CN1986602B - 聚丙烯酰胺-聚l-谷氨酸-苄酯接枝共聚物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及聚丙烯酰胺与聚L-谷氨酸-苄酯接枝共聚物的合成方法。一定量的聚丙烯酰胺、γ-苄酯L-谷氨酸环内酸酐在二氯甲烷中混合后，25℃下，通入氮气，反应60～80小时，反应混合物旋转蒸发除去二氯甲烷，倒入无水乙醚中，于-20℃放置10～15h，将沉淀抽滤，用无水乙醚、蒸馏水洗涤沉淀，100℃真空干燥得目标产物。本发明改善了聚L-谷氨酸的水溶性，同时也能够调节亲水性聚丙烯酰胺的降解速度及周期。本发明共聚物，能够在水溶液中自组装形成内核疏水、外壳亲水胶束，能把疏水性药物分子组装到其疏水的核中，具有提高药物在血液中的循环时间等作用，在药物的控制释放和靶向药物传递等生物医用领域具有很好的应用前景。
Description
技术领域：本发明涉及一种合成聚丙烯酰胺-聚氨基酸接枝共聚物的方法领域，特别涉及一种聚丙烯酰胺与聚L-谷氨酸-苄酯接枝共聚物的合成方法。
背景技术：聚氨基酸是一类具有低毒、生物相容性好、容易被机体吸收、代谢等优点的生物降解高分子，因此在医学领域如药物控释、组织工程等方面具有广泛的应用。但是其均聚物的水溶性较差，其应用具有一定的局限性。
聚丙烯酰胺(PAM)是丙烯酰胺均聚物和其各种共聚物的统称，是一种高技术含量、高附加值的重要精细化工产品，在很多领域都得到广泛应用。PAM由于有低毒、生物相容性好的特点，在生物医药领域可作为软组织的填充材料，并且具有良好的水溶性。综上所述，将聚丙烯酰胺与疏水的聚氨基酸进行共聚，能够改善聚氨基酸的水溶性，得到具有特殊性质的新型两亲高分子，有关内容未见文献报导。。
发明内容：本发明的目的是为了克服聚氨基酸在水中溶解性较差的缺点，将聚L-谷氨酸-苄酯与水溶性良好的聚丙烯酰胺制成共聚物，从而得到通过改变各链段的含量来得到能控制溶解性的共聚物。
作为骨架的聚丙烯酰胺的结构式为：
其中n：14084～42253
作为接枝链的聚L-谷氨酸-苄酯的结构式为：
其中，R为：
为了实现上述目的，本发明提供一种聚丙烯酰胺-聚L-谷氨酸-苄酯接枝共聚物的合成方法，其特征在于一定量的聚丙稀酰胺、γ-苄酯L-谷氨酸环内酸酐(NCA)在二氯甲烷溶剂中混合后，在反应温度25℃下，通入氮气，搅拌反应60～80小时，反应混合物旋转蒸发除去部分二氯甲烷后，倒入无水乙醚中，于-20℃下放置10～15h，将沉淀抽滤，用无水乙醚洗涤，再用蒸馏水洗涤沉淀，在100℃真空干燥得目标产物。其中：
聚丙稀酰胺中氨基与γ-苄酯L-谷氨酸环内酸酐的摩尔比为1∶1～10
γ-苄酯L-谷氨酸环内酸酐与二氯甲烷的摩尔比为1∶122～183
二氯甲烷与无水乙醚的体积比为1∶1.5～2
所述的聚丙烯酰胺分子量为100000～3000000。
本发明的反应机理是：L-谷氨酸与苯甲醇反应得到L-谷氨酸-苄酯，然后与固体光气反应得到γ-苄酯L-谷氨酸环内酸酐(NCA)；聚丙烯酰胺分子中的NH2基进攻NCA单体的5位羰基碳原子，形成中间体1，该中间体迅速消去CO2后生成中间体2，然后2再继续和NCA单体发生开环聚合反应形成接枝共聚物。
发明人通过实验室试验，合成了聚丙烯酰胺-聚L-谷氨酸-苄酯接枝共聚物，并通过红外光谱和核磁共振等确认产物。
实验例1
材料：L-谷氨酸(AR，国药集团化学试剂有限公司)
苯甲醇(AR，国药集团化学试剂有限公司)
固体光气(AR，海宁中联化学有限公司)
聚丙烯酰胺(AR，分子量3000000，沈阳东陵区精细化工厂)
仪器：PE Spectrum one傅立叶变换红外光谱仪
Varian XL-300核磁共振谱仪
Malvern Nano ZS纳米粒度及Zeta电位分析仪
(一)L-谷氨酸-苄酯的合成：
