CN115819757A - 一种含酰胺基非典型发光化合物及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于发光材料技术领域，公开了一种含酰胺基非典型发光化合物及其合成方法。本发明通过选用绿色无毒的Jeffamine ED2003和氨基酸为原料设计合成一系列具有两亲性的聚氨基酸‑聚醚胺‑聚氨基酸。目标产物具有自组装性，高浓度下可形成具有高荧光的纳米胶束，同时因分子自身具有良好的水溶性，易于修饰，易生物降解，生物相容性好等特点，有望将其应用于荧光成像、药物控制释放等领域。
Description
技术领域
本发明属于发光材料技术领域，本发明涉及一种含酰胺基非典型发光化合物及其合成方法。
背景技术
荧光成像技术在生命科学领域中应用广泛，可用于蛋白质及金属离子检测，肿瘤疾病的诊断，并为药物新剂型的研究提供了新思路。基于生物医学成像，要求荧光分子具有优异的光稳定性和亮度，易于修饰，生物相容性好等特点。然而，传统的有机荧光染料在聚集态或固态下通常表现出聚集导致荧光猝灭的现象(ACQ)，这一现象极大地限制了荧光材料在生物诊断中的使用浓度，从而显著降低了检测体系的灵敏度以及成像的光稳定性。2001年，聚集诱导发光(AIE)现象的发现为解决聚集导致荧光猝灭这一重大科学问题提供了有效的思路。具有AIE现象的荧光分子在聚集态时不但没有导致荧光猝灭反而有利于提高荧光发射。迄今，大量报道的AIE分子通常具有大π电子共轭生色团，这些分子往往具有较差的水溶性和较高的细胞毒性。
癌症是人类的主要致死病因之一。近年来随着癌症诊疗技术的不断发展，荧光成像导向的可控药物释放体系在癌症诊断中备受关注。具有两亲性的非典型聚集诱导发光材料、在荧光成像导向的药物控释体系应用是研发的重点。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供一种含酰胺基非典型聚集诱导发光化合物及其合成方法。本发明通过选用绿色无毒的Jeffamine ED2003和氨基酸为原料设计合成一系列具有两亲性的聚氨基酸-聚醚胺-聚氨基酸。目标产物具有自组装性，高浓度下可形成具有高荧光的纳米胶束，同时因分子自身具有良好的水溶性，易于修饰，易生物降解，生物相容性好等特点，有望将其应用于荧光成像、药物控制释放等领域。
本发明的上述目的是通过以下技术方案实现的：
一种含酰胺基非典型发光化合物，具有式I或式VI的结构：
n为5～50的整数。
上述含酰胺基非典型发光化合物采取如下合成方法；
式I所示的结构的合成包括如下步骤：
S01：在氮气保护下，将物质的量之比为1:0.67的L-亮氨酸与三光气在无水四氢呋喃作用下，接入碱吸收装置(氢氧化钠水溶液)以及回流冷凝装置，设置油浴温度为50℃，打开磁力搅拌器开始反应，直至反应体系中液体逐渐由悬浊液变为澄清透明的淡黄色液体，继续通入N2 30min，停止反应，降低油浴温度(35℃～45℃)进行减压蒸馏，蒸馏至体系中剩余4～5mL淡黄色液体，取出室温冷却后，加入100mL正己烷低温结晶，低温(-10℃～-20℃)静置12h，所得粗产物在50℃温度条件下，四氢呋喃和正己烷混合溶液中重结晶，室温真空干燥1～2天得到白色针状晶体，即中间产物L-亮氨酸-N-羧基环内酸酐。反应式如下所示：
S02：称取物质的量之比为1:10～100大分子引发剂Jeffamine ED2003和中间产物L-亮氨酸-N-羧基环内酸酐，加入到100mL干燥的三口烧瓶，加入干燥后的无水二氯甲烷，接入氮气保护装置，室温反应2～3天，用无水乙醚洗涤离心，得到目标产物聚-L-亮氨酸-b-聚醚胺-b-聚-L-亮氨酸。反应式如下所示：
