CN110760024B - 一种近红外二区荧光成像聚合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种近红外二区荧光成像聚合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于纳米生物医学成像技术领域，涉及一种近红外二区荧光成像水溶性聚合物及其制备方法和应用。由在近红外二区发光的有机小分子与水溶性单体通过RAFT聚合形成所述近红外二区荧光成像水溶性聚合物，该聚合物具有良好的水溶性和生物相容性，在近红外二区具有良好的成像效果。

Description

一种近红外二区荧光成像聚合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于纳米生物医学成像技术领域，具体涉及一种近红外二区荧光成像聚合物及其制备方法和应用，旨在提高近红外二区成像造影剂的水溶性和稳定性，实现更好的荧光成像效果。
背景技术
近年来，利用近红外光(650-1700nm)对生物组织进行荧光成像已经成为生物科技领域研究的热门，同时已经利用近红外光成像实现了疾病的诊断和癌症治疗，例如肝功能的评估、监测炎性关节炎中的治疗反应、非特异性肿瘤靶向和图像介导肿瘤治疗等。近红外荧光成像按照光波长可分为近红外一区(650-1000nm)和近红外二区(NIR-II，1000-1700nm)成像。
与近红外一区相比，近红外二区成像光散射降低，生物组织自发荧光可忽略，因此具有信噪比等优势，开发新的在近红外二区发光的材料已成为研究的热门。在近红外二区发光的材料可分为无机材料和有机材料，其中有机材料又可分为有机小分子和共轭聚合物。与共轭聚合物相比，小分子因溶解性好、容易后修饰、易于体内排泄等优势受到广泛关注。然而利用发光材料制备造影剂时，常用两亲性聚合物进行包覆，这样制备得到的造影剂在体内应用时容易发生泄漏和分离，这很大程度上限制了发光材料在生物成像领域的应用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的近红外二区荧光成像聚合物及其制备方法和应用，该聚合物具有良好的水溶性和生物相容性，在近红外二区具有很好的成像效果。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种近红外二区荧光成像聚合物，其特征在于，所述聚合物具有如下结构通式：
Figure BDA0002254969110000021
式(1)中，R为电子给体基团，P为水溶性聚合物基团。
进一步地，所述R选自如下结构式的任一种：
Figure BDA0002254969110000022
其中，*表示R与P的连接点，---表示R与
Figure BDA0002254969110000031
的连接。
进一步地，所述P选自如下结构式的任一种：
Figure BDA0002254969110000032
其中，*表示P与R的连接点；n表示嵌段重复单元数，n为10～100。
本发明还提供了一种制备近红外二区荧光成像聚合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1，使4,9-双(5-溴噻吩-2-基)-6,7-双(4-(己氧基)苯基)-[1,2,5]噻二唑并[3,4-G]喹喔啉与电子给体发生反应，得到在近红外二区发光的有机小分子；
S2，使步骤S1中得到的在近红外二区发光的有机小分子与4-氰基-4-(硫代苯甲酰)戊酸反应得到RAFT(可逆加成-断裂链转移，Reversible Addition-FragmentationChain Transfer)链转移剂修饰的近红外二区荧光成像分子；
S3，使步骤S2中得到的RAFT链转移剂修饰的近红外二区发光的有机分子与水溶性单体通过RAFT聚合形成所述近红外二区荧光成像聚合物。
进一步地，所述电子给体选自2-(9,9-双(6-溴己基)-9-芴-2-硼酸酯、2-(9,9-双(6-溴己基)-9H-芴-2-基)噻吩和9-(6-溴己基)-3-(噻吩-2-基)-9,9二氢-4咔唑中的任一种。
