得白色结晶固体的双丙烯酰胱胺(BAC)；
2)利用双丙烯酰胱胺(BAC)与丙炔胺的迈克尔加成得到带炔基的含二硫键的聚胱胺(SS-PAA，或称含有炔基的聚胱胺)：2.60g(10mmol)双丙烯酰胱胺(BAC)和550.8mg(10mmol)丙炔胺溶于15～25mL甲醇中，氮气保护室温下反应7天，然后加入过量10％mol(即1mol)的丙炔胺继续反应7天以除去未反应的双丙烯酰胱胺；然后将反应液浓缩，真空干燥，得到带炔基的含二硫键的聚胱胺(SS-PAA)；
3)将得到的带炔基的含二硫键的聚胱胺(SS-PAA)的炔基与叠氮基团封端的聚乙二醇单甲醚进行click反应，得到水溶性的聚乙二醇单甲醚(MPEG)接枝的聚胱胺共聚物(MPEG-接枝-SS-PAA)：
(1)叠氮基团封端的聚乙二醇单甲醚(MPEG-N3)的合成：
取1mmol聚乙二醇单甲醚(MPEG-475～5000Da)和1.9g对甲苯磺酰氯在氮气保护下溶解于50～70mL CH2Cl2中，然后在冰盐水浴中逐滴加入1.4mL三乙胺并在室温下搅拌反应24小时；反应产物经离心、无水乙醚沉淀、过滤以及真空干燥，得到对甲苯磺酰聚乙二醇单甲醚(MPEG-Ts)备用；
取0.34mmol对甲苯磺酰聚乙二醇单甲醚(MPEG-Ts)溶于20mL N，N′-二甲基甲酰胺，加入446mg叠氮化钠，70℃回流24h，反应液冷却至室温后过滤，浓缩除去绝大部分的N，N′-二甲基甲酰胺，再溶于70～100mL二氯甲烷，过滤，浓缩后过滤，在无水乙醚中沉淀，真空干燥，得到叠氮基团封端的聚乙二醇单甲醚(MPEG-N3)；
(2)聚乙二醇单甲醚(MPEG)接枝的聚胱胺共聚物(MPEG-接枝-SS-PAA)：
1mmol带炔基的含二硫键的聚胱胺(SS-PAA)和1.2mmol叠氮基团封端的聚乙二醇单甲醚(MPEG-N3)溶于10mL甲醇中，置于单口烧瓶中，依次加入95.10mg(0.48mmol)抗坏血酸钠和120mg(0.48mmol)五水硫酸铜，然后室温下反应48h得到反应液；将反应液浓缩，置于截留分子量3500Da的透析袋中透析7天，以除去过量的叠氮基团封端的聚乙二醇单甲醚(MPEG-N3)和其他副产物，冷冻干燥，得到浅黄色粉末的聚乙二醇单甲醚(MPEG)接枝的聚胱胺共聚物(MPEG-接枝-SS-PAA)；
第二步：将第一步得到的聚乙二醇单甲醚(MPEG)接枝的聚胱胺共聚物(MPEG-接枝-SS-PAA)与还原剂二硫苏糖醇(DTT)的水溶液与α-环糊精混合，得到混合水溶液；混合水溶液中聚乙二醇单甲醚接枝的聚胱胺共聚物的质量浓度为10-100mg/mL、α-环糊精的浓度为100-400mg/mL、二硫苏糖醇(DTT)的浓度为1-25mM；超声，静置，得到可还原降解超分子水凝胶。
本发明提供的聚乙二醇单甲醚(MPEG)接枝的聚胱胺共聚物(MPEG-接枝-SS-PAA)的合成路线如下：
本发明的有益效果是：
1、利用click反应得到可还原降解超分子水凝胶的聚合物前体，该方法制备工艺安全、简单有效。
2、本发明制得的可还原降解超分子水凝胶，具有剪切变稀和温度可逆响应性质，能作为注射型生物材料；本发明制得的α-环糊精诱导含二硫键的还原降解聚合物形成的可还原降解超分子水凝胶，可望用于组织工程、药物传递等方面。
附图说明
图1为BAC(CDCl3)(A)，SS-PAA(DMSO-d6)(B)，MPEG-接枝-SS-PAA(CDCl3)(C)和降解后MPEG-接枝-PAA-SH(CDCl3)(D)的核磁共振谱图。
图2为BAC(A)，MPEG-N3(B)和MPEG-接枝-SS-PAA(C)的红外图谱。
