CN113908125A - 一种具有ros响应的两亲性前药聚合物自组装胶束的制备方法 - Google Patents

一种具有ros响应的两亲性前药聚合物自组装胶束的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种ROS响应的两亲性前药聚合物自组装胶束的制备方法。本发明首先通过丙烯酰氯对4‑(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯和单宁酸进行改性，再通过可逆加成‑断裂链转移聚合制备一定分子量的聚4‑羟基苯硼酸频哪醇酯，并将其与改性单宁酸聚合形成前药聚合物。该聚合物在水中可自组装成包载丹曲洛林的胶束，除具有良好的生物相容性和生物可降解性外，单宁酸具有抗氧化、抗菌等治疗作用，并且有相关报道其对阿尔茨海默症治疗有一定的作用，此外4‑(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯的硼酸酯键具有良好的氧化应激敏感性，在响应发生断键后，聚合物裂解释放出丹曲洛林。所以该纳米载体具有很好的氧化应激响应药物释放的特性及潜在的阿尔茨海默症治疗应用前景。

Description

一种具有ROS响应的两亲性前药聚合物自组装胶束的制备 方法
技术领域
本发明涉及这一种响应性的聚4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯-单宁酸前药聚合物载药胶束及其制备方法，涉及药物制剂领域以及靶向治疗等，具体地，涉及药物载体、胶束及其制备方法和应用。
背景技术
阿尔茨海默氏病(AD)是一种伴随年龄增加患病几率增加，且无法治愈的进行性神经退行性疾病，其临床特征是认知功能逐渐恶化，社会和职业功能障碍，导致身心衰退，并逐渐导致死亡。AD是全球第六大最常见的死因，根据2015年世界老年痴呆症的报告，全世界患有AD和其他形式的痴呆症的总人数达到了4685万人；到2030年可能会翻一番，到2050年可能会升至目前水平的三倍。每年报告约770万新的痴呆病例。AD带来的财务负担目前超过2300亿美元，预计到2050年将达到1.1万亿美元。因此，深入了解AD的病理标志、发病机制以及治疗现状和困境是未来突破AD治疗的新方向。
越来越多的证据表明，早在淀粉样变性和认知功能减退之前，钙信号失调就在AD的突触功能障碍中起着重要作用。具体来说，与家族性AD相关的两个基因早老素-1和早老素-2的突变显著增加了ryanodine受体(RYR)的表达和激活，RYR是内质网(ER)膜上的钙通道，导致ER钙异常释放，以及胞浆的钙水平放大。有趣的是，这种RYR介导的异常钙增加似乎是由钙通过NMDA型谷氨酸受体流入驱动的。AD脑中RYR的过度激活增加了内质网的钙释放，提高了静息时胞浆的钙水平，从而加剧其他病理变化，最终导致认知功能障碍。因此，一种抑制RYR受体的药物应该能够改善上述病理变化，减轻与AD相关的学习和记忆障碍。
丹曲洛林是RYR的拮抗剂，以及对谷氨酸兴奋性毒性和氧化应激有抑制作用，在临床上可用于治疗恶性高热，神经质性恶性综合症和肌肉痉挛。先前的研究表明它可以抑制钙通过NMDA受体流入并逆转谷氨酸诱导的兴奋性毒性。此外，丹曲洛林已被被发现可以防止各种神经元损伤损伤包括缺血，缺氧，癫痫发作，败血症，创伤和脊髓小脑共济失调和亨廷顿舞蹈病。
在此基础上，本研究设计一种具有响应性两亲性聚合物自组装胶束，该胶束对氧化应激敏感，我们将具有氧化应激响应的4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯聚合并将其与单宁酸(TA)再聚合，同时包载丹曲洛林。单宁酸是一种重要的天然多酚类物质，由大量的邻苯二酚和邻苯三酚组成，被美国食品和药物管理局(FDA)公认为安全物质，被证实具有较高的生物活性，如抗癌、抗病毒和抗氧化作用。4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯及其衍生物对功能基团敏感，在氧化应激(H2O2)环境下硼酸酯键会被水解，以达到亲疏水组分分离的目的，导致包载的丹曲洛林释放。
发明内容
本发明的内容在于建立响应性的聚4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯-单宁酸聚合物载药胶束及其制备方法，本发明提供的响应性胶束具有良好的生物相容性、生物降解性、价格低廉和氧化应激响应性。
本发明提供的响应性两亲性聚合物自组装胶束是由聚单宁酸作为亲水段、聚4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯为疏水段，在水中自组装成包载丹曲洛林的胶束。
所述的聚4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯-单宁酸聚合物具有式I的结构：
Figure BSA0000254281280000021
本发明的技术方案如下：
一种响应性的聚4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯-单宁酸聚合物的合成：
Figure BSA0000254281280000022
Figure BSA0000254281280000031
