CN101284909A - 聚己内酯/聚丙烯酰胺接枝共聚物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种聚ε－己内酯/聚N－烷基丙烯酰胺接枝共聚物及其用途。所说的接枝共聚物其由4－羰基－ε－己内酯和ε－己内酯经无规共聚所得的分子量为10,000～100,000的无规共聚物，其依次经还原和与式C所示聚合物酯化反应后获得。其中：R1，R2和R3分别独立选自H或C1～C6烷基中一种、且R2和R3中至少有一个为C1～C6烷基；式C所示聚合物的分子量为1,000～20,000；n为1～6。
Description
技术领域
本发明涉及一种聚己内酯/聚丙烯酰胺接枝共聚物及其用途，具体地说，涉及一种聚ε-己内酯/聚N-烷基丙烯酰胺接枝共聚物及其用途。
背景技术
两亲性共聚物在选择性溶剂中可快速有效地自组装形成微/纳米尺寸的胶束材料，从而广泛应用于分子识别、药物控释、基因输送、纳米反应器及分子开关等领域。两亲性聚合物在水中能够自组装形成聚合物纳米粒子。两亲性共聚物的亲水和疏水链段可以通过无规、嵌段和接枝三种方式排列。
两亲性两嵌段聚合物由于简单的分子结构，因此，很容易控制纳米粒子的大小、稳定性等性质，所以在药物载体领域得到了广泛的应用。为了使客体分子能按照要求在特定条件下进行输送和释放，研究开发了具有生物可降解、温度、pH和离子强度刺激响应的智能胶束越来越引起人们的广泛关注。
聚己内酯(PCL)是一种具有优良的生物相容性、药物透过性和可生物降解性能的聚合物，在体内的代谢产物可以通过肾脏排除。医用聚己内酯作为药用辅料，主要用作控制药物释放的载体，它的作用是将药物包裹，形成控制药物释放的膜壁，使药物通过渗透和扩散，以恒定的速率释放，达到稳定和长期药效。
聚N-烷基丙烯酰胺水凝胶具有最低临界溶解温度(LCST)，在LCST时存在相转变：在LCST以下呈亲水性，在水中迅速溶胀；在LCST以上时，水凝胶内部的水分被排挤出，因而呈疏水性。由于该类水凝胶对温度敏感，通过机体内部变化或外部调节并结合特定器官的温度异常，可以作为药物载体靶向至特定器官。
尽管两亲性共聚物形成的聚合物纳米粒子被广泛应用于药物载体，但是，大多数研究都集中在调节聚合物的亲水/疏水链段的比例来调节聚合物纳米粒子的性质。对于两嵌段聚合物的疏水段进行改性的研究进行得比较少。
就目前对于聚己内酯和聚N-烷基丙烯酰胺两亲性共聚体系来言，被研究的载体主要在己内酯和N-烷基丙烯酰胺接枝共聚物方面，而以聚N-烷基丙烯酰胺为亲水性侧链、以聚己内酯为疏水主链的接枝共聚物的研究未见报道。
发明内容
本发明的目的之一在于，提供一种以疏水性的生物可降解的聚ε-己内酯为主链、温度敏感的聚N-烷基丙烯酰胺为侧链的聚ε-己内酯/聚N-烷基丙烯酰胺接枝共聚物；
本发明的目的之二在于，提供一种上述聚ε-己内酯/聚N-烷基丙烯酰胺接枝共聚物的用途。
本发明所说的聚ε-己内酯/聚N-烷基丙烯酰胺接枝共聚物，其由4-羰基-ε-己内酯(式A所示化合物)和ε-己内酯(式B所示化合物)经无规共聚所得的分子量为10,000～100,000的无规共聚物(主链)，其依次经还原和与式C所示聚合物酯化反应(接枝)后获得；
其中：R1，R2和R3分别独立选自H或C1～C6烷基中一种、且R2和R3中至少有一个为C1～C6烷基；式C所示聚合物的分子量为1,000～20,000；n为1～6。
在本发明一个优选的技术方案中，R1，R2和R3分别独立选自H或C1～C3烷基中一种、且R2和R3中至少有一个为C1～C3烷基。
在本发明另一个优选的技术方案中，式C所示聚合物在聚ε-己内酯/聚N-烷基丙烯酰胺接枝共聚物中的含量为50wt％～90wt％。
在本发明又一个优选的技术方案中，n为1～3。
附图说明
图1实施例1制备的目标聚合物(PCL-PNI)自组装液体的透光率随温度的变化曲线；
图2实施例1制备的目标聚合物(PCL-PNI)的表面张力随浓度的变化曲线(28℃)；
图3实施例1制备的目标聚合物(PCL-PNI)超细粒子的粒径大小随浓度的变化曲线。
具体实施方式
本发明所述的式C所示聚合物，是以巯基羧酸(式E所示化合物)为链转移试剂(“封端剂”)、偶氮二异丁腈(AIBN)为引发剂，由丙烯酰胺类化合物(式D所示化合物)均聚(自由基聚合)、且经式E所示化合物“封端”后获得。其反应方程式如下：
其中：式E所示化合物与式D所示化合物的摩尔比为：1∶(10～100)；AIBN与式D所示化合物的摩尔比为：1∶(10～100)；R1，R2，R3和n的含义与前文所述相同；所得聚合物(式C所示化合物)的分子量1,000～20,000。