图3为MPEG-接枝-SS-PAA共聚物水溶液(A)和还原降解超分子水凝胶(B)的照片。
图4为还原降解超分子水凝胶的储能模量(G’)和损耗模量(G”)与角频率的关系曲线(A)；还原降解超分子水凝胶的粘度随剪切速率变化的曲线图(B)。
图5为还原降解超分子水凝胶的体外释药性能研究图。
图6为还原降解水凝胶、MPEG-接枝-SS-PAA共聚物以及α-CD的体外细胞毒性图。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
实施例1：
一种可还原降解超分子水凝胶的制备方法，具体步骤为：
第一步：1)胱胺二盐酸盐与丙烯酰氯的取代反应得到双丙烯酰胱胺(BAC)：10mmol胱胺二盐酸盐溶于含有10mL氯仿和15mL、3.5M的NaOH混合溶液中，加热至50℃，逐滴加入含有20mmol丙烯酰氯的5mL氯仿，反应15min并一直保持反应液的温度为50℃；然后趁热过滤、萃取，取有机相冷却至室温得白色结晶固体，过滤、重结晶、真空干燥得白色结晶固体的双丙烯酰胱胺(BAC)；
2)利用双丙烯酰胱胺(BAC)与丙炔胺的迈克尔加成得到带炔基的含二硫键的聚胱胺(SS-PAA，或称含有炔基的聚胱胺)：2.60g(10mmol)双丙烯酰胱胺(BAC)和550.8mg(10mmol)丙炔胺溶于15～25mL甲醇中，氮气保护室温下反应7天，然后加入过量10％mol(即1mol)的丙炔胺继续反应7天以除去未反应的双丙烯酰胱胺；然后将反应液浓缩，真空干燥，得到带炔基的含二硫键的聚胱胺(SS-PAA)；
3)将得到的带炔基的含二硫键的聚胱胺(SS-PAA)的炔基与叠氮基团封端的聚乙二醇单甲醚进行click反应，得到水溶性的聚乙二醇单甲醚(MPEG)接枝的聚胱胺共聚物(MPEG-接枝-SS-PAA)：
(1)叠氮基团封端的聚乙二醇单甲醚(MPEG-N3)的合成：
取1mmol聚乙二醇单甲醚(MPEG-1900Da)和1.9g对甲苯磺酰氯在氮气保护下溶解于50～70mL CH2Cl2中，然后在冰盐水浴中逐滴加入1.4mL三乙胺并在室温下搅拌反应24小时；反应产物经离心、无水乙醚沉淀、过滤以及真空干燥，得到对甲苯磺酰聚乙二醇单甲醚(MPEG-Ts)备用；
取0.34mmol对甲苯磺酰聚乙二醇单甲醚(MPEG-Ts)溶于20mL N，N′-二甲基甲酰胺，加入446mg叠氮化钠，70℃回流24h，反应液冷却至室温后过滤，浓缩除去绝大部分的N，N′-二甲基甲酰胺，再溶于70～100mL二氯甲烷，过滤，浓缩后过滤，在无水乙醚中沉淀，真空干燥，得到叠氮基团封端的聚乙二醇单甲醚(MPEG-N3)；
(2)聚乙二醇单甲醚(MPEG)接枝的聚胱胺共聚物(MPEG-接枝-SS-PAA)：
1mmol带炔基的含二硫键的聚胱胺(SS-PAA)和1.2mmol叠氮基团封端的聚乙二醇单甲醚(MPEG-N3)溶于10mL甲醇中，置于单口烧瓶中，依次加入95.10mg(0.48mmol)抗坏血酸钠和120mg(0.48mmol)五水硫酸铜，然后室温下反应48h得到反应液；将反应液浓缩，置于截留分子量3500Da的透析袋中透析7天，以除去过量的叠氮基团封端的聚乙二醇单甲醚(MPEG-N3)和其他副产物，冷冻干燥，得到浅黄色粉末的聚乙二醇单甲醚(MPEG)接枝的聚胱胺共聚物(MPEG-接枝-SS-PAA)；
第二步：将第一步得到的聚乙二醇单甲醚(MPEG)接枝的聚胱胺共聚物(MPEG-接枝-SS-PAA)与还原剂二硫苏糖醇(DTT)的水溶液与α-环糊精混合，得到混合水溶液；混合水溶液中聚乙二醇单甲醚接枝的聚胱胺共聚物的质量浓度为10mg/mL、α-环糊精的浓度为100mg/mL、二硫苏糖醇(DTT)的浓度为5mM；超声，静置，得到可还原降解超分子水凝胶。