本发明所述的聚4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯-单宁酸聚合物的制备方法，包括以下步骤：
1、一种响应性两亲性聚合物自组装胶束的制备方法。本发明提供的聚合物首先由丙烯酰氯将单宁酸(TA)和4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯(PBEM)改性，然后将改性的4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯(APBEM)聚合成聚4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯(PAPBEM)，再让PAPBEM与改性单宁酸(ATA)通过可逆加成-断裂链转移聚合(RAFT)的方法形成聚合物。该聚合物在水中自组装成包载丹曲洛林的胶束。
2、一种权利要求1所述的响应性两亲性聚合物自组装胶束的制备方法，包括以下步骤：
(1)通过可逆加成-断裂链转移聚合的方法将改性的4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯聚合成聚4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯。
(2)将步骤(1)得到的聚4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯溶于无水DMSO中，再向其中加入改性的单宁酸，真空环境下加热到70℃反应12h，即通过可逆加成-断裂链转移聚合的方法形成聚合物。
(3)将步骤(2)得到的反应混合物用蒸馏水透析24-48h，然后冷冻干燥以获得聚4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯-单宁酸聚合物。
(4)聚4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯-单宁酸聚合物自组装载药胶束的制备，将聚4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯-单宁酸聚合物与丹曲洛林溶于DMSO中，然后将水逐滴加入到高速搅拌的上述混合溶液中自组装10-40min，然后用蒸馏水透析24-48h，将透析液冷冻干燥后得到聚4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯-单宁酸自组装载药胶束。
3、根据权利要求2所述的一种具有ROS响应的两亲性前药聚合物自组装胶束的制备方法，其特征在于，按质量，聚4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯∶单宁酸＝1∶1-1∶5。
4、根据权利要求3所述的一种具有ROS响应的两亲性前药聚合物自组装胶束的制备方法，其特征在于，按质量比，聚4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯-单宁酸聚合物∶单宁酸＝2∶1-8∶1。
附图说明：
图1为聚4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯-单宁酸聚合物的核磁共振氢谱图；
图2为聚4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯-单宁酸自组装聚合物的粒径图
具体实施方法：
实施例1：
1、在圆底烧瓶中分别加入单宁酸(0.588mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF，5mL)，充分搅拌使单宁酸充分溶解后，向溶液中加入无水三乙胺(Et3N，60μL)，0℃的冰水浴中进行搅拌。取丙烯酰氯(0.882mmol)溶于DMF(5mL)中，混合均匀后逐滴滴加到上述反应体系中。滴加后撤除冰水浴装置，置于室温下继续反应12h。待反应结束后，将混合物溶液装入分子量为1000Da的透析袋中，进行透析24h。然后将得到的产物放入表面皿中，冻干得到改性单宁酸(ATA)。
2、在圆底烧瓶中分别加入4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯(8.5mmol)和二氯甲烷(10mL)，充分搅拌使4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯充分溶解，向溶液中加入无水三乙胺(Et3N，2.36mL)，0℃的冰水浴中进行搅拌。取丙烯酰氯(17mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，混合均匀后逐滴滴加到上述反应体系中。滴加后撤除冰水浴装置，置于室温下继续反应12h。反应结束后，将混合物溶液在旋转蒸发仪上于50℃下旋蒸10min，以初步除去混合物溶液中的二氯甲烷。向旋蒸后的溶液中加入冰水，经7000r离心10min得固体沉淀。取离心产物放入表面皿中，冻干得到改性4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯(APBEM)。