式VI所示的结构的合成包括如下步骤：
S11：在氮气保护下，将物质的量之比为1:0.59L-丙氨酸与三光气在无水四氢呋喃作用下，接入碱吸收装置(氢氧化钠水溶液)以及回流冷凝装置，设置油浴温度为50℃，打开磁力搅拌器开始反应，直至反应体系中液体逐渐由悬浊液变为澄清透明的淡黄色液体，继续通入N2 30min，停止反应，降低油浴温度(35℃～45℃)进行减压蒸馏，蒸馏至体系中剩余4～5mL淡黄色液体，取出室温冷却后，加入100mL干燥后的正己烷低温结晶，低温(-10℃～-20℃)静置12h，所得粗产物在50℃温度条件下，四氢呋喃和正己烷混合溶液中重结晶，室温真空干燥1～2天得到白色针状晶体，即中间产物L-丙氨酸-N-羧基环内酸酐。反应式如下所示：
S12：称取物质的量之比为1:10～100大分子引发剂Jeffamine ED2003和中间产物L-丙氨酸-N-羧基环内酸酐，加入到100mL干燥的三口烧瓶，加入干燥后的无水二氯甲烷，接入氮气保护装置，室温反应2～3天，用无水乙醚洗涤离心，得到目标产物聚-L-丙氨酸-b-聚醚胺-b-聚-L-丙氨酸。反应式如下所示：
进一步的，步骤S01、步骤S11中的重结晶混合溶液中，四氢呋喃和正己烷体积比为1：10。
进一步的，步骤S01、步骤S11中重结晶次数为2～3次。
进一步的，步骤S02、步骤S12中无水乙醚洗涤未反应的Jeffamine ED2003和中间产物3～5次，以清洗完全，离心。
在L-亮氨酸-N-羧基环内酸酐和L-丙氨酸-N-羧基环内酸酐的制备过程中，事实上需要使用光气与氨基酸进行反应，但由于光气是气体且有剧毒，在实验过程中不易控制并且会对人体造成伤害，所以本实验选用较为稳定的、使用安全方便且容易称量的固体结晶—三光气来替代光气。固体三光气在溶剂中的分解反应式如下所示：
本发明与现有技术相比的有益效果是：
本发明提供一种含酰胺基非典型发光化合物及其合成方法，采用绿色无毒的氨基酸和Jeffamine ED2003合成了一系列仅含有酰胺基非典型荧光生色团的聚集诱导发光化合物，基于本发明的方法，Jeffamine ED2003作为大分子引发剂，通过在无水二氯甲烷溶液中引发中间产物开环聚合，并与不同比例的中间产物通过酰胺化反应发生聚合得到目标产物聚氨基酸-聚醚胺-聚氨基酸。
所得目标产物为含有大量酰胺基生色团的非传统聚集诱导发光材料，分子结构中不含任何大π电子共轭结构，其中的酰胺基团数量可通过调控反应物Jeffamine ED2003与中间产物(L-亮氨酸-N-羧基环内酸酐和L-丙氨酸-N-羧基环内酸酐)的物质的量比进行调节。该目标产物具有两亲性，在高浓度时可利用氢键及疏水性作用等非共价键力形成具有自发荧光的纳米胶束。该发光材料不仅能克服ACQ分子在聚集时的荧光猝灭问题，也能克服现有共轭AIE分子难溶于水，细胞毒性大的缺陷。该发光材料聚集态时优异的自发光性质及良好的水溶性，易于修饰，易生物降解，生物相容性好等特点，特别适用于生物医学领域的应用，有望应用于荧光成像、药物控制释放等领域。
附图说明
图1为实施例1L-亮氨酸的红外光谱图。
图2为实施例1S01产物(L-亮氨酸-N-羧基环内酸酐)的红外光谱图。
图3为实施例1S01产物(L-亮氨酸-N-羧基环内酸酐)的核磁谱图。
图4为实施例1S02采用不同反应物摩尔比制备产物(聚-L-亮氨酸-b-聚醚胺-b-聚-L-亮氨酸)的红外光谱图。
图5为实施例1S02采用不同反应物摩尔比制备产物(聚-L-亮氨酸-b-聚醚胺-b-聚-L-亮氨酸)的核磁谱图。
图6为实施例2L-丙氨酸的红外谱图。