称取11.1g L-谷氨酸于250mL三口瓶中，加入53mL苯甲醇和18mL氢溴酸。然后在磁搅拌下缓慢加热，反应温度控制在70℃左右，待L-谷氨酸全部溶解后(时间约1h)，将反应混合液冷却至30℃，然后倒入由22mL吡啶和147mL 95％乙醇配制的混合溶液中，3℃下放置12h，使其充分沉淀。将沉淀抽滤，分别用乙醇和乙醚洗涤，所得白色固体即为粗产物。粗产物用5％的乙醇重结晶，干燥后得产物5.658g，产率31.6％，产物熔点为172～174℃。
(二)γ-苄酯L-谷氨酸环内酸酐的合成：
称取5.658g新鲜制备的L-谷氨酸-苄酯于装有回流冷凝管、温度计和碱吸收装置的250mL三口瓶中，再加入75mL无水四氢呋喃，升温至50℃，磁搅拌下加入8.5g固体光气。待反应悬浊液变澄清后(约40min)，通氮气30min，以除去反应生成的氯化氢和剩余的光气。反应混合液冷却，旋转蒸发除去部分四氢呋喃后倒入150mL石油醚中沉淀，将混合液在-20℃放置12h，抽滤得白色针状晶体为粗产品。粗产品用一定量四氢呋喃溶解、过滤，滤液倒入石油醚中沉淀。沉淀过滤，自然干燥后得白色针状晶体3.332g，即为产物。产率53.1％，熔点为95～96℃。反应式如下：
(三)聚丙烯酰胺-聚L-谷氨酸-苄酯接枝共聚物(PAMAA1)的合成：
将0.54g聚丙烯酰胺(聚丙烯酰胺中氨基为7.6mmol)和2.00gγ-苄酯L-谷氨酸环内酸酐(7.6mmol)放入反应瓶中，加入75mL(1.39mol)无水二氯甲烷为溶剂，在室温、氮气保护、磁搅拌下连续反应72h。反应结束后将反应混合液抽滤，然后倒入150mL无水乙醚中沉淀，-20℃放置12小时，将沉淀抽滤，用无水乙醚洗涤，再用蒸馏水洗涤沉淀，在100℃真空干燥得目标产物，产率是72％。反应式如下：
在IR谱图(图1)中，3382cm-1处的是L-谷氨酸-苄酯和聚丙烯酰胺中氨基上N-H之间的伸缩振动，在1643cm-1和1536cm-1的两处吸收蜂是聚丙烯酰胺中酰胺键的特征吸收，通常称为酰胺I带和酰胺II带，在1764cm-1处的吸收峰为L-谷氨酸苄酯中酯键的特征吸收，在694cm-1和793cm-1的两处弱吸收峰为L-谷氨酸苄酯中苯基的特征吸收。在谱图中可以观察到L-谷氨酸苄酯和聚丙烯酰胺两个链段的特征吸收，而NCA分子中两个羰基在1855cm-1和1785cm-1处的吸收峰消失，说明形成了共聚物。
在1H NMR谱图(图2)中，δ＝8.6ppm左右是聚氨基酸链段和聚丙烯酰胺中NH基团质子的弱吸收峰；δ＝7.2ppm左右是聚L-谷氨酸-苄酯链段上苯环上H的化学位移；δ＝5.0ppm左右是苄基中亚甲基上H的特征峰；δ＝3.4ppm和δ＝3.7ppm两处的吸收峰是聚L-谷氨酸苄酯中-CH2CH2CH-基团上H的化学位移；在δ＝1.2ppm和δ＝1.6ppm两处的特征峰分别是聚丙烯酰胺中-CHCH2-的H化学位移。从聚合物的核磁谱图可以看出，聚丙烯酰胺链段和聚L-谷氨酸-苄酯链段中相应基团的特征峰都存在。综合IR和1H NMR分析，可以确认产物是聚丙烯酰胺-聚L-谷氨酸-苄酯接枝共聚物。
本发明的有益效果是：通过本发明实现了聚丙烯酰胺与疏水的聚L-谷氨酸-苄酯共聚，得到了具有特殊性质的具有两亲结构的新型聚丙烯酰胺-聚L-谷氨酸-苄酯接枝共聚物.这种共聚物不仅能够改善聚L-谷氨酸-苄酯的水溶性，同时疏水性聚L-谷氨酸-苄酯链段也能够调节亲水性聚丙烯酰胺的降解速度及周期，因此通过改变各链段的含量来得到能控制溶解性和降解性的共聚物.本发明制备的聚丙烯酰胺-聚L-谷氨酸-苄酯接枝共聚物是一种新型两亲共聚物，能够在水溶液中自组装形成内核疏水、外壳亲水胶束.这种共聚物胶束能够把疏水性药物分子组装到其疏水的核中，具有提高药物在血液中的循环时间等作用，在药物的控制释放和靶向药物传递等生物医用领域具有很好的应用前景.