进一步地，所述水溶性单体选自半乳糖、果糖和聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯中的任一种。
本发明还提供了所述近红外二区荧光成像聚合物作为近红外二区成像造影剂的应用。将聚合物溶于水中自组装即可得造影剂。
本发明还提供了所述近红外二区荧光成像聚合物在制备治疗血管和肿瘤疾病的药物中的应用。
有益效果：本发明设计、合成了多种水溶性的近红外二区成像造影剂，其是基于近红外二区发光的有机小分子，通过RAFT聚合形成的水溶性聚合物。该水溶性聚合物具有良好的近红外二区成像效果，可作为造影剂实现对血管和肿瘤的近红外二区荧光成像。与现在报道的近红外二区荧光成像造影剂相比，由于直接在NIR-II分子上进行修饰，造影剂的水溶性和生物相容性大大提高，从而极大地提高了成像效果。
附图说明
图1为本发明实施例1所得NIR-II分子TTQ-F的紫外吸收和荧光发射谱图；
图2为本发明实施例4所得NIR-II分子TTQ-TF的紫外吸收和荧光发射谱图；
图3为本发明实施例7所得NIR-II分子TTQ-TC的紫外吸收和荧光发射谱图
图4为本发明实施例1所得糖聚合物TTQ-F-Gal的透视电子显微镜图；
图5为本发明实施例4所得糖聚合物TTQ-TF-Gal的透视电子显微镜图；
图6为本发明实施例7所得糖聚合物TTQ-TC-Gal的透视电子显微镜图；
图7为本发明实施例3所得聚合物TTQ-F-POEGMA在不同波长滤光片下腿部血管NIR-II荧光成像图；
图8为本发明实施例3所得聚合物TTQ-F-POEGMA对肿瘤在NIR-II的荧光成像。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
实施例1：
当电子给体基团为R1、水溶性聚合物基团为P1时，NIR-II聚合物TTQ-F-Gal的合成路线为：
Figure BDA0002254969110000061
1、有机小分子TTQ-F的合成
将4,9-双(5-溴噻吩-2-基)-6,7-双(4-(己氧基)苯基)-[1,2,5]噻二唑并[3,4-G]喹喔啉(TTQ)(0.86克，1毫摩尔)，2-(9,9-双(6-溴己基)-9-芴-2-硼酸酯(1.84克，3毫摩尔)，四正丁基溴化铵(0.052克，2.6毫摩尔)，四(三苯基膦)钯(0.1克，0.086毫摩尔)，用30毫升甲苯在磁力搅拌下充分溶解，利用氮气鼓泡除氧15分钟后，将反应温度升至60摄氏度，将碳酸钾水溶液(2摩尔/升)提前除去溶液中的氧气，然后用注射器注射20毫升进反应液，将反应温度升至80摄氏度，反应半小时后升温至100摄氏度，回流反应24小时。反应结束后，先用旋转蒸发仪除去大部分溶剂，然后用二氯甲烷多次萃取，并用饱和食盐水溶液水洗三次，收集有机相，无水硫酸镁干燥后用旋转蒸发仪浓缩。最后用硅胶层析柱纯化，得墨绿色固体，其紫外吸收和荧光发射谱图如图1所示；
2、引发剂TTQ-F-RAFT的合成过程
25毫升反应瓶中加入15毫升的超干四氢呋喃，充分溶解TTQ-F(40毫克，0.024毫摩尔)后，氮气保护下加入三乙胺，之后加入无水乙二胺，常温下搅拌12小时，得到端基为氨基的小分子TTQ-F-NH2。取10毫升反应瓶，加入4-氰基-4-(苯基硫代甲酰硫基)戊酸(93毫克，0.332毫摩尔)、(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)(96毫克，0.497毫摩尔)，用超干二氯甲烷(2.5毫升)溶解，鼓泡除氧，冰浴条件下搅拌半小时后，同时缓慢加入端基为氨基的小分子TTQ-F-NH2(190毫克，0.127毫摩尔)和N,N二异丙基乙胺(0.17毫升，0.996毫摩尔)，常温下反应过夜。后处理：用饱和食盐水水洗三次，收集有机相，用真空冷凝旋蒸仪除去有机溶剂，得墨绿色固体。
3.TTQ-F-Gal的合成过程
取5毫升反应瓶，加入TTQ-F-RAFT引发剂(873毫克，0.33毫摩尔)，半乳糖单体(2.16克，6.6毫摩尔)、偶氮二异丁腈(0.54毫克，0.0034毫摩尔)，用1,4二氧六环溶解(2毫升)，除氧后，75摄氏度条件下反应8小时。之后用乙醚进行沉降，得墨绿色固体。用三氟乙酸溶解得到墨绿色固体，常温下搅拌24小时，之后用分子量为3500的透析袋进行透析。透析结束后，真空条件下冻干，得墨绿色固体，用透射电镜观察其微观状态，透射电镜图如图4所示。