图7为实施例2S11产物(L-丙氨酸-N-羧基环内酸酐)的红外光谱图。
图8为实施例2S11产物(L-丙氨酸-N-羧基环内酸酐)的核磁谱图。
图9为实施例2S12采用不同反应物摩尔比制备产物(聚-L-丙氨酸-b-聚醚胺-b-聚-L-丙氨酸)的红外光谱图。
图10为实施例2S12采用不同反应物摩尔比制备产物(聚-L-丙氨酸-b-聚醚胺-b-聚-L-丙氨酸)的核磁谱图。
图11为采用不同反应物摩尔比制备的固体S02产物以及S12产物激发和发射光谱图。
具体实施方式
下面结合附图及具体实施例对本发明作详细说明，但不限制本发明的保护范围。如无特殊说明，本发明所采用的实验方法均为常规方法，所用实验器材、实验装置、材料、试剂等均可从商业途径获得。
实施例1
具有式I结构的含酰胺基非典型发光化合物的制备；
S01：L-亮氨酸-N-羧基环内酸酐的制备：将L-亮氨酸干燥，称取2g L-亮氨酸并将其加入100mL干燥的三口烧瓶中，加入磁子，加入40mL干燥的无水四氢呋喃。将含有物料的三口烧瓶转移至油浴中，接入氮气保护装置、碱吸收装置(氢氧化钠水溶液)以及回流冷凝装置，设置油浴温度为50℃。称取3g三光气，溶解在四氢呋喃中，再将其倒入反应体系，打开磁力搅拌器开始反应。40min后，反应体系中液体逐渐由悬浊液变为澄清透明的淡黄色液体，继续通入氮气30min，停止反应。将油浴温度设置为40℃进行减压蒸馏，蒸馏至体系中剩余4～5mL淡黄色液体，取出室温冷却后，加入100mL干燥后的正己烷，-12℃放置12h，使其充分结晶，抽滤后得到白色固体粗产物。所得粗产物在50℃，四氢呋喃和正己烷体积比为1：10的混合溶液中重结晶2～3次，室温真空干燥24h，得到白色针状晶体1.65g，产率69％。反应式如下所示：
S02：聚-L-亮氨酸-b-聚醚胺-b-聚-L-亮氨酸的制备：称取一定量的大分子引发剂Jeffamine ED2003和中间产物L-亮氨酸-N-羧基环内酸酐，将其加入到100mL干燥的三口烧瓶中。Jeffamine ED2003与单体L-亮氨酸-N-羧基环内酸酐的物质的量之比为1:10、1:20、1:50、1:100。加入磁子以及干燥后的无水二氯甲烷，接入氮气保护装置，室温反应72h，待72h后三口烧瓶中淡黄色糊状物不再增多，则可停止反应。反应结束后，用无水乙醚5次洗涤未反应的Jeffamine ED2003和L-亮氨酸-N-羧基环内酸酐，离心，室温干燥，得到目标产物。反应式如下所示：
S01产物(L-亮氨酸-N-羧基环内酸酐)的表征
与图1相比，图2中，1813cm-1、1757cm-1处出现的两个强吸收峰为L-亮氨酸-N-羧基环内酸酐中两个C＝O的伸缩振动吸收峰，而图1中2128cm-1处氨基酸中-COOH中的-OH的伸缩振动峰消失。充分证明反应物L-亮氨酸与三光气已充分反应生成了L-亮氨酸-N-羧基环内酸酐单体。
以氘代二甲基亚砜为溶剂配制浓度为10mg/0.5mL的待测样品，经核磁共振仪扫描，得到L-亮氨酸-N-羧基环内酸酐的核磁共振氢谱。图3中，L-亮氨酸-N-羧基环内酸酐中的两个对称甲基CH3(a)质子氢的化学位移出现在δ＝0.90ppm处，积分面积设定为6.00，与之相连的CH(b)和CH2(b)质子氢的化学位移出现在δ＝1.57～1.75ppm，积分面积为2.94；环内酸酐中C-H(c)质子氢的化学位移出现在δ＝4.45ppm，积分面积为0.95；环内酸酐中酰胺键中N-H(d)质子氢的化学位移出现在δ＝9.11ppm，积分面积为0.90。根据L-亮氨酸-N-羧基环内酸酐中的两个对称甲基CH3(a)质子峰面积和环内酸酐中CH(c)质子峰面积之比为6.3:1约等于质子氢的物质的量之比，证实了所得物质为预期产物，且纯度很高。
