CN107383377B - 环状聚己内酯-聚乙二醇两亲性嵌段共聚物及制备和应用 - Google Patents

环状聚己内酯-聚乙二醇两亲性嵌段共聚物及制备和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种环状聚己内酯‑聚乙二醇两亲性嵌段共聚物，其结构式如下：
Figure DDA0001385739100000011
其中，n＝10‑100，m＝20‑200。本发明还公开了其制备方法，包括以下步骤：将两端以炔基封端的环状聚己内酯与一端以叠氮基团封端的聚乙二醇混合，通过CuAAC法，二者反应后得到环状聚己内酯‑聚乙二醇两亲性嵌段共聚物。本发明还公开了上述环状聚己内酯‑聚乙二醇两亲性嵌段共聚物作为药物载体的应用。本发明的嵌段共聚物含环状PCL，且具有不同亲疏水链段比例，并可利用环状PCL的拓扑结构包载药物。

Description

环状聚己内酯-聚乙二醇两亲性嵌段共聚物及制备和应用
技术领域
本发明涉及高分子合成领域，尤其涉及一种环状聚己内酯-聚乙二醇两亲性嵌段共聚物及制备和应用。
背景技术
聚己内酯(PCL)具有五个非极性亚甲基和一个极性酯基，这种特殊结构使其具有良好的生物相容性和可降解性，此外还具有很好的药物透过性，因PCL经常用作药物的控释载体。 PCL是一种强疏水基团，一般使其与另外一段亲水链段进行接枝或嵌段连接，例如聚异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)、葡聚糖和聚乙二醇(PEG)等，从而形成两亲性共聚物。既能改善脂肪族聚酯的亲水性，还能提高PCL的降解速率。通过对两亲性共聚物进行自组装，形成胶束或囊泡等组装体，实现对药物的包载和控制释放。
环状聚合物没有端基，因此其与线性前体相比具有一些不同的性质，如较小的流体动力学体积，较高的玻璃化转变温度，较大的密度，较低的特性粘度，较高的结晶度和较快的结晶速率等。有研究发现，环状聚合物和线状前体相比具有更强的药物包载和释放能力、更长的循环时间、更低的细胞毒性和更高的基因转染效率，使其在生物医学领域得到了广泛应用。
但目前聚己内酯与亲水链段的共聚物均为线性结构，并不存在一种含有环状聚己内酯的两亲性嵌段共聚物。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种环状聚己内酯-聚乙二醇两亲性嵌段共聚物及制备和应用，本发明的嵌段共聚物含环状PCL，且具有不同亲疏水链段比例，并可利用环状PCL的拓扑结构包载药物。
本发明提供了一种环状聚己内酯-聚乙二醇两亲性嵌段共聚物，其结构式如下：
Figure GDA0002444042440000021
其中，n＝10-100，m＝20-200。
上述嵌段共聚物中，环状聚己内酯(PCL)为环状拓扑结构，其为疏水链段，聚乙二醇 (PEG)为亲水链段。
进一步地，环状聚己内酯-聚乙二醇两亲性嵌段共聚物中，n与m的数值比为1-5:2。
本发明还公开了上述环状聚己内酯-聚乙二醇两亲性嵌段共聚物的制备方法，包括以下步骤：
将两端以炔基封端的环状聚己内酯(c-PCL-2alkynyl)与一端以叠氮基团封端的聚乙二醇(CH3O-PEGm-N3))混合，通过CuAAC法，二者反应后得到环状聚己内酯-聚乙二醇两亲性嵌段共聚物(PEGm-CPCLn-PEGm)。
CuAAC法为一价铜催化叠氮-炔基环加成反应。
进一步地，反应在铜盐的催化作用下进行，铜盐为硫酸铜、溴化铜和溴化亚铜中的一种或几种。反应温度为60-90℃。
进一步地，两端以炔基封端的环状聚己内酯(c-PCL-2alkynyl)的制备方法包括以下步骤：
(1)将己内酯开环聚合后，得到两端以羟基封端的聚己内酯(l-PCL-2OH)；反应温度为100℃，开环聚合以乙二醇为引发剂，以Sn(Oct)2为催化剂。