调整上述步骤半乳糖单体的比例，即可得到嵌段重复单元数n为10-100的水溶性NIR-II聚合物。
实施例2：
当电子给体基团为R1、水溶性聚合物基团为P2时，NIR-II聚合物TTQ-F-Fru的合成路线为：
Figure BDA0002254969110000081
TTQ-F-Fru的合成过程
取5毫升反应瓶，加入TTQ-F-RAFT引发剂(873毫克，0.33毫摩尔)，果糖单体(2.16克，6.6毫摩尔)、偶氮二异丁腈(0.54毫克，0.0034毫摩尔)，用1,4二氧六环溶解(2毫升)，除氧后，75摄氏度条件下反应8小时。之后用乙醚进行沉降，得墨绿色固体。用三氟乙酸溶解得到墨绿色固体，常温下搅拌24小时，之后用分子量为3500的透析袋进行透析。透析结束后，真空条件下冻干，得墨绿色固体。
调整上述步中果糖单体的比例，即可得到嵌段重复单元数n为10-100的水溶性NIR-II果糖聚合物。
实施例3：
当电子给体基团为R1、水溶性聚合物基团为P3时，NIR-II聚合物TTQ-F-POEGMA的合成路线为：
Figure BDA0002254969110000091
聚合物TTQ-F-POEGMA的合成
取5毫升反应瓶，加入TTQ-F-RAFT引发剂(26毫克，0.01毫摩尔)，聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯(380毫克，0.4毫摩尔)、偶氮二异丁腈(0.18毫克，0.001毫摩尔)，用1,4二氧六环溶解(3毫升)，除氧后，75摄氏度条件下反应4小时。之后用乙醚进行沉降，得水溶性墨绿色固体。
调整上述过程中聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯的比例，即可得到嵌段重复单元数n为10-100的水溶性NIR-II聚合物。
实施例4：
当电子给体基团为R2、水溶性聚合物基团为P1时，NIR-II聚合物TTQ-TF-Gal的合成路线为：
Figure BDA0002254969110000101
1、TTQ-TF的合成
用超干四氢呋喃(37毫升)将分子2-(9,9-双(6-溴己基)-9H-芴-2-基)噻吩(4.17克，7.3毫摩尔)溶解，乏氧、-78摄氏度下搅拌15分钟后，逐滴加入正丁基锂(4毫升，6.08毫摩尔)，该温度下继续搅拌2小时，之后缓慢加入三丁基氯化锡(1.8毫升，7.3毫摩尔),室温下反应过夜后，加水猝灭反应，用二氯甲烷萃取三次，用无水硫酸钠干燥后，用真空冷凝旋蒸仪浓缩，得粗产物。
将上述得到的粗产物(1.25克，1.78毫摩尔)和4,9-双(5-溴噻吩-2-基)-6,7-双(4-(己氧基)苯基)-[1,2,5]噻二唑并[3,4-G]喹喔啉(TTQ)(500毫克，0.58毫摩尔)溶于无水甲苯(25毫升)中，氮气保护条件下，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(25毫克)、三(邻苯甲基膦)(62.5毫克)，100摄氏度下反应12小时。反应结束后，先用旋转蒸发仪除去大部分溶剂，然后用二氯甲烷多次萃取，并用饱和氯化钠溶液水洗三次，收集有机相，无水硫酸镁干燥后用旋转蒸发仪浓缩，经过硅胶柱层析分离，得墨绿色固体，其紫外吸收和荧光发射谱图如图2所示。
2、引发剂TTQ-TF-RAFT的合成：
合成步骤参考具体实施例一中引发剂TTQ-F-RAFT的合成过程。
3.聚合物TTQ-TF-Gal的合成：
合成步骤参考具体实施例一中聚合物TTQ-F-Gal的合成过程。用透射电镜观察TTQ-TF-Gal的微观状态，透射电镜图如图5所示。
调整上述步骤中半乳糖单体的比例，即可得到嵌段重复单元数n为10-100的水溶性NIR-II聚合物。
实施例5
当电子给体基团为R2、水溶性聚合物基团为P2时，NIR-II聚合物TTQ-TF-Fru的合成路线为：
Figure BDA0002254969110000121
聚合物TTQ-TF-Fru的合成