S02产物(聚-L-亮氨酸-b-聚醚胺-b-聚-L-亮氨酸)的表征
图4中，由于a、b、c、d结构相似，所以它们的红外光谱图也相似。以图4中d(Jeffamine ED2003:L-Leu-NCA(L-亮氨酸-N-羧基环内酸酐)＝1:100)为例，进行红外归属。图4d中3439cm-1、3302cm-1处的吸收峰归属于N-H的伸缩振动峰，在1654cm-1处的吸收峰是酰胺基团中C＝O的伸缩振动吸收峰(酰胺Ⅰ谱带)，在1544cm-1处的吸收峰是酰胺基团中N-H弯曲振动(酰胺Ⅱ谱带)和C-N伸缩振动的组合吸收峰，而L-亮氨酸-N-羧基环内酸酐分子中在1813cm-1和1757cm-1的两个C＝O的伸缩振动峰消失。1108cm-1处为聚醚胺中C-O-C的伸缩振动吸收峰。2956cm-1、2880cm-1处为饱和C-H的反对称伸缩振动峰和对称伸缩振动峰。通过对以上吸收峰进行归属，目标产物聚-L-亮氨酸-b-聚醚胺-b-聚-L-亮氨酸已初步合成。
以氘代二甲基亚砜为溶剂配制浓度为10～20mg/0.5mL待测样品(随着分子量的增大，待测液的浓度有所增大)，经核磁共振仪扫描，得到聚-L-亮氨酸-b-聚醚胺-b-聚-L-亮氨酸的核磁共振氢谱。图5中各化学位移δ(ppm)的归属如下：聚-L-亮氨酸结构单元中两个对称的甲基CH3(a)质子氢的化学位移出现在δ＝1.03ppm处，与之相连的次甲基CH(c)和亚甲基CH2(c)质子氢的化学位移出现在δ＝1.43ppm处，主链上CH(g)质子氢的化学位移出现在δ＝4.13ppm处。聚醚胺重复单元中的亚甲基CH2(f)质子氢的化学位移在δ＝3.44～3.56ppm处，与重复单元连接的PO中的CH2(e)质子氢的化学位移在δ＝3.18～3.43ppm。聚醚胺中侧链甲基CH3(b)质子氢的化学位移出现在δ＝1.23ppm处，聚合物中酰胺键CO-NH(h)质子氢的化学位移出现在δ＝8.06ppm处，聚合物中伯胺-NH2(d)质子氢的化学位移出现在δ＝2.00ppm处。从图5可以看出，随着反应物中L-亮氨酸-N-环内酸酐单体物质的量的增加，聚合度逐渐增加，证实了所得物质为预期产物。
实施例2
具有式VI结构的含酰胺基非典型发光化合物的制备；
S11：L-丙氨酸-N-羧基环内酸酐的制备：称取2g干燥的L-丙氨酸并将其加入100mL干燥的三口烧瓶中，加入磁子，加入40mL干燥的无水四氢呋喃。将含有物料的三口烧瓶转移至油浴中，接入氮气保护装置、碱吸收装置(氢氧化钠水溶液)以及回流冷凝装置，设置油浴温度为50℃。称取4g三光气溶解在四氢呋喃中，再将其倒入反应体系，打开磁力搅拌器开始反应。40min后，反应体系中液体逐渐由悬浊液变为澄清透明的淡黄色液体，继续通入氮气30min，停止反应。将油浴温度设置为40℃进行减压蒸馏，蒸馏至体系中剩余4～5mL淡黄色液体，取出室温冷却后，加入100mL干燥后的正己烷，-12℃放置12h，使其充分结晶，抽滤后得到白色固体粗产物。所得粗产物在50℃，四氢呋喃和正己烷体积比为1：10的混合溶液中重结晶2～3次，室温真空干燥24h，得到白色针晶体1.52g，产率58％。反应式如下所示：
S12：聚-L-丙氨酸-b-聚醚胺-b-聚-L-丙氨酸的制备：称取一定量的大分子引发剂Jeffamine ED2003和中间产物L-丙氨酸-N-羧基环内酸酐，并将其加入到100mL干燥的三口烧瓶中。Jeffamine ED2003与单体L-丙氨酸-N-羧基环内酸酐总的物质的量之比为1:10、1:20、1:50、1:100。加入磁子以及干燥的无水二氯甲烷，接入氮气保护装置，室温反应72h，待72h后三口烧瓶中淡黄色糊状物不再增多，则可停止反应。反应结束后，用无水乙醚5次洗涤未反应的Jeffamine ED2003和L-丙氨酸-N-羧基环内酸酐，离心，室温干燥，得到目标产物。反应式如下所示：