(2)利用两端以炔基封端的酸酐(以下简称炔酸酐)将两端以羟基封端的聚己内酯(l-PCL-2OH)转变为两端以炔基封端的聚己内酯(l-PCL-2alkynyl)；步骤(2)中的反应在25℃下进行，反应溶剂为二氯甲烷(DCM)，溶剂中含有4-二甲氨基吡啶(DMAP)和三乙胺。
(3)两端以炔基封端的聚己内酯(l-PCL-2alkynyl)在配体、催化剂的作用下，与两端以叠氮基团封端的小分子在70℃下反应48h，得到两端以羟基封端的环状聚己内酯 (c-PCL-2OH)，将c-PCL-2OH与炔酸酐在二氯甲烷中在25℃下继续反应24h，得到两端以炔基封端的环状聚己内酯(c-PCL-2alkynyl)，其中二氯甲烷中含有DMAP以及TEA。
进一步地，在步骤(2)中，炔酸酐的结构式为
Figure GDA0002444042440000031
Figure GDA0002444042440000032
进一步地，炔酸酐的制备方法包括以下步骤：
将酸酐与炔基醇在4-二甲氨基吡啶(DMAP)的作用下反应，得到中间产物，然后中间产物在二环己基碳二亚胺(DCC)的作用下发生脱水反应，得到炔酸酐。其中，酸酐为丁二酸酐、己二酸酐和辛二酸酐中的一种或几种。炔基醇为丙炔醇和/或丁炔醇。
进一步地，在步骤(3)中，配体为N,N,N',N″,N″-五甲基二亚乙基三胺(PMDETA)、4,4′-二甲基-2,2′-联吡啶(dMbpy)、2,2′-联吡啶(bpy)、4,4′-二(5-壬基)-2,2′-联吡啶(dNbpy)中的一种或几种。
进一步地，在步骤(3)中，催化剂为溴化亚铜、硫酸铜和溴化铜中的一种或几种。
进一步地，在步骤(3)中，两端以叠氮基团封端的小分子的结构式为
Figure GDA0002444042440000033
进一步地，两端以叠氮基团封端的小分子的制备方法包括以下步骤：
将两端以环氧基封端的小分子与叠氮化物反应，得到两端以叠氮基团封端的小分子。其中，两端以环氧基封端的小分子为1,4-丁二醇二缩水甘油醚、1,4-戊二醇二缩水甘油醚或1,4- 己二醇二缩水甘油醚。叠氮化物为叠氮化钠、四特丁基叠氮化胺。
进一步地，一端以叠氮基团封端的聚乙二醇的制备方法包括以下步骤：
将聚乙二醇单甲醚的端羟基转变为磺酰氯基团，然后利用叠氮化物将磺酰氯基团转变为叠氮基团，得到一端以叠氮基团封端的聚乙二醇。
进一步地，叠氮化物为叠氮化钠和/或叠氮四特丁基叠氮化胺。
本发明还公开了上述环状聚己内酯-聚乙二醇两亲性嵌段共聚物作为药物载体的应用。
借由上述方案，本发明至少具有以下优点：
本发明通过可控开环聚合，得到结构精致的线型PCL，并利用高效的端基修饰，将PCL 的链两端同时修饰为炔基。利用极稀浓度下双分子间成环反应，合成了含双羟基的环状PCL。进一步对其高效修饰以及与端基叠氮的PEG点击反应，合成了一种新的化合物-环状聚己内酯-聚乙二醇两亲性嵌段共聚物，其含环状PCL，并可以控制亲疏水链段的比例，该两亲性嵌段共聚物自组装后可作为药物载体，其形貌为可控球形或囊泡型，具有较好的载药能力以及较低的细胞毒性。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例并配合附图详细说明如后。
附图说明
图1是本发明实施例3中合成的各产物的红外谱图；
图2是本发明实施例3中合成的各产物的核磁氢谱图；
图3是本发明实施例3中合成的各产物的SEC流出曲线图；
图4是本发明实施例4中合成的产物CH3O-PEGm-N3的红外谱图；
图5是本发明实施例4中合成的产物CH3O-PEGm-N3的核磁氢谱图；
图6是本发明实施例5中合成的产物PEGm-CPCLn-PEGm的红外谱图；
图7是本发明实施例5中合成的产物PEGm-CPCLn-PEGm的核磁氢谱图；
图8是本发明实施例5中合成的产物PEGm-CPCLn-PEGm的SEC流出曲线图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1炔酸酐的制备
本发明以下实施例中，所使用的炔酸酐的合成路线如下：