附图说明：
图1是实验例1中合成的PAMAA1接枝共聚物的红外光谱图；
图2是实验例1中合成的PAMAA1接枝共聚物的1H NMR谱图；
图3是实验例1中合成的PAMAA1形成的胶束粒径分布图；
图4是实施例3中合成的PAMAA2形成的胶束粒径分布图；
图5是实施例4中合成的PAMAA3形成的胶束粒径分布图。
具体实施方式：
实施例1 L-谷氨酸-苄酯的合成：
称取11.1g L-谷氨酸于250mL三口瓶中，加入53mL苯甲醇和18mL氢溴酸。然后在磁搅拌下缓慢加热，反应温度控制在70℃左右，待L-谷氨酸全部溶解后(时间约1h)，将反应混合液冷却到30℃，然后倒入由22mL吡啶和147mL 95％乙醇配制的混合溶液中，3℃下放置12h，使其充分沉淀。将沉淀抽滤，分别用乙醇和乙醚洗涤，所得白色固体即为粗产物。粗产物用5％的乙醇重结晶，干燥后得产物5.658g，产率31.6％，产物熔点为172～174℃。
实施例2 γ-苄酯L-谷氨酸环内酸酐的合成：
称取5.658g新鲜制备的L-谷氨酸-苄酯于装有回流冷凝管、温度计和碱吸收装置的250mL三口瓶中，加入75mL无水四氢呋喃，升温至50℃，磁搅拌下加入8.5g固体光气。待反应悬浊液变澄清后(约40min)，通氮气30min，以除去反应生成的氯化氢和剩余的光气。反应混合液冷却，旋转蒸发除去部分四氢呋喃后倒入150mL石油醚中沉淀，将混合液在-20℃放置12h，抽滤得白色针状晶体为粗产品。粗产品用一定量四氢呋喃溶解、过滤，滤液倒入石油醚中沉淀。沉淀过滤，自然干燥后得白色针状晶体3.332g，即为产物。产率53.1％，熔点为95～96℃。
实施例3 聚丙烯酰胺-聚L-谷氨酸-苄酯接枝共聚物(PAMAA2)的合成：
将0.11g聚丙烯酰胺(聚丙烯酰胺中氨基为1.5mmol)和2.0gγ-苄酯L-谷氨酸环内酸酐(7.6mmol)放入反应瓶中，加入55mL(1.02mol)无水二氯甲烷为溶剂，在室温、氮气保护、磁搅拌下连续反应80h。反应完毕后将反应混合液抽滤，然后倒入100mL无水乙醚中沉淀，-20℃放置15h，将沉淀抽滤，用无水乙醚洗涤，再用蒸馏水洗涤沉淀，在100℃真空干燥得目标产物，产率是58％。产物经红外光谱和核磁共振等确认。
实施例4 聚丙烯酰胺-聚L-谷氨酸-苄酯接枝共聚物(PAMAA3)的合成：
将0.054g聚丙烯酰胺(聚丙烯酰胺中氨基为0.76mmol)和2.00gγ-苄酯L-谷氨酸环内酸酐(7.6mmol)放入反应瓶中，加入50mL(0.93mol)无水二氯甲烷为溶剂，在室温、氮气保护、磁搅拌下连续反应60h。反应结束后将反应混合液抽滤，然后倒入75mL无水乙醚中沉淀，-20℃放置10h，将沉淀抽滤，用无水乙醚洗涤，再用蒸馏水洗涤沉淀，在100℃真空干燥得目标产物，产率是37.6％。产物经红外光谱和核磁共振等确认。
实施例5 聚丙烯酰胺-聚L-谷氨酸-苄酯接枝共聚物(PAMAA4)的合成：