取5毫升反应瓶，加入TTQ-TF-RAFT引发剂(927毫克，0.33毫摩尔)，果糖单体(2.16克，6.6毫摩尔)、偶氮二异丁腈(0.54毫克，0.0034毫摩尔)，用1,4二氧六环溶解(2毫升)，除氧后，75摄氏度条件下反应8小时。之后用乙醚进行沉降，得墨绿色固体。用三氟乙酸溶解得到墨绿色固体，常温下搅拌24小时，之后用分子量为3500的透析袋进行透析。透析结束后，真空条件下冻干，得墨绿色固体粉末。
调整上述步骤中果糖单体的比例，即可得到嵌段重复单元数n为10-100的水溶性NIR-II聚合物。
实施例6
当电子给体基团为R2、水溶性聚合物基团为P3时，NIR-II聚合物TTQ-TF-POEGMA的合成路线为：
Figure BDA0002254969110000131
聚合物TTQ-TF-POEGMA的合成
取5毫升反应瓶，加入TTQ-TF-RAFT引发剂(28毫克，0.01毫摩尔)，聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯(380毫克，0.4毫摩尔)、偶氮二异丁腈(0.18毫克，0.001毫摩尔)，用1,4二氧六环溶解(3毫升)，除氧后，75摄氏度条件下反应4小时。之后用乙醚进行沉降，得水溶性墨绿色固体。
调整上述步骤中聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯的比例，即可得到嵌段重复单元数n为10-100的水溶性NIR-II聚合物。
实施例7
当电子给体基团为R3、水溶性聚合物基团为P1时，NIR-II聚合物TTQ-TF-Gal的合成路线为：
Figure BDA0002254969110000141
1、NIR-II分子TTQ-TC的合成
用超干四氢呋喃(37毫升)将分子9-(6-溴己基)-3-(噻吩-2-基)-9,9二氢-4咔唑(3.0克，7.3毫摩尔)溶解，乏氧、-78摄氏度下搅拌15分钟后，逐滴加入正丁基锂(4毫升，6.08毫摩尔)，该温度下继续搅拌2小时，之后缓慢加入三丁基氯化锡(1.8毫升，7.3毫摩尔),室温下反应过夜后，加水猝灭反应，用二氯甲烷萃取三次，用无水硫酸钠干燥后，用真空冷凝旋蒸仪浓缩，得粗产物。
将上述得到的粗产物(1.25克，1.78毫摩尔)和4,9-双(5-溴噻吩-2-基)-6,7-双(4-(己氧基)苯基)-[1,2,5]噻二唑并[3,4-G]喹喔啉(TTQ)(500毫克，0.58毫摩尔)溶于无水甲苯(25毫升)中，氮气保护条件下，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(25毫克)、三(邻苯甲基膦)(62.5毫克)，100摄氏度下反应12小时。反应结束冷却至室温后，用真空冷凝旋蒸仪除去甲苯后，经过硅胶柱层析分离，得黄绿色固体，其紫外吸收和荧光发射谱图如图3所示。
2、引发剂TTQ-TC-RAFT的合成：
合成步骤参考具体实施例一中引发剂TTQ-F-RAFT的合成过程。
3.聚合物TTQ-TC-Gal的合成：
合成步骤参考具体实施例一中聚合物TTQ-F-Gal的合成过程。用透射电镜观察TTQ-TC-Gal的微观状态，透射电镜图如图6所示。
调整上述步骤中半乳糖单体的比例，即可得到嵌段重复单元数n为10-100的水溶性NIR-II聚合物。
实施例8
当电子给体基团为R3、水溶性聚合物基团为P2时，NIR-II聚合物TTQ-TF-Fru的合成路线为：
Figure BDA0002254969110000151
聚合物TTQ-TC-Fru的合成
取5毫升反应瓶，加入TTQ-TC-RAFT引发剂(652毫克，0.33毫摩尔)，果糖单体(2.16克，6.6毫摩尔)、偶氮二异丁腈(0.54毫克，0.0034毫摩尔)，用1,4二氧六环溶解(2毫升)，除氧后，75摄氏度条件下反应8小时。之后用乙醚进行沉降，得黄绿色固体。用三氟乙酸/水溶解得到黄绿色固体，常温下搅拌24小时，之后用分子量为3500的透析袋进行透析。透析结束后，真空条件下冻干，得墨绿色固体粉末。
调整上述步骤中果糖单体的比例，即可得到嵌段重复单元数n为10-100的水溶性NIR-II聚合物。
实施例9
当电子给体基团为R3、水溶性聚合物基团为P3时，NIR-II聚合物TTQ-TC-POEGMA的合成路线为：