Figure GDA0002444042440000051
具体操作如下：
将9.3g(93.0mmol)丁二酸酐和2.6g(21.4mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)溶于20mL干燥的二氯甲烷(DCM)。6.0g(107.0mmol)丙炔醇溶解于10mL干燥的DCM中，将其缓慢滴加至上述悬浮溶液中，氩气保护，25℃下搅拌反应36h。反应结束后，加入50mLDCM 稀释，10％的NaHSO4水溶液洗三次(3×20mL)，10％的NaHCO3水溶液洗三次(3×20mL)。取有机相用无水Na2SO4干燥，抽滤，旋蒸得到白色固体粉末(上图中化合物1，10.0g,产率： 68.9％)。
将8.0g(51.3mmol)化合物1溶解于40mL干燥的DCM中，冰盐浴冷却到0℃。取 5.5g(26.6mmol)二环己基碳二亚胺(DCC)溶解于20mL的DCM中，缓慢滴加至上述溶液中。在0℃下反应1h后移去冰盐浴，在氩气保护下于25℃下继续搅拌反应24h。反应结束后，抽滤除去反应产生的固体，旋蒸除去DCM，再用10mL乙酸乙酯(EA)溶解，放入冰箱下层冷冻，抽滤除去固体，重复三次。旋蒸除去EA，得到白色蜡状固体化合物，即为炔酸酐，(上图中化合物2，7.5g,产率：99％)。核磁表征：1H NMR(300MHz,CDCl3,δ,ppm): 4.71(d,4H),2.68-2.88(m,8H),2.49(t,2H)；13C NMR(75MHz,CDCl3,δ,ppm):170.89,167.46, 76.67,75.30,52.43,29.72,28.36。
实施例2两端以叠氮基团封端的小分子(以下简称双头叠氮封端小分子)的制备
本发明以下实施例中，所使用的双头叠氮封端小分子的合成路线如下：
Figure GDA0002444042440000052
具体操作如下：
将3.0g(14.8mmol)1,4-丁二醇二缩水甘油醚，4.8g(78.0mmol)NaN3和4g(74.0mmol) NH4Cl加到30mL的DMF溶剂中，50℃搅拌反应24h。反应结束后，冷却到室温，加入 300mL DCM稀释，水洗除去DMF。取DCM相用无水Na2SO4干燥，抽滤，旋蒸得到白色蜡状固体，即为双头叠氮封端小分子(上图中化合物3，3.7g,产率：86.4％)。核磁表征：1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ,ppm):5.22(d,2H),3.77(m,2H),3.13-3.47(m,12H),1.52(m,4H)；13CNMR(75MHz,DMSO-d6,δ,ppm):70.39,70.85,69.22,54.01,26.28。
实施例3c-PCL-2alkynyl的制备
合成步骤如下：
(1)l-PCL-2OH的合成
向5mL的安瓿瓶中加入搅拌子，在双排管上抽真空加热，充氩气冷却三次，放入手套箱。将4.0mL(36.0mmol)ε-CL(ε-己内酯)和40.0μL(0.7mmol)引发剂乙二醇加入安瓿瓶中。再加入80.0μL(0.8mol/L)催化剂Sn(Oct)2的甲苯溶液。用橡胶管封口，100℃下搅拌反应2h。反应结束后，从手套箱中取出，立即冷却，加入THF溶解，冰无水乙醚沉淀，抽滤，滤饼在25℃真空烘箱干燥过夜，得到白色粉末，即为l-PCL-2OH(2.9g,产率：70.4％)。核磁氢谱(1H NMR)测定结果：Mn,NMR＝4900g/mol；体积排除色谱(SEC)测定结果:Mn,SEC＝ 8300g/mol,
Figure GDA0002444042440000061
(2)l-PCL-2alkynyl的合成