图1(C)为MPEG-接枝-SS-PAA共聚物的核磁共振图，各谱峰的归属证明了聚乙二醇单甲醚(MPEG)接枝的聚胱胺共聚物为MPEG-接枝-SS-PAA。图1中B验证了SS-PAA上存在炔基(2.23ppm，-C≡C-H)；图1(C)在7.51ppm(i，singlet)处显示出因click反应后的三唑环上次甲基对应的新峰以及在4.53(j，-CH2-)处与三唑环连接的亚甲基的新峰，表明MPEG与SS-PAA通过化学键连接成一体。
图2(c)为MPEG-接枝-SS-PAA共聚物的红外光谱图。在图2(c)中，图2(b)显示的2106cm-1处叠氮基团振动的消失以及1600～1640cm-1处三唑环振动的出现，表明MPEG通过click反应与SS-PAA键接成一体。同时，图2(c)还在2883cm-1和840cm-1处显示出MPEG的特征振动峰，在3200-3600cm-1处显示出SS-PAA上-NH的特征振动。
实施例2：
同实施例1的实验方法，固定聚乙二醇(MPEG)1900Da、单甲醚聚乙二醇接枝的聚胱胺共聚物(MPEG-接枝-SS-PAA)的质量浓度为10mg/mL，改变混合水溶液中α-环糊精的浓度分别为200mg/mL、400mg/mL，其余同实施例1。
实施例3：
同实施例1的实验方法，改变MPEG的分子量为5000Da，改变单甲醚聚乙二醇接枝的聚胱胺共聚物(MPEG-接枝-SS-PAA)的质量浓度为100mg/mL，改变混合水溶液中α-环糊精的浓度分别为200mg/mL、400mg/mL，其余同实施例1。
实施例4：
同实施例1的实验方法，固定MPEG的分子量为1900Da，单甲醚聚乙二醇接枝的聚胱胺共聚物(MPEG-接枝-SS-PAA)的质量浓度为100mg/mL，混合水溶液中α-环糊精的浓度为400mg/mL，改变二硫苏糖醇(DTT)的浓度为1mM、10mM、25mM，其余同实施例1。
实施例5：
同实施例1的实验方法，固定MPEG的分子量为1900Da，单甲醚聚乙二醇接枝的聚胱胺共聚物(MPEG-接枝-SS-PAA)的质量浓度为20mg/mL，混合水溶液中α-环糊精的浓度为200mg/mL，二硫苏糖醇(DTT)的浓度为25mM，其余同实施例1。
实施例6：
同实施例1的实验方法，固定MPEG的分子量为1900Da，单甲醚聚乙二醇接枝的聚胱胺共聚物(MPEG-接枝-SS-PAA)的质量浓度为100mg/mL，混合水溶液中α-环糊精的浓度为400mg/mL，二硫苏糖醇(DTT)的浓度为20mM，其余同实施例1。
实施例7：
同实施例1的实验方法，固定MPEG的分子量为1900Da，单甲醚聚乙二醇接枝的聚胱胺共聚物(MPEG-接枝-SS-PAA)的质量浓度为20mg/mL，混合水溶液中α-环糊精的浓度为200mg/mL，DTT的浓度为1mM、20mM、25mM，其余同实施例1。
实施例8：
同实施例1的实验方法，MPEG的分子量为475Da，单甲醚聚乙二醇接枝的聚胱胺共聚物(MPEG-接枝-SS-PAA)的质量浓度为10mg/mL，混合水溶液中α-环糊精的浓度为100mg/mL，DTT的浓度为1mM、10mM、25mM，其余同实施例1。
图3(B)显示出还原降解超分子水凝胶的形成，与图3(A)的MPEG-接枝-SS-PAA共聚物水溶液形成对比，表明α-环糊精对MPEG的包合作用对水凝胶形成具有关键作用。