3、将APBEM(9.13mmol)在反应管溶于DMSO(20mL)中。然后向反应管中加入BSTSE(0.1mmol)和AIBN(0.03mmol)，在N2氛围条件下经三次冷冻-解冻循环后，在70℃下反应12h，待反应结束后用液氮猝灭反应。将反应混合物用蒸馏水(pH＝7.4)透析24-48h，离心所得沉淀水洗3次，冷冻干燥得聚4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯(PAPBEM)。
4、将PAPBEM(200mg)在反应管溶于DMSO(10mL)中。然后向反应管中加入单宁酸(200mg)和AIBN(0.005mmol)，在N2氛围条件下经三次冷冻-解冻循环后，在70℃下反应12h，待反应结束后用液氮猝灭反应。将反应混合物用蒸馏水(pH＝7.4)透析24-48h，离心所得沉淀水洗3次，冷冻干燥得聚4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯-单宁酸聚合物。
4、将20mg聚4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯-单宁酸聚合物和5mg丹曲洛林溶解在2mLDMSO中，以获得聚合物浓度为10mg/mL的均匀溶液。然后将水逐滴加入到高速搅拌的上述混合溶液中自组装12h，然后用蒸馏水透析24h，将透析液冷冻干燥后得到聚4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯-丹曲洛林聚合物自组装载药胶束。
实施例2：
1、在圆底烧瓶中分别加入单宁酸(0.588mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF，5mL)，充分搅拌使单宁酸充分溶解后，向溶液中加入无水三乙胺(Et3N，60μL)，0℃的冰水浴中进行搅拌。取丙烯酰氯(0.882mmol)溶于DMF(5mL)中，混合均匀后逐滴滴加到上述反应体系中。滴加后撤除冰水浴装置，置于室温下继续反应12h。待反应结束后，将混合物溶液装入分子量为1000Da的透析袋中，进行透析24h。然后将得到的产物放入表面皿中，冻干得到改性单宁酸(ATA)。
2、在圆底烧瓶中分别加入4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯(8.5mmol)和二氯甲烷(10mL)，充分搅拌使4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯充分溶解，向溶液中加入无水三乙胺(Et3N，2.36mL)，0℃的冰水浴中进行搅拌。取丙烯酰氯(25mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，混合均匀后逐滴滴加到上述反应体系中。滴加后撤除冰水浴装置，置于室温下继续反应12h。反应结束后，将混合物溶液在旋转蒸发仪上于50℃下旋蒸10min，以初步除去混合物溶液中的二氯甲烷。向旋蒸后的溶液中加入冰水，经7000r离心10min得固体沉淀。取离心产物放入表面皿中，冻干得到改性4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯(APBEM)。
3、将APBEM(9.13mmol)在反应管溶于DMSO(20mL)中。然后向反应管中加入BSTSE(0.1mmol)和AIBN(0.03mmol)，在N2氛围条件下经三次冷冻-解冻循环后，在70℃下反应12h，待反应结束后用液氮猝灭反应。将反应混合物用蒸馏水(pH＝7.4)透析24-48h，离心所得沉淀水洗3次，冷冻干燥得聚4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯(PAPBEM)。
4、将PAPBEM(200mg)在反应管溶于DMSO(10mL)中。然后向反应管中加入单宁酸(300mg)和AIBN(0.007mmol)，在N2氛围条件下经三次冷冻-解冻循环后，在70℃下反应12h，待反应结束后用液氮猝灭反应。将反应混合物用蒸馏水(pH＝7.4)透析24-48h，离心所得沉淀水洗3次，冷冻干燥得聚4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯-单宁酸聚合物。
5、将20mg聚4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯-单宁酸聚合物和5mg黄体酮溶解在2mLDMSO中，以获得聚合物浓度为10mg/mL的均匀溶液。然后将水逐滴加入到高速搅拌的上述混合溶液中自组装12h，然后用蒸馏水透析24h，将透析液冷冻干燥后得到聚4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯-单宁酸聚合物自组装载药胶束。
实施例3：
1、在圆底烧瓶中分别加入单宁酸(0.588mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF，5mL)，充分搅拌使单宁酸充分溶解后，向溶液中加入无水三乙胺(Et3N，60μL)，0℃的冰水浴中进行搅拌。取丙烯酰氯(0.882mmol)溶于DMF(5mL)中，混合均匀后逐滴滴加到上述反应体系中。滴加后撤除冰水浴装置，置于室温下继续反应12h。待反应结束后，将混合物溶液装入分子量为1000Da的透析袋中，进行透析24h。然后将得到的产物放入表面皿中，冻干得到改性单宁酸(ATA)。