将0.5g(0.1mmol)的l-PCL-2OH、0.35g(1.2mmol)炔酸酐、7.2mg(0.06mmol) DMAP、0.17mL(1.2mmol)三乙胺(TEA)以及15mL DCM加入放有搅拌子的25mL舒伦克管中。在双排管上冷冻-抽气-解冻循环3次，25℃搅拌反应24h。反应结束后，加入100 mL DCM稀释，依次用饱和NaHSO4溶液、饱和NaHCO3溶液以及水进行洗涤。收集有机层，用无水Na2SO4干燥，抽滤，滤液旋转蒸发除去溶剂，再用THF溶解，冰无水乙醚沉淀，抽滤，滤饼在25℃真空烘箱干燥过夜，得到白色粉末，即为l-PCL-2alkynyl(0.44g,产率： 88.0％)。核磁氢谱(1H NMR)测定结果：Mn,NMR＝5100g/mol；体积排除色谱(SEC)测定结果: Mn,SEC＝8700g/mol,
Figure GDA0002444042440000062
(3)c-PCL-2OH的合成
在一个装有搅拌子的1000mL的三颈烧瓶中加入800mL甲苯，通氩气鼓泡除氧6h。向体系中加入0.84mL(4.0mmol)PMDETA和0.58g(4.0mmol)CuBr，升温至50℃。随后，将0.2g(0.04mmol)l-PCL-2alkynyl和0.017g(0.056mmol)实施例2制备的双头叠氮封端小分子溶解在20mL的甲苯中，通氩气鼓泡除氧30min。将其用注射泵以0.4mL/h的速率注射到三颈烧瓶中，70℃下反应。注射完毕后，在70℃下继续反应48h。反应结束后，冷却到室温，加入200mL饱和食盐水搅拌两次，分液，有机层再用200mL乙二胺四乙酸二钠 (EDTA-2Na)的水溶液搅拌一次，分液后，有机层用无水Na2SO4干燥，抽滤，旋转蒸发除去甲苯得到粗产物。将粗产物用THF溶解，冰无水乙醚沉淀，抽滤，滤饼在25℃真空烘箱干燥过夜，得到白色粉末，即为c-PCL-2OH(0.18g,产率：85.0％)。核磁氢谱(1H NMR)测定结果：Mn,NMR＝5400g/mol；体积排除色谱(SEC)测定结果:Mn,SEC＝6800g/mol,
Figure GDA0002444042440000063
(4)c-PCL-2alkynyl的合成
取0.5g(0.1mmol)上述聚合物c-PCL-2OH、0.35g(1.2mmol)实施例1制备的炔酸酐、7.2mg(0.06mmol)DMAP以及0.17mL TEA溶于15mL DCM，在25mL加有搅拌子的舒伦克管中反应。在双排管上冷冻-抽气-解冻循环3次，25℃下搅拌反应24h。反应结束后，加入 100mLDCM稀释，依次用饱和NaHSO4溶液、饱和NaHCO3溶液及水进行洗涤，收集有机层，用无水Na2SO4干燥，抽滤，旋转蒸发，再用THF溶解，冰无水乙醚沉淀，抽滤，滤饼在25℃真空烘箱干燥过夜，得到白色粉末，即为c-PCL-2alkynyl(0.42g,产率：86.0％)。核磁氢谱(1H NMR)测定结果：Mn,NMR＝5500g/mol；体积排除色谱(SEC)测定结果:Mn,SEC＝ 6900g/mol,
Figure GDA0002444042440000071
图1是以上合成的l-PCL-2OH、l-PCL-2alkynyl、c-PCL-2OH和c-PCL-2alkynyl的红外谱图，从图中可看到端基3500cm-1处羟基伸缩振动特征峰和3300cm-1处炔基伸缩振动峰的转变。
图2是以上合成的l-PCL-2OH、l-PCL-2alkynyl、c-PCL-2OH和c-PCL-2alkynyl的核磁氢谱图，每个产物中的质子氢都能找到对应的归属，且能看到2.49ppm处炔基氢的出现及消失以及7.5ppm处三氮唑上氢的出现及消失。
图3是以上合成的l-PCL-2OH、l-PCL-2alkynyl、c-PCL-2OH和c-PCL-2alkynyl的SEC 流出曲线图，可看到曲线均呈正态分布，且分子量分布较窄，并且发现成环后，流出曲线发生明显的位移，具有更长的滞留时间。
以上反应的反应路线如下，其中，n＝10-100：
Figure GDA0002444042440000081