本发明所说的4-羰基-ε-己内酯(式A所示化合物)，是由1，4-环己二酮经Baeyer-Villiger氧化反应制得。在有催化剂(如辛酸亚锡等)存在条件下，将4-羰基-ε-己内酯与ε-己内酯(式B所示化合物)进行溶液聚合聚合，得分子量为10,000～100,000的无规共聚物(PCL-OPD)；
其中：4-羰基-ε-己内酯与ε-己内酯的摩尔比为1∶(1～10)；所用催化剂的摩尔数为所用单体摩尔数的0.05％～1.0％。
将上述无规共聚物(PCL-OPD)置于由卤代烷和脂肪族一元醇组成的混合溶剂[如(但不限于)：CH2Cl2和CH3CH2OH组成的混合溶剂]中，经还原试剂(如NaBH4或KBH4等)还原。反应0.5小时～2小时后，得无规共聚物的还原物(PCL-OPD-OH)；
在有催化剂及脱水剂存在条件下，将所得无规共聚物的还原物(PCL-OPD-OH)与式C所示聚合物经酯化反应(接枝)后得目标物；
其中：所说的催化剂优选4-二甲氨基吡啶(DMAP)、所说的脱水剂优选N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)；无规共聚物的还原物(PCL-OPD-OH)与式C所示聚合物的摩尔比1∶(1～10)。
本发明设计并制备的聚ε-己内酯/聚N-烷基丙烯酰胺接枝共聚物可制成载药胶束，具体包括如下步骤：
(1)将1重量份数的本发明设计并制备的聚ε-己内酯/聚N-烷基丙烯酰胺接枝共聚物溶于1～100重量份数的四氢呋喃中，得聚合物的四氢呋喃溶液；
(2)在10℃～35℃下，将由步骤(1)所制得的聚合物的四氢呋喃溶液滴入水中并搅拌，聚合物在水中自组装，搅拌1～3小时后进行透析20～24小时。将透析后的产物过滤，滤液经离心分离，得到聚合物的超细粒子(胶束)，粒径为20nm～500nm。
本发明设计并制备的聚ε-己内酯/聚N-烷基丙烯酰胺接枝共聚物的优点在于：
1、接枝共聚物结构可控性强，可通过改变其主链的长度、支链的长度、接枝密度等方法来制备不同结构和组分的接枝共聚物。
2、本共聚物主链上为聚ε-己内酯，具有生物可降解性，当主链被降解后，接枝共聚物链段分断成小分子量的支链，能很大程度的改变聚合物胶束的药物释放速率。
3、聚合物主链疏水，支链在LCST以下亲水，因此共聚物在LCST以下，可以自组装成微/纳米胶束，用作药物控释体系。
4、聚合物胶束具有良好的温度敏感性，当温度上升到LCST以上，胶束外壳的聚N-烷基丙烯酰胺发生疏水相转变，胶束之间发生缔合，胶束直径变大，当温度下降到LCST以下，这种缔合发生逆转，直径恢复到原来尺寸。
下面通过实施例对本发明作进一步说明，其目的仅在于更好理解本发明的内容。因此，本发明的保护范围不受所举之例的限制。
实施例1
(1)端羧基聚合物N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAAm-COOH)的制备：
N-异丙基丙烯酰胺(200mmol)、3-巯基丙酸(4mmol)和偶氮二异丁腈(4mmol)溶于70ml四氢呋喃中。在N2气氛中，70℃反应24h，端羧基聚合物N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAAm-COOH)。1H-NMR(CDCl3，δppm)特征峰：3.92(s，H，NCH)，1.19(s，6H，CH3)。聚合物分子量经1H-NMR计算得数均分子量为：5680。
(2)4-羰基-ε-己内酯与ε-己内酯共聚物(PCL-OPD)的制备：
(2-1)4-羰基-ε-己内酯的制备：
将1，4-环己二酮(0.1mol)和间氯过氧化苯甲酸(0.12mol)在200ml二氯甲烷中在40℃条件下回流反应3h。减压蒸出二氯甲烷，80ml无水乙醚分两次洗涤，得到白色粉末状粗产物。真空干燥至恒重后，用干燥的甲苯重结晶后，得白色片状晶体4-羰基-ε-己内酯(OPD)。熔点：110.7-111.5℃。1HNMR(CDCl3，δppm)：4.43(t，2H，CH2O)，2.85(t，2H，CH2COO)，2.72(m，4H，CH2CO)。
(2-2)PCL-OPD的制备：
将4-羰基-ε-己内酯(OPD)与ε-己内酯按摩尔比为1∶4混合后加入聚合反应器中，以全部单体摩尔数的1％的异辛酸亚锡为催化剂，干燥的甲苯为溶剂，80℃条件下反应24小时后得到共聚物(PCL-OPD)。