图4(A)显示超分子水凝胶的储能模量(G’)和损耗模量(G”)随着二硫苏糖醇浓度的增加而降低，表明高浓度二硫苏糖醇的降解作用更为明显；图(B)示出还原降解水凝胶的粘度因剪切作用变稀的性质。
图5为还原降解水凝胶的体外释药性能研究，图5说明了释药速率随着二硫苏糖醇浓度的增加而增加，体现出通过改变还原降解速率控制药物释放速率的特征。
图6为还原降解超分子水凝胶、MPEG-接枝-SS-PAA共聚物以及α-CD的体外细胞毒性，图6说明了还原降解超分子水凝胶的体外细胞毒性与α-CD相当，并且细胞毒性随着浓度的增加而增加。
上述实施例仅用以说明本发明但并不局限于此，应该理解在不脱离发明的精神范围内还可有多种变通或替换方案。
Claims (2)
1.一种可还原降解超分子水凝胶的制备方法，其特征在于它包括如下步骤：
第一步：利用click反应得到可还原降解的聚乙二醇单甲醚接枝的聚胱胺共聚物，其具体合成步骤如下：
1)胱胺二盐酸盐与丙烯酰氯的取代反应得到双丙烯酰胱胺：10mmol胱胺二盐酸盐溶于含有10mL氯仿和15mL、3.5M的NaOH混合溶液中，加热至50℃，逐滴加入含有20mmol丙烯酰氯的5mL氯仿，反应15min并一直保持反应液的温度为50℃；然后趁热过滤、萃取，取有机相冷却至室温得白色结晶固体，过滤、重结晶、真空干燥，得到双丙烯酰胱胺；
2)利用双丙烯酰胱胺与丙炔胺的迈克尔加成得到带炔基的含二硫键的聚胱胺：2.60g双丙烯酰胱胺和550.8mg丙炔胺溶于15～25mL甲醇中，氮气保护室温下反应7天，然后加入过量10％mol的丙炔胺继续反应7天以除去未反应的双丙烯酰胱胺；然后将反应液浓缩，真空干燥，得到带炔基的含二硫键的聚胱胺；
3)将得到的带炔基的含二硫键的聚胱胺的炔基与叠氮基团封端的聚乙二醇单甲醚进行click反应，得到水溶性的聚乙二醇单甲醚接枝的聚胱胺共聚物：
(1)叠氮基团封端的聚乙二醇单甲醚的合成：
取1mmol聚乙二醇单甲醚和1.9g对甲苯磺酰氯在氮气保护下溶解于50～70mL CH2Cl2中，然后在冰盐水浴中逐滴加入1.4mL三乙胺并在室温下搅拌反应24小时；反应产物经离心、无水乙醚沉淀、过滤以及真空干燥，得到对甲苯磺酰聚乙二醇单甲醚备用；
取0.34mmol对甲苯磺酰聚乙二醇单甲醚溶于20mL N，N′-二甲基甲酰胺，加入446mg叠氮化钠，70℃回流24h，反应液冷却至室温后过滤，浓缩除去绝大部分的N，N′-二甲基甲酰胺，再溶于70～100mL二氯甲烷，过滤，浓缩后过滤，在无水乙醚中沉淀，真空干燥，得到叠氮基团封端的聚乙二醇单甲醚；
(2)聚乙二醇单甲醚接枝的聚胱胺共聚物：
1mmol带炔基的含二硫键的聚胱胺和1.2mmol叠氮基团封端的聚乙二醇单甲醚溶于10mL甲醇中，置于单口烧瓶中，依次加入95.10mg抗坏血酸钠和120mg五水硫酸铜，然后室温下反应48h得到反应液；将反应液浓缩，置于截留分子量3500Da的透析袋中透析7天，以除去过量的叠氮基团封端的聚乙二醇单甲醚和其他副产物，冷冻干燥，得到浅黄色粉末的聚乙二醇单甲醚接枝的聚胱胺共聚物；
第二步：将第一步得到的聚乙二醇单甲醚接枝的聚胱胺共聚物与还原剂二硫苏糖醇的水溶液与α-环糊精混合，得到混合水溶液；混合水溶液中聚乙二醇单甲醚接枝的聚胱胺共聚物的质量浓度为10-100mg/mL、α-环糊精的浓度为100-400mg/mL、二硫苏糖醇的浓度为1-25mM；超声，静置，得到可还原降解超分子水凝胶。
2.根据权利要求1所述的一种可还原降解超分子水凝胶的制备方法，其特征在于：所述的聚乙二醇单甲醚的分子量为475～5000。
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