实施例4一端以叠氮基团封端的聚乙二醇(CH3O-PEGm-N3)的制备反应路线图如下，其中，m＝26、51或134；
Figure GDA0002444042440000091
以下以m＝26为例说明CH3O-PEGm-N3的具体合成方法：
(1)将5.0g(5.0mmol)的1000g/mol的CH3O-PEG26-OH溶于40mL干燥的DCM中，向溶液中加入15.0mL(100.0mmol)的TEA，冰盐浴降温至0℃，用恒压滴液漏斗将溶有 1.9g(10.0mmol)对甲苯磺酰氯的干燥DCM溶液逐滴滴加至上述混合溶液中，滴加完毕后，升温至50℃，反应12h。反应结束后，用50mL 1M的盐酸洗涤3次除去溶液中过量的TEA，收集有机层，加入无水Na2SO4干燥，抽滤，旋转蒸发除去溶剂，少量THF溶解，冰无水乙醚沉淀，得白色固体CH3O-PEG26-OTs(3.06g,产率：61.2％)。
(2)将1.0g(1.0mmol)的CH3O-PEG26-OTs和0.65g(10mmol)的NaN3加入到20mL 干燥的DMF溶剂中，80℃搅拌24h。反应结束后，过滤除去未反应的NaN3及反应过程中产生的盐，加入200mL DCM稀释，水洗3次(100mL×3)，收集有机相，无水Na2SO4干燥，抽滤，旋转蒸发，粗产物用少量四氢呋喃溶解，冰无水乙醚沉淀，得白色固体 CH3O-PEG26-N3(0.74g,产率：74.0％)。其核磁氢谱(1H NMR)测定结果：Mn,NMR＝5500g/mol；体积排除色谱(SEC)测定结果:Mn,SEC＝6900g/mol,
Figure GDA0002444042440000092
在步骤(1)中，1000g/mol的CH3O-PEG26-OH还可以替换为等质量的CH3O-PEG51-OH(2000g/mol)和CH3O-PEG134-OH(5000g/mol)，其他操作同步骤(1)，分别得到白色粉末CH3O-PEG51-OTs(4.22g,产率：84.4％)和CH3O-PEG134-OTs(11.9g,产率：95.2％)。
同样地，分别取上述CH3O-PEG51-OTs(2g,1.0mmol)和CH3O-PEG134-OTs(5.0g，1.0mmol)按照步骤(2)与NaN3反应，分别得到白色粉末CH3O-PEG51-N3(1.56g,产率：78.0％) 和CH3O-PEG134-N3(4.32g,产率：86.4％)。
图4是CH3O-PEGm-N3的红外谱图，能明显观察到2100cm-1处叠氮基团振动特性峰的出现。图5是CH3O-PEGm-N3的核磁氢谱图，将甲氧基上的甲基氢“a”对应化学位移3.40ppm 处峰的积分定为3，PEG上质子氢“b”对应化学位移3.65ppm处峰的积分分别为104,204 和536，核磁计算分子量分别为104/4×44.04＝1145,204/4×44.04＝2246和536/4×44.04＝5901，与产品分子量基本相符。
实施例5PEGm-CPCLn-PEGm的制备
反应路线如下，其中，n＝10-100，m＝26、51或134；
Figure GDA0002444042440000101
以下以n＝42，m＝26为例说明PEGm-CPCLn-PEGm的具体合成方法：
先准备装有磁力搅拌子的10mL试剂瓶，将称量好的100mg(0.02mmol)实施例3制备的c-PCL-2alkynyl和100mg(0.1mmol)实施例4制备的CH3O-PEG26-N3加入试剂瓶中，再加入2.5mL甲苯，加热至60℃，搅拌，使两种聚合物完全溶解，得到聚合物甲苯溶液。同时准备一个装有磁力搅拌子的5mL安瓿瓶，称入75mg(0.3mmol)CuSO4.5H2O和300mg (1.2mmol)抗坏血酸钠(VcNa)，将聚合物甲苯溶液加入到安瓿瓶中，在双排管上冷冻-抽气- 解冻三次后封管，60℃反应24h。反应结束后，将安瓿瓶中的混合物倾入含有磁力搅拌子的100mL的圆底烧瓶中，加入50mL THF稀释，用吸铜树脂搅至溶液澄清透明后抽滤，继续将滤液通过中性氧化铝除铜盐，后将滤液旋转蒸发得到粗产物，用少量THF溶解，冰无水甲醇沉淀，得到白色产物PEG26-CPCL42-PEG26(27.6mg,产率：19.7％)。