2、在圆底烧瓶中分别加入4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯(8.5mmol)和二氯甲烷(10mL)，充分搅拌使4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯充分溶解，向溶液中加入无水三乙胺(Et3N，2.36mL)，0℃的冰水浴中进行搅拌。取丙烯酰氯(16mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，混合均匀后逐滴滴加到上述反应体系中。滴加后撤除冰水浴装置，置于室温下继续反应12h。反应结束后，将混合物溶液在旋转蒸发仪上于50℃下旋蒸10min，以初步除去混合物溶液中的二氯甲烷。向旋蒸后的溶液中加入冰水，经7000r离心10min得固体沉淀。取离心产物放入表面皿中，冻干得到改性4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯(APBEM)。
3、将APBEM(12.2mmol)在反应管溶于DMSO(20mL)中。然后向反应管中加入BSTSE(0.2mmol)和AIBN(0.03mmol)，在N2氛围条件下经三次冷冻-解冻循环后，在70℃下反应12h，待反应结束后用液氮猝灭反应。将反应混合物用蒸馏水(pH＝7.4)透析24-48h，离心所得沉淀水洗3次，冷冻干燥得聚4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯(PAPBEM)。
4、将PAPBEM(200mg)在反应管溶于DMSO(10mL)中。然后向反应管中加入单宁酸(500mg)和AIBN(0.005mmol)，在N2氛围条件下经三次冷冻-解冻循环后，在70℃下反应12h，待反应结束后用液氮猝灭反应。将反应混合物用蒸馏水(pH＝7.4)透析24-48h，离心所得沉淀水洗3次，冷冻干燥得聚4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯-单宁酸聚合物。
5、将15mg聚4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯-单宁酸聚合物和5mg丹曲洛林溶解在1.5mL DMSO中，以获得聚合物浓度为10mg/mL的均匀溶液。然后将水逐滴加入到高速搅拌的上述混合溶液中自组装12h，然后用蒸馏水透析24h，将透析液冷冻干燥后得到聚4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯-单宁酸聚合物自组装载药胶束。
实施例4：
1、在圆底烧瓶中分别加入单宁酸(0.588mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF，5mL)，充分搅拌使单宁酸充分溶解后，向溶液中加入无水三乙胺(Et3N，60μL)，0℃的冰水浴中进行搅拌。取丙烯酰氯(0.882mmol)溶于DMF(5mL)中，混合均匀后逐滴滴加到上述反应体系中。滴加后撤除冰水浴装置，置于室温下继续反应12h。待反应结束后，将混合物溶液装入分子量为1000Da的透析袋中，进行透析24h。然后将得到的产物放入表面皿中，冻干得到改性单宁酸(ATA)。
2、在圆底烧瓶中分别加入4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯(8.5mmol)和二氯甲烷(10mL)，充分搅拌使4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯充分溶解，向溶液中加入无水三乙胺(Et3N，2.36mL)，0℃的冰水浴中进行搅拌。取丙烯酰氯(27mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，混合均匀后逐滴滴加到上述反应体系中。滴加后撤除冰水浴装置，置于室温下继续反应12h。反应结束后，将混合物溶液在旋转蒸发仪上于50℃下旋蒸10min，以初步除去混合物溶液中的二氯甲烷。向旋蒸后的溶液中加入冰水，经7000r离心10min得固体沉淀。取离心产物放入表面皿中，冻干得到改性4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯(APBEM)。
3、将APBEM(12.2mmol)在反应管溶于DMSO(20mL)中。然后向反应管中加入BSTSE(0.2mmol)和AIBN(0.03mmol)，在N2氛围条件下经三次冷冻-解冻循环后，在70℃下反应12h，待反应结束后用液氮猝灭反应。将反应混合物用蒸馏水(pH＝7.4)透析24-48h，离心所得沉淀水洗3次，冷冻干燥得聚4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯(PAPBEM)。
4、将PAPBEM(200mg)在反应管溶于DMSO(10mL)中。然后向反应管中加入单宁酸(700mg)和AIBN(0.01mmol)，在N2氛围条件下经三次冷冻-解冻循环后，在70℃下反应12h，待反应结束后用液氮猝灭反应。将反应混合物用蒸馏水(pH＝7.4)透析24-48h，离心所得沉淀水洗3次，冷冻干燥得聚4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯-单宁酸聚合物。