S11产物(L-丙氨酸-N-羧基环内酸酐)的表征
与图6相比，图7中1859cm-1、1770cm-1处出现的两个强吸收峰为L-丙氨酸-N-羧基环内酸酐中两个C＝O的伸缩振动峰，而图6中2111cm-1处氨基酸中-COOH中的-OH的伸缩振动峰消失。充分证明反应物L-丙氨酸与三光气已充分反应生成了L-丙氨酸-N-羧基环内酸酐单体。
以氘代二甲基亚砜为溶剂配制浓度为10mg/0.5mL待测样品，经核磁共振仪扫描，得到L-丙氨酸-N-羧基环内酸酐的核磁共振氢谱。图8中各化学位移δ(ppm)的归属如下：L-丙氨酸-N-羧基环内酸酐中甲基CH3(a)质子氢的化学位移出现在δ＝1.34ppm处，积分面积设定为3.00；环内酸酐中C-H(b)质子氢的化学位移出现在δ＝4.48ppm，积分面积为0.89；环内酸酐中酰胺键N-H(c)质子氢的化学位移出现在δ＝8.98ppm，积分面积为0.87。根据L-丙氨酸-N-羧基环内酸酐中甲基(a)质子峰面积和环内酸酐中CH(b)质子峰面积之比为3.3:1约等于质子氢的物质的量之比，证实了所得物质为预期产物，且纯度很高。
S12产物(聚-L-丙氨酸-b-聚醚胺-b-聚-L-丙氨酸)的表征
图9中，由于a、b、c、d结构相似，所以它们的红外光谱图也相似。以图9中d(Jeffamine ED2003:L-Ala-NCA(L-丙氨酸-N-羧基环内酸酐)＝1:100)为例，进行红外归属。图9d中3425cm-1、3281cm-1处的吸收峰为归属为N-H的伸缩振动峰，在1639cm-1处的吸收峰是酰胺基团中C＝O的伸缩振动吸收峰(酰胺Ⅰ谱带)，在1535cm-1处的吸收峰是酰胺基团中N-H弯曲振动(酰胺Ⅱ谱带)和C-N伸缩振动的组合吸收峰，而L-丙氨酸-N-羧基环内酸酐分子在1859cm-1和1770cm-1的两个C＝O伸缩振动吸收峰消失，这表明多肽嵌段已经形成。
以氘代二甲基亚砜为溶剂配制浓度为10～20mg/0.5mL待测样品(随着分子量的增大，待测液的浓度有所增大)，经核磁共振仪扫描，得到聚-L-丙氨酸-b-聚醚胺-b-聚-L-丙氨酸的核磁共振氢谱。图10中各化学位移δ(ppm)的归属如下：聚-L-丙氨酸结构单元中甲基CH3(a)质子氢的化学位移出现在δ＝1.02ppm处，主链上CH(f)质子氢的化学位移出现在δ＝4.18ppm处。聚醚胺重复单元中的亚甲基CH2(e)质子氢的化学位移在δ＝3.41～3.55ppm处，与重复单元连接的PO中的CH2(d)质子氢的化学位移在δ＝3.19～3.40ppm。聚醚胺中侧链甲基CH3(b)质子氢的化学位移出现在δ＝1.20ppm处，聚合物中酰胺键-CONH(g)质子氢的化学位移出现在δ＝8.06ppm处，聚合物中伯胺-NH2(c)质子氢的化学位移出现在δ＝2.00ppm处。
光谱表征
从图中可以看出随着实施例1L-亮氨酸-N-羧基环内酸酐单体聚合度的增加，产物聚-L-亮氨酸-b-聚醚胺-b-聚-L-亮氨酸的荧光强度增强，在同时具有生物毒性低，水溶性好等优点时，Jeffamine ED2003:L-Leu-NCA(L-亮氨酸-N-羧基环内酸酐)＝1:100的荧光强度最大。实施例2产物聚-L-丙氨酸-b-聚醚胺-b-聚-L-丙氨酸随着L-丙氨酸-N-羧基环内酸酐单体聚合度的增加，荧光强度也增强，在同时具有生物毒性低，水溶性好等优点时，Jeffamine ED2003:L-Ala-NCA(L-丙氨酸-N-羧基环内酸酐)＝1:100的荧光强度最大。