PEG51-CPCL42-PEG51和PEG134-CPCL42-PEG134的合成方法也和PEG26-CPCL42-PEG26相同。但因为无法用冰的无水甲醇沉淀除去过量的PEG，选用制备级对其进行分离。产率分别为15％和10％。
图6是PEGm-CPCLn-PEGm的红外谱图，可以看到2100cm-1处叠氮基团的振动峰和3300cm-1炔基振动峰均完全消失，定性表明成功发生高效的CuAAC点击反应。图7是 PEGm-CPCLn-PEGm的核磁氢谱图，所有的质子氢都能找到对应的归属。图8是 PEGm-CPCLn-PEGm的SEC流出曲线图，图(a)、(b)、(c)分别为PEG134-CPCL42-PEG134、 PEG51-CPCL42-PEG51和PEG26-CPCL42-PEG26的原料和产物的流出曲线。其中，所使用的 c-PCL-2alkynyl的Mn,SEC均为6900g/mol,
Figure GDA0002444042440000102
CH3O-PEG134-N3的Mn,SEC＝6900g/mol，
Figure GDA0002444042440000103
PEG134-CPCL42-PEG134的Mn,SEC＝18000g/mol，
Figure GDA0002444042440000104
CH3O-PEG51-N3的 Mn,SEC＝2500g/mol，
Figure GDA0002444042440000105
PEG51-CPCL42-PEG51的Mn,SEC＝10700g/mol，
Figure GDA0002444042440000106
CH3O-PEG26-N3的Mn,SEC＝1200g/mol，
Figure GDA0002444042440000107
PEG26-CPCL42-PEG26的Mn,SEC＝9000g/mol，
Figure GDA0002444042440000113
比较原料c-PCL-2alkynyl和CH3O-PEGn-N3的SEC流出曲线图，发现嵌段共聚物的流出时间均明显减小，并且测得的分子量与理论值基本相符，分子量分布都比较窄。
综上，本发明成功合成了环状PCL-PEG两亲性嵌段共聚物。通过端基修饰、双分子成环、“CuAAC”等方法，反应高效，条件温和。
将本实施例中的c-PCL-2alkynyl换成实施例3中的l-PCL-2alkynyl，按照上述方法与 CH3O-PEG26-N3反应后也可以制备出多种亲油/亲水比例不同的嵌段共聚物： PEG26-PCL42-PEG26、PEG51-PCL42-PEG51和PEG134-PCL42-PEG134。其中，PEG26-PCL42-PEG26和PEG26-CPCL42-PEG26；PEG51-PCL42-PEG51和PEG51-CPCL42-PEG51；PEG134-PCL42-PEG134和PEG134-CPCL42-PEG134各具有同样的亲疏水链段比例。通过控制亲油链段PCL和亲水链段 PEG的比例，从而调控聚合物自组装性能以期达到最理想的载药效果。
实施例6载药胶束制备
称取5mg阿霉素盐酸盐(DOX·HCl)溶于2mL DMSO中，加入20mL三乙胺(TEA) 并避光搅拌24h以脱去DOX·HCl中的盐酸盐，移除上层三乙胺，留存下层的DOX/DMSO 溶液备用。称取12.5mg实施例5制备的PEG134-CPCL42-PEG134共聚物溶于2mL DMF中，将其与DOX/DMSO溶液混合，在室温下搅拌2h得到均匀的DOX和聚合物的混合液。随后，在搅拌条件下(速度为1500rpm)用微量注射泵(WZS-50F)以2mL/h的速度将10mL超纯水加入上述聚合物溶液中。待超纯水全部滴加完毕并继续搅拌约4h，将溶液转移至截留分子量为3500的透析袋中，用超纯水透析48h以除去有机溶剂和未包载的DOX，且每6h 定期更换透析袋外面的超纯水。最后，将透析袋中的聚合物胶束溶液转移至容量瓶中并用超纯水定容至25mL，以保持聚合物胶束的浓度为0.5mg/mL。整个制备过程需避光操作。