5、将15mg聚4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯-单宁酸聚合物和5mg丹曲洛林溶解在1.5mL DMSO中，以获得聚合物浓度为10mg/mL的均匀溶液。然后将水逐滴加入到高速搅拌的上述混合溶液中自组装12h，然后用蒸馏水透析24h将透析液冷冻干燥后得到聚4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯-单宁酸聚合物自组装载药胶束。
实施例5：
1、在圆底烧瓶中分别加入单宁酸(0.588mmol)和N，N-2甲基甲酰胺(DMF，5mL)，充分搅拌使单宁酸充分溶解后，向溶液中加入无水三乙胺(Et3N，60μL)，0℃的冰水浴中进行搅拌。取丙烯酰氯(0.882mmol)溶于DMF(5mL)中，混合均匀后逐滴滴加到上述反应体系中。滴加后撤除冰水浴装置，置于室温下继续反应12h。待反应结束后，将混合物溶液装入分子量为1000Da的透析袋中，进行透析24h。然后将得到的产物放入表面皿中，冻干得到改性单宁酸(ATA)。
2、在圆底烧瓶中分别加入4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯(8.5mmol)和二氯甲烷(10mL)，充分搅拌使4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯充分溶解，向溶液中加入无水三乙胺(Et3N，2.36mL)，0℃的冰水浴中进行搅拌。取丙烯酰氯(17mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，混合均匀后逐滴滴加到上述反应体系中。滴加后撤除冰水浴装置，置于室温下继续反应12h。反应结束后，将混合物溶液在旋转蒸发仪上于50℃下旋蒸10min，以初步除去混合物溶液中的二氯甲烷。向旋蒸后的溶液中加入冰水，经7000r离心10min得固体沉淀。取离心产物放入表面皿中，冻干得到改性4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯(APBEM)。
3、将APBEM(9.2mmol)在反应管溶于DMSO(20mL)中。然后向反应管中加入BSTSE(0.2mmol)和AIBN(0.03mmol)，在N2氛围条件下经三次冷冻-解冻循环后，在70℃下反应12h，待反应结束后用液氮猝灭反应。将反应混合物用蒸馏水(pH＝7.4)透析24-48h，离心所得沉淀水洗3次，冷冻干燥得聚4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯(PAPBEM)。
4、将PAPBEM(200mg)在反应管溶于DMSO(10mL)中。然后向反应管中加入单宁酸(1000mg)和AIBN(0.015mmol)，在N2氛围条件下经三次冷冻-解冻循环后，在70℃下反应12h，待反应结束后用液氮猝灭反应。将反应混合物用蒸馏水(pH＝7.4)透析24-48h，离心所得沉淀水洗3次，冷冻干燥得聚4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯-单宁酸聚合物。
5、将15mg聚4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯-单宁酸聚合物和4mg丹曲洛林溶解在1.5mL DMSO中，以获得聚合物浓度为10mg/mL的均匀溶液。然后将水逐滴加入到高速搅拌的上述混合溶液中自组装12h，然后用蒸馏水透析24h，将透析液冷冻干燥后得到聚4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯-单宁酸聚合物自组装载药胶束。
实施例6：
1、在圆底烧瓶中分别加入单宁酸(0.588mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF，5mL)，充分搅拌使单宁酸充分溶解后，向溶液中加入无水三乙胺(Et3N，60μL)，0℃的冰水浴中进行搅拌。取丙烯酰氯(0.882mmol)溶于DMF(5mL)中，混合均匀后逐滴滴加到上述反应体系中。滴加后撤除冰水浴装置，置于室温下继续反应12h。待反应结束后，将混合物溶液装入分子量为1000Da的透析袋中，进行透析24h。然后将得到的产物放入表面皿中，冻干得到改性单宁酸(ATA)。
2、在圆底烧瓶中分别加入4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯(8.5mmol)和二氯甲烷(10mL)，充分搅拌使4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯充分溶解，向溶液中加入无水三乙胺(Et3N，2.36mL)，0℃的冰水浴中进行搅拌。取丙烯酰氯(17mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，混合均匀后逐滴滴加到上述反应体系中。滴加后撤除冰水浴装置，置于室温下继续反应12h。反应结束后，将混合物溶液在旋转蒸发仪上于50℃下旋蒸10min，以初步除去混合物溶液中的二氯甲烷。向旋蒸后的溶液中加入冰水，经7000r离心10min得固体沉淀。取离心产物放入表面皿中，冻干得到改性4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯(APBEM)。