将0.036g聚丙烯酰胺(聚丙烯酰胺中氨基为0.507mmol)和2.00gγ-苄酯L-谷氨酸环内酸酐(7.6mmol)放入反应瓶中，加入60mL(1.1mol)无水二氯甲烷为溶剂，在室温、氮气保护、磁搅拌下连续反应72h.反应完毕后将反应混合液抽滤，然后倒入102mL无水乙醚中沉淀，-20℃放置12h，将沉淀抽滤，用无水乙醚洗涤，再用蒸馏水洗涤沉淀，在100℃真空干燥得目标产物，产率是24.8％.产物经红外光谱和核磁共振等确认.
实施例6 胶束的制备：
分别称取0.05g PAMAA1、PAMAA2、PAMAA3接枝共聚物，分别溶于5mL四氢呋喃中，待完全溶解后，在搅拌下向溶液中缓慢加入40mL二次蒸馏水。用旋转蒸发仪旋转2h以除去其中的四氢呋喃，将剩余的溶液置于50mL容量瓶中用二次蒸馏水定容得到一定浓度的胶束溶液，利用纳米粒度仪测定胶束的粒径。
从实施例3～实施例5中可以看出，随着聚丙稀酰胺中氨基与氨基酸环内酸酐(NCA)的摩尔比的增加，聚丙烯酰胺-聚L-谷氨酸接枝共聚物的产率降低，所以最适宜的比例是1∶1～10。而且在此比例范围内，在水溶液中，能形成粒径在100nm左右的胶束，经试验测定，当聚丙烯酰胺中氨基与γ-苄酯-L-谷氨酸环内酸酐的摩尔比为1∶1时，能形成平均粒径为172nm的胶束(图3)，聚丙烯酰胺中氨基与γ-苄酯-L-谷氨酸环内酸酐的摩尔比为1∶5时能形成平均粒径为127nm的胶束(图4)，当聚丙烯酰胺中氨基与γ-苄酯-L-谷氨酸环内酸酐的摩尔比为1∶10时能形成平均粒径为125nm的胶束(图5)。这类由两亲共聚物形成的胶束能够把疏水性药物分子组装到其疏水的核中，具有提高药物在血液中的循环时间等作用，在药物的控制释放和靶向药物传递等领域具有很好的应用前景。
Claims (3)
1.一种聚丙烯酰胺-聚L-谷氨酸-苄酯接枝共聚物的合成方法，其特征在于一定量的聚丙烯酰胺、γ-苄酯-L-谷氨酸环内酸酐在二氯甲烷溶剂中混合后，在反应温度25℃下，通入氮气，搅拌反应60～80小时，反应混合物旋转蒸发除去部分二氯甲烷后，倒入无水乙醚中，于-20℃下放置10～15小时；将沉淀抽滤，用无水乙醚洗涤，再用蒸馏水洗涤沉淀，在100℃真空干燥得目标产物；其中：
聚丙烯酰胺中氨基与γ-苄酯-L-谷氨酸环内酸酐的摩尔比为1∶1～10；
γ-苄酯-L-谷氨酸环内酸酐与二氯甲烷的摩尔比为1∶122～183；
二氯甲烷与无水乙醚的体积比为1∶1.5～2。
2.根据权利要求1所述的聚丙烯酰胺-聚L-谷氨酸-苄酯接枝共聚物的合成方法，其特征在于所述的聚丙烯酰胺分子量为100000～3000000。
3.根据权利要求1所述的聚丙烯酰胺-聚L-谷氨酸-苄酯接枝共聚物的合成方法，其特征在于所述的反应时间为72小时。
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