PCL-OPD中4-羰基-ε-己内酯结构单元1HNMR(CDCl3，δppm)特征峰：4.35(t，2H，COOCH2)，2.77(t，2H，COCH2)；ε-己内酯结构单元1HNMR(CDCl3，δppm)特征峰：4.08(t，2H，COOCH2)。
(3)共聚物(PCL-OPD)的还原：
将7.0g上述共聚物和0.4g硼氢化钠加入到708ml二氯甲烷和282ml无水甲醇的混合溶剂中，在25℃反应30分钟，得PCL-OPD的还原产物(PCL-OPD-OH)。
1HNMR(CDCl3，δppm)特征峰：4.08(t，2H，COOCH2)，3.65(t，2H，OHCH2)，2.32(t，2H，COCH2)。
与PCL-OPD的1HNMR谱图相比较，δ＝4.35处共聚物中4-羰基-ε-己内酯结构单元的特征三重峰完全消失，由此可以确定其结构单元中的羰基被完全还原成为羟基。
(4)目标物的制备：
1.655克PNIPAAm-COOH、0.243克N，N′-二环己基碳二亚胺和0.072g 4-二甲氨基吡啶溶入50ml干燥的CH2Cl中，在0℃下活化半小时。再加入0.5克PCL-OPD-OH，25℃下反应72小时。过滤掉在缩合反应中生成二环己基脲(DCU)，得到接枝共聚物(目标物，简记PCL-g-PNI)。
1HNMR(CDCl3，δppm)特征峰：4.08(t，2H，COOCH2)，3.92(s，H，NCH)，1.19(s，6H，CH3)。
(5)PCL-g-PNI聚合物胶束的制备：
取20mg PCL-g-PNI溶解在2ml四氢呋喃溶剂中，充分溶解之后，倒入滴液漏斗中，缓慢滴入40mL水中，滴完之后，继续搅拌2小时，倒入透析袋中，在2L的去离子水中透析24小时，每隔1h，2h，4h，8h，12h，16h换水，透析之后的样品过滤，滤液离心分离，除去游离的PCL-PNI，得到自组装后的PCL-g-PNI胶束溶液。
由紫外分光光度计测得其最低临界溶解温度在36℃，详见附图1；
由动态光散射测得其在28℃胶束粒径在15lnm，粒径分布为0.146；详见附图2；
有表面张力测得其临界胶束浓度为29mg/l，详见附图3；
投射电镜测试得到其粒径在100nm。
实施例2～3
实施例2～3具体步骤和操作与实施例1基本相同，不同的是通过改变链转移试剂3-巯基丙酸与N-异丙基丙烯酰胺(NIPAAm)的摩尔比，来得到不同分子量的端羧基聚合物。具体数据如下表1所示：
表1
实施例4～9
实施例4～9具体步骤和操作与实施例1基本相同，不同的是通过改变单体/催化剂投料比(M/Sn)、反应时间(T)、单体投料比(OPD/ε-己内酯，fOPD)等条件下，聚合物组成(OPD/ε-己内酯，FOPD)、分子量(Mn)和分子量分布(PD)和产率的变化。具体数据如下表2所示：
表2
a当OPD单元所占比例达40％以上时，聚合物不再溶于四氢呋喃，因此没有GPC测试的Mn和PD数据。
实施例10～14
实施例10～14具体步骤和操作与实施例1相同，不同的是通过改变理论接枝密度(支链和主链的摩尔比)、支链的链段长短，来得到不同组分(N-异丙基丙烯酰胺单元的摩尔分数，FPNI)、分子量和分子结构的接枝共聚物。具体数据如下表3所示：
表3
实施例15～19
实施例15～19具体步骤和操作与实施例1相同，不同的是通过改变聚合物的不同结构和组分配比(材料来源于实施例10～14)，来制备了不同尺寸大小的聚合物胶束。具体数据如下表所示：
表4
Claims (5)
1、一种聚ε-己内酯/聚N-烷基丙烯酰胺接枝共聚物，其由4-羰基-ε-己内酯和ε-己内酯经无规共聚所得的分子量为10,000～100,000的无规共聚物，其依次经还原和与式C所示聚合物酯化反应后获得；
其中：R1，R2和R3分别独立选自H或C1～C6烷基中一种、且R2和R3中至少有一个为C1～C6烷基；式C所示聚合物的分子量为1,000～20,000；n为1～6。
2、如权利1所述的聚ε-己内酯/聚N-烷基丙烯酰胺接枝共聚物，其特征在于，其中R1，R2和R3分别独立选自H或C1～C3烷基中一种、且R2和R3中至少有一个为C1～C3烷基。
3、如权利1所述的聚ε-己内酯/聚N-烷基丙烯酰胺接枝共聚物，其特征在于，其中式C所示聚合物在聚ε-己内酯/聚N-烷基丙烯酰胺接枝共聚物中的含量为50wt％～90wt％。
4、如权利1所述的聚ε-己内酯/聚N-烷基丙烯酰胺接枝共聚物，其特征在于，其中n为1～3。
5、如权利要求1～4中任意一项所述的聚ε-己内酯/聚N-烷基丙烯酰胺接枝共聚物在制备载药胶束中的应用。
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