3、将APBEM(9.2mmol)在反应管溶于DMSO(20mL)中。然后向反应管中加入BSTSE(0.2mmol)和AIBN(0.03mmol)，在N2氛围条件下经三次冷冻-解冻循环后，在70℃下反应12h，待反应结束后用液氮猝灭反应。将反应混合物用蒸馏水(pH＝7.4)透析24-48h，离心所得沉淀水洗3次，冷冻干燥得聚4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯(PAPBEM)。
4、将PAPBEM(200mg)在反应管溶于DMSO(10mL)中。然后向反应管中加入单宁酸(1200mg)和AIBN(0.015mmol)，在N2氛围条件下经三次冷冻-解冻循环后，在70℃下反应12h，待反应结束后用液氮猝灭反应。将反应混合物用蒸馏水(pH＝7.4)透析24-48h，离心所得沉淀水洗3次，冷冻干燥得聚4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯-单宁酸聚合物。
5、将15mg聚4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯-单宁酸聚合物和3mg丹曲洛林溶解在1.5mL DMSO中，以获得聚合物浓度为10mg/mL的均匀溶液。然后将水逐滴加入到高速搅拌的上述混合溶液中自组装12h，然后用蒸馏水透析24h，将透析液冷冻干燥后得到聚4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯-单宁酸聚合物自组装载药胶束。

Claims (4)

1.一种具有ROS响应的两亲性前药聚合物自组装胶束的制备方法。本发明提供的聚合物首先由丙烯酰氯将单宁酸、4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯改性，然后由4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯聚合成聚4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯(PAPBEM)，再让PAPBEM与单宁酸通过可逆加成-断裂链转移聚合的方法形成聚合物，该聚合物在水中自组装成包载丹曲洛林的胶束。
2.一种权利要求1所述的ROS响应性的两亲性前药聚合物自组装胶束的制备方法，包括以下步骤：
(1)将丙烯酰氯分别对4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯和单宁酸进行改性，通过可逆加成-断裂链转移聚合的方法将改性的4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯聚合成聚4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯。
(2)将步骤(1)得到的聚4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯溶于无水DMSO中，再向其中加入改性的单宁酸，以及引发剂偶氮二异丁腈，在氮气环境保护下，70℃油浴锅中反应12h，即通过可逆加成-断裂链转移聚合的方法形成聚合物。
(3)将步骤(2)得到的反应混合物用蒸馏水透析24-48h，然后冷冻干燥以获得聚4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯-单宁酸聚合物。
(4)聚4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯-单宁酸聚合物自组装载药胶束的制备，将聚4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯-单宁酸聚合物与丹曲洛林溶于DMSO中，然后将水逐滴加入到高速搅拌的上述混合溶液中自组装10-40min，然后用蒸馏水透析24-48h，将透析液冷冻干燥后得到聚4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯-单宁酸自组装载药胶束。
3.根据权利要求2所述的一种具有ROS响应性的两亲性前药聚合物自组装胶束的制备方法，其特征在于，按质量，聚4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯∶单宁酸＝1∶1-1∶5。
4.根据权利要求3所述的一种具有ROS响应性的两亲性前药聚合物自组装胶束的制备方法，其特征在，按质量比，聚4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯-单宁酸聚合物∶丹曲洛林＝2∶1-8∶1。
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