Figure BDA0002254969110000161
NIR-II聚合物TTQ-TC-POEGMA的合成
取5毫升反应瓶，加入TTQ-TF-RAFT引发剂(20毫克，0.01毫摩尔)，聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯(380毫克，0.4毫摩尔)、偶氮二异丁腈(0.18毫克，0.001毫摩尔)，用1,4二氧六环溶解(3毫升)，除氧后，75摄氏度条件下反应4小时。之后用乙醚进行沉降，得水溶性黄绿色固体。
调整上述步骤中聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯的比例，即可得到嵌段重复单元数n为10-100的水溶性NIR-II聚合物。
本发明还提供了所述水溶性NIR-II聚合物作为近红外二区成像造影剂的应用。将聚合物溶于水中自组装即可得造影剂。
应用例1
将实施例3所得聚合物TTQ-F-POEGMA溶于水中自组装制得造影剂，在不同波长滤光片下对腿部血管进行NIR-II荧光成像，荧光成像图如图7所示。
应用例2
将实施例3所得聚合物TTQ-F-POEGMA溶于水中自组装制得造影剂，对体内肿瘤进行NIR-II荧光成像，荧光成像图如图8所示。
从图7和图8可以看出：实施例3所得聚合物在近红外二区具有很好的成像效果。
以上已以较佳实施例公布了本发明，然其并非用以限制本发明，凡采取等同替换或等效变换的方案所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围内。

Claims (6)

1.一种近红外二区荧光成像聚合物，其特征在于，所述聚合物具有如下结构通式：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
（1）
式（1）中，R选自如下结构式的任一种：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
Figure DEST_PATH_IMAGE003
Figure DEST_PATH_IMAGE004
其中，*表示R与P的连接点，
Figure DEST_PATH_IMAGE005
表示R与
Figure DEST_PATH_IMAGE006
的连接；
P选自如下结构式的任一种：
Figure DEST_PATH_IMAGE007
Figure DEST_PATH_IMAGE008
Figure DEST_PATH_IMAGE009
其中，*表示P与R的连接点；n表示嵌段重复单元数，n为10～100。
2.一种制备权利要求1所述的近红外二区荧光成像聚合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1，使4,9-双（5-溴噻吩-2-基）-6,7-双（4-（己氧基）苯基）-[1,2,5]噻二唑并[3,4-G]喹喔啉与电子给体发生反应，得到在近红外二区发光的有机小分子；
S2，使步骤S1中得到的在近红外二区发光的有机小分子与4-氰基-4-(硫代苯甲酰)戊酸反应得到RAFT链转移剂修饰的近红外二区荧光成像分子；
S3，使步骤S2中得到的RAFT链转移剂修饰的近红外二区荧光成像分子与水溶性单体通过RAFT聚合形成所述近红外二区荧光成像聚合物。
3.根据权利要求2所述的一种制备权利要求1所述的近红外二区荧光成像聚合物的方法，其特征在于，所述电子给体选自2-（9,9-双（6-溴己基）-9-芴-2-硼酸酯、2-（9,9-双（6-溴己基）-9H-芴-2-基）噻吩和9-（6-溴己基）-3-（噻吩-2-基）-9,9二氢-4咔唑中的任一种。
4.根据权利要求2所述的一种制备权利要求1所述的近红外二区荧光成像聚合物的方法，其特征在于，所述水溶性单体选自半乳糖、果糖和聚（乙二醇）甲基丙烯酸酯中的任一种。
5.权利要求1所述的近红外二区荧光成像聚合物作为近红外二区成像造影剂的应用。
6.权利要求1所述的近红外二区荧光成像聚合物在制备治疗血管和肿瘤疾病的药物中的应用。
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