以上所述实施方式仅为本发明的优选实施例，而并非本发明可行实施的全部实施例。对于本领域一般技术人员而言，在不背离本发明原理和精神的前提下对其所作出的任何显而易见的改动，都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。
Claims (7)
1.一种含酰胺基非典型发光化合物，其特征是，具有式I或式VI的结构：
2.如权利要求1所述的一种含酰胺基非典型发光化合物合成方法，其特征是，式I所示的结构的合成包括如下步骤：
S01：在氮气保护下，将物质的量之比为1:0.67的L-亮氨酸与三光气在无水四氢呋喃作用下，接入碱吸收装置以及回流冷凝装置，设置油浴温度为50℃，打开磁力搅拌器开始反应，直至反应体系中液体逐渐由悬浊液变为澄清透明的淡黄色液体，继续通入N2 30min，停止反应，降低油浴温度进行减压蒸馏，蒸馏至体系中剩余4～5mL淡黄色液体，取出室温冷却后，加入100mL正己烷低温结晶，低温静置12h，所得粗产物在50℃温度条件下，四氢呋喃和正己烷混合溶液中重结晶，室温真空干燥1～2天得到白色针状晶体，即中间产物L-亮氨酸-N-羧基环内酸酐；反应式如下所示：
S02：称取物质的量之比为1:10～100大分子引发剂Jeffamine ED2003和中间产物L-亮氨酸-N-羧基环内酸酐，加入到100mL干燥的三口烧瓶，加入干燥后的无水二氯甲烷，接入氮气保护装置，室温反应2～3天，用无水乙醚洗涤离心，得到目标产物聚-L-亮氨酸-b-聚醚胺-b-聚-L-亮氨酸；反应式如下所示：
3.如权利要求1所述的一种含酰胺基非典型发光化合物合成方法，其特征是，式VI所示的结构的合成包括如下步骤：
S11：在氮气保护下，将物质的量之比为1:0.59L-丙氨酸与三光气在无水四氢呋喃作用下，接入碱吸收装置以及回流冷凝装置，设置油浴温度为50℃，打开磁力搅拌器开始反应，直至反应体系中液体逐渐由悬浊液变为澄清透明的淡黄色液体，继续通入N2 30min，停止反应，降低油浴温度进行减压蒸馏，蒸馏至体系中剩余4～5mL淡黄色液体，取出室温冷却后，加入100mL干燥后的正己烷低温结晶，低温静置12h，所得粗产物在50℃温度条件下，四氢呋喃和正己烷混合溶液中重结晶，室温真空干燥1～2天得到白色针状晶体，即中间产物L-丙氨酸-N-羧基环内酸酐；反应式如下所示：
S12：称取物质的量之比为1:10～100大分子引发剂Jeffamine ED2003和中间产物L-丙氨酸-N-羧基环内酸酐，加入到100mL干燥的三口烧瓶，加入干燥后的无水二氯甲烷，接入氮气保护装置，室温反应2～3天，用无水乙醚洗涤离心，得到目标产物聚-L-丙氨酸-b-聚醚胺-b-聚-L-丙氨酸；反应式如下所示：
4.如权利要求2所述的一种含酰胺基非典型发光化合物合成方法，其特征是，步骤S01中的重结晶混合溶液中，四氢呋喃和正己烷体积比为1：10。
5.如权利要求3所述的一种含酰胺基非典型发光化合物合成方法，其特征是，步骤S11中的重结晶混合溶液中，四氢呋喃和正己烷体积比为1：10。
6.如权利要求2所述的一种含酰胺基非典型发光化合物合成方法，其特征是，步骤S01中重结晶次数为2～3次。
7.如权利要求3所述的一种含酰胺基非典型发光化合物合成方法，其特征是，步骤S11中重结晶次数为2～3次。
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