为测试载药胶束的载药量(DLC)和载药效率(DLE)，取1mL载有DOX的聚合物胶束溶液置于50mL烧瓶中，加入9mL DMF，搅拌0.5h后，超声1h以使载药胶束裂解，释放出包裹在胶束内部的DOX，采用紫外分光光度计(UV-vis)测定溶液的紫外光谱，激发波长为480nm，并根据标准曲线计算出DOX的浓度。
根据公式(1)进行计算载药胶束的DLC：
Figure GDA0002444042440000111
根据公式(2)进行计算载药胶束的DLE：
Figure GDA0002444042440000112
结果发现PEG134-CPCL42-PEG134所形成的胶束有较好的载药量和载药效率，分别为：DLC ＝7.58％，DLE＝18.95％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，并不用于限制本发明，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种环状聚己内酯-聚乙二醇两亲性嵌段共聚物，其特征在于，其结构式如下：
Figure FDA0002444042430000011
其中，n＝10-100，m＝20-200。
2.根据权利要求1所述的环状聚己内酯-聚乙二醇两亲性嵌段共聚物，其特征在于：所述环状聚己内酯-聚乙二醇两亲性嵌段共聚物中，n与m的数值比为1-5:2。
3.根据权利要求1或2所述的环状聚己内酯-聚乙二醇两亲性嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将两端以炔基封端的环状聚己内酯与一端以叠氮基团封端的聚乙二醇混合，通过CuAAC法，二者反应后得到所述环状聚己内酯-聚乙二醇两亲性嵌段共聚物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：反应在铜盐的催化作用下进行，所述铜盐为硫酸铜、溴化铜和溴化亚铜中的一种或几种。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述两端以炔基封端的环状聚己内酯的制备方法包括以下步骤：
(1)将己内酯开环聚合，得到两端以羟基封端的聚己内酯；
(2)利用两端以炔基封端的酸酐将所述两端以羟基封端的聚己内酯转变为两端以炔基封端的聚己内酯；
(3)所述两端以炔基封端的聚己内酯在配体、催化剂的作用下，与两端以叠氮基团封端的小分子反应，再与所述两端以炔基封端的酸酐继续反应，得到所述两端以炔基封端的环状聚己内酯。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：在步骤(3)中，所述配体为N,N,N',N”,N”-五甲基二亚乙基三胺、4,4′-二甲基-2,2′-联吡啶(dMbpy)、2,2′-联吡啶(bpy)、4,4′-二(5-壬基)-2,2′-联吡啶(dNbpy)中的一种或几种。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述一端以叠氮基团封端的聚乙二醇的制备方法包括以下步骤：
将聚乙二醇单甲醚的端羟基转变为磺酰氯基团，然后利用叠氮化物将磺酰氯基团转变为叠氮基团，得到所述一端以叠氮基团封端的聚乙二醇。
8.权利要求1或2所述的环状聚己内酯-聚乙二醇两亲性嵌段共聚物作为药物载体